1例擬診脊髓小腦共濟失調(diào)8型患者的基因檢測和治療分析

孫歡，田晟，張康，南京，祁云潔，葛巍

1 徐州醫(yī)科大學研究生院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

脊髓小腦性共濟失調(diào)8型（Spinocerebellar ataxia type 8，SCA8）是一種常染色體顯性遺傳的慢性進行性共濟失調(diào)疾病，其典型初期癥狀為構(gòu)音障礙，伴有特征性言語緩慢和步態(tài)不穩(wěn)，部分患者可能出現(xiàn)眼球震顫、辨距不良以及罕見的眼肌麻痹、吞咽困難、感覺神經(jīng)病變和認知障礙等［1］。SCA8發(fā)生年齡跨度自嬰幼兒到60歲后均有報道，但通常在30～50歲之間發(fā)病，病程持續(xù)數(shù)十年，對患者的壽命影響較小。SCA8在不同家系間以及家系內(nèi)通常具有高度異質(zhì)性。SCA8主要是由于ATXN80S基因和ATXN8基因串聯(lián)重復區(qū)的三核苷酸異常重復擴增引起［2］，ATXN8OS基因的3′末端與ATXN8基因的3′末端以相反的方向重疊，因此ATXN8OS基因CTG重復和ATXN8基因CAG重復，皆可導致CUG擴增mRNA轉(zhuǎn)錄和多聚谷氨酰胺（PolyQ）蛋白表達，這一類疾病統(tǒng)稱為多聚谷氨酰胺?。≒oly Q病）［3］。本研究回顧性分析了1例擬診SCA8患者的基因檢測結(jié)果，總結(jié)有效治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料分析

患者，男，18歲，2023年8月因“步態(tài)不穩(wěn)12年”就診于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院?；颊?歲左右出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，表現(xiàn)為剪刀步態(tài)、行走困難，無言語不清，無眼球震顫，無肌肉萎縮及肌痛，診斷為遺傳性痙攣性截癱，當時行基因檢測未發(fā)現(xiàn)該病的點突變?；颊唠枘c肌活檢大致正常?；颊邽榈?胎足月順產(chǎn)，無宮內(nèi)缺氧及窒息史，其生長發(fā)育與同齡人相當。父母非近親結(jié)婚。父母及其姐妹表型均正常，否認家族中有類似病史。入院后患者神經(jīng)系統(tǒng)查體結(jié)果顯示：神志清楚，言語流利，高級皮層功能正常，顱神經(jīng)系統(tǒng)（-），剪刀步態(tài)，雙上肢肌力及肌張力正常，雙下肢肌力4級，雙下肢肌張力增高，改良Asworsh痙攣分級評分（Modified Ashworth Scale，MAS）評分2級，雙踝主被動活動受限伴軟組織抵抗及疼痛，VAS評分3分，坐位平衡2分，立位平衡1分。雙上肢腱反射（+++），雙下肢腱反射（++++），左側(cè)踝陣攣（+），雙側(cè)巴氏征（+），指鼻試驗、輪替試驗及跟膝脛試驗（-），余查體未見明顯異常?；颊哐Ｒ?guī)、生化、電解質(zