維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥效果及對血清25-(OH)D3、BDNF、認(rèn)知損傷指標(biāo)的影響

何風(fēng)英,何蘭英,李素水,張翠芳,李運(yùn)良,孫 巖

精神分裂癥是一種嚴(yán)重進(jìn)展性精神類疾病,可引起認(rèn)知功能障礙及情感、思維、行為的改變,具有高復(fù)發(fā)、高致殘、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等特點(diǎn),給患者及其家庭和社會帶來嚴(yán)重影響[1]。現(xiàn)階段,物理療法及藥物干預(yù)是本病治療的主要手段,其中重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是治療精神類疾病,如強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、抑郁癥等的常用療法,在腦特定部位進(jìn)行磁刺激,可通過神經(jīng)電活動和中樞物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)而發(fā)揮治療作用[2]。藥物方面,阿立哌唑是抗精神分裂癥的基礎(chǔ)藥物,對減輕精神分裂癥患者陰性、陽性癥狀具有良好效果。同時,有研究報道,25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]降低與多種精神疾病有關(guān),包括帕金森病、抑郁癥及精神分裂癥等[3]。另有文獻(xiàn)顯示,精神分裂癥陰性癥狀與25-(OH)D3下降密切相關(guān)。25-(OH)D3是維生素D存在于體內(nèi)的主要形式[4]。有研究認(rèn)為,維生素D對人類認(rèn)知功能具有改善作用[5]。鑒于這一背景,本研究將維生素D3、rTMS、阿立哌唑聯(lián)合應(yīng)用于精神分裂癥患者,以期為臨床提高對此類人群的干預(yù)效果提供試驗(yàn)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年3月石家莊市第八醫(yī)院收治的精神分裂癥104例。納入標(biāo)準(zhǔn):結(jié)合臨床癥狀和體征確診為精神分裂癥;年齡>18歲;智力發(fā)育正常;能有效溝通交流;可配合治療和檢測。排除標(biāo)準(zhǔn):合并癲癇、癡呆、卒中、精神發(fā)育遲滯及其他精神障礙者;有自殺行為或攻擊傾向者;有腦器質(zhì)性疾病者;心肝腎功能不全者;有吸收障礙綜合征者;無法實(shí)施方案或進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計者。根據(jù)治療方法不同將2組分為觀察組和對照組2組各52例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究經(jīng)石家莊市第八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批件號:K2022-21),入選者均簽署相關(guān)知情同意書。

表1 2組精神分裂癥一般資料比較

1.2 治療方法

對照組:口服阿立哌唑(成都康弘藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20060521,5 mg),每次5 mg,每日1次,根據(jù)耐受程度,逐漸增至每次10～30 mg,每日1次。同時,采用YRD CCY-I經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德),患者取舒適坐位,強(qiáng)度設(shè)置80%運(yùn)動閾值(MT),頻率10 Hz,刺激部位為前額葉皮層,共20個序列,每個序列刺激4 s,刺激數(shù)為40,間隔時間56 s,每次20 min,每周5 d。連續(xù)治療3個月。

觀察組:在對照組治療基礎(chǔ)上口服維生素D3(國藥控股星鯊制藥,國食健字G20130570,0.25 g),每次0.5 g,每日1次。連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:比較2組治療后臨床效果。顯效:陽性與陰性癥狀量表(PANSS)減分率>80%;有效:PANSS減分率30%～80%;無效:PANSS減分率<30%,或癥狀無好轉(zhuǎn),甚至加重。顯效和有效計入總有效[6]。

2)精神病性癥狀:采用PANSS[7]評價比較治療前后2組精神病性癥狀,涉及一般精神病理、陽性及陰性癥狀3項,每項10個條目,7級評分法,總分30～210分,得分與癥狀嚴(yán)重程度成正比,量表一致性Cronbach＇s α系數(shù)0.814。

3)腦電圖:治療前后采用多功能腦電圖(EEG)儀(IA97型,日產(chǎn))檢查2組腦電圖,詳細(xì)記錄并比較α、β、θ的頻率和波幅。

4)認(rèn)知損傷指標(biāo):治療前后采集2組靜脈血,離心(3 000 r/min離心10 min,離心半徑10 cm)取血清后,以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定比較血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3),試劑盒購自德國DRG公司。

5)其他血清指標(biāo):治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定比較2組腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、星形膠質(zhì)源性蛋白(S100B)和25-(OH)D3水平,試劑盒購自德國DRG公司。

6)不良反應(yīng):比較2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括頭暈頭痛、食欲不振、便秘和疲乏等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后,觀察組總有效率94.23%高于對照組80.77%(P<0.05),見表2。

表2 2組精神分裂癥治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2 精神病性癥狀比較

治療前,2組PANSS各項評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組PANSS各項評分較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 2組精神分裂癥治療前后陽性與陰性癥狀量表比較分)

2.3 腦電圖比較

治療前,2組α、β、θ的頻率和波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組α波幅較治療前降低、θ波幅較治療前升高,且觀察組α波幅低于對照組,θ波幅高于對照組(P<0.05,P<0.01),見表4。

表4 2組精神分裂癥治療前后腦電圖比較

2.4 認(rèn)知損傷指標(biāo)比較

治療前,2組認(rèn)知損傷指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組血清IGF-1、NCAM、Galectin-3水平均較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 2組精神分裂癥治療前后認(rèn)知損傷指標(biāo)比較

2.5 血清S100B、25-(OH)D3和BDNF水平比較

治療前,2組血清S100B、25-(OH)D3和BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組血清S100B水平較治療前降低,血清BDNF水平較治療前升高,且觀察組血清S100B水平低于對照組,血清BDNF水平高于對照組(P<0.05)。治療后,觀察組血清25-(OH)D3水平較治療前升高,且血清25-(OH)D3水平高于對照組(P<0.05);但對照組治療前后血清25-(OH)D3水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組精神分裂癥治療前后血清S100B、25-(OH)D3、BDNF水平比較

2.6 不良反應(yīng)比較

治療期間,觀察組發(fā)生食欲不振2例,頭暈頭痛、便秘及疲乏各1例,不良反應(yīng)發(fā)生率9.62%;對照組發(fā)生頭痛頭暈2例,食欲不振1例,不良反應(yīng)發(fā)生率5.77%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥是一類致殘性較高的精神疾病,嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及社會功能。rTMS作為一項有效且安全的物理療法,已廣泛應(yīng)用于抑郁癥、癲癇、精神分裂癥等神經(jīng)精神性疾病治療,并取得顯著效果[8-9]。精神分裂癥患者的陰性癥狀主要與腦部執(zhí)行功能紊亂的額葉異?；顒酉嚓P(guān),而rTMS對該部位進(jìn)行磁刺激,可通過磁場轉(zhuǎn)換所產(chǎn)生的感應(yīng)電流作用于神經(jīng)細(xì)胞,改變其可塑性,這對改善患者陰性癥狀具有積極作用[10]。此外,藥物是治療精神分裂癥的主要手段,阿立哌唑作為治療精神分裂癥的基礎(chǔ)藥物,可有效阻斷5-羥色胺受體與多巴胺D2受體結(jié)合,造成中樞神經(jīng)興奮性下降,穩(wěn)定神經(jīng)遞質(zhì),從而發(fā)揮對精神分裂癥陰陽性癥狀的調(diào)節(jié)作用[11-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),rTMS和阿立哌唑二者聯(lián)合治療精神分裂癥的總有效率達(dá)80.77%,雖取得良好效果,但有較大提升空間。

有研究指出,血清25-(OH)D3水平降低人群的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率是25-(OH)D3水平較高者的4倍[13]。一項針對>65歲老年人群的研究顯示,25-(OH)D3水平下降對記憶力無明顯影響,但會造成患者注意力、語言能力及執(zhí)行力明顯下降[14]。國外有隊列研究指出,與血清25-(OH)D3高水平者相比,低水平者認(rèn)知功能相關(guān)評分普遍降低[15]。有研究報道,以精神分裂癥為首的神經(jīng)精神疾病患者普遍存在血清25-(OH)D3缺乏[16]。楊德英等[17]研究指出,口服維生素D3可降低25-(OH)D3缺乏風(fēng)險,對減輕精神分裂癥患者病情具有積極作用。本研究觀察組將維生素D3與rTMS和阿立哌唑聯(lián)合應(yīng)用,結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對照組,且精神病性癥狀較對照組減輕。由此可見,維生素D3應(yīng)用于精神分裂癥患者中有助于增強(qiáng)治療效果,減輕病情。

此外,腦電信號是人類腦神經(jīng)元活動的一種綜合反映,且腦電波涵蓋了豐富的神經(jīng)信息。腦電信號是來自于人腦的生物信號,包含了與腦的狀態(tài)、生理結(jié)構(gòu)等相關(guān)的信息,對腦疾病臨床診斷具有重要價值。有研究報道,精神分裂癥患者腦電信號異常改變,與正常人群相比,背景腦電基本節(jié)律穩(wěn)定性下降,多為慢波活動增多,背景節(jié)律減慢[18]。本研究為了進(jìn)一步證實(shí)維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥效果,對此類患者腦電圖進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn),治療后,觀察組α波幅低于對照組,θ波幅高于對照組。這一結(jié)果充分表明維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥有助于調(diào)控患者腦電信號,減輕或避免腦電信號異常改變對精神癥狀的影響,但其作用機(jī)制還需今后進(jìn)一步深入探究。

有研究認(rèn)為,認(rèn)知功能損傷是精神分裂癥患者的核心癥狀,可在一定程度上反映病情嚴(yán)重程度,并與患者預(yù)后不良密切相關(guān)[19-20]。NCAM是存在于自然殺傷細(xì)胞及神經(jīng)元表面的一種糖蛋白,參與神經(jīng)突起的可塑性改變與分支生長,對認(rèn)知功能損傷的修復(fù)起關(guān)鍵性作用[21]。IGF-1為分布于中樞神經(jīng)的神經(jīng)因子,可對神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖產(chǎn)生調(diào)控,與患者認(rèn)知功能關(guān)系密切[22-23]。Galectin-3是一種致炎因子,可誘導(dǎo)神經(jīng)性炎癥,國外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),相比健康對照組,精神分裂癥患者Galectin-3水平顯著降低,并與認(rèn)知功能呈一定相關(guān)性[24]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后,觀察組上述指標(biāo)水平均高于對照組,可見維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療可減輕精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷。分析其原因在于,除免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)機(jī)體鈣吸收外,維生素D3還可促進(jìn)神經(jīng)元生長,增強(qiáng)神經(jīng)傳遞功能,對促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)具有重要作用。

此外,S100B、BDNF為人體神經(jīng)功能損傷標(biāo)志物[25-26]。有研究證實(shí),與健康人群相比,精神分裂癥患者血清S100B水平明顯升高,血清BDNF水平下降[27-28]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后觀察組血清S100B水平低于對照組,血清BDNF水平高于對照組,表明維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥患者能有效調(diào)節(jié)血清S100B、BDNF水平,保護(hù)神經(jīng)元免遭損傷?？紤]其原因在于,維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑可發(fā)揮協(xié)同作用,能有效調(diào)節(jié)腦代謝,改善神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境,從而提升神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)能力,這可能也是維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥效果更佳的重要原因之一。

綜上所述,維生素D3聯(lián)合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥患者可提高治療效果,減輕精神病性癥狀,改善腦電異常,降低認(rèn)知功能損傷。但本研究為單中心、小樣本研究,結(jié)果可能存在一定誤差,今后還有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究,以期為精神分裂癥臨床治療提供更科學(xué)、更全面的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。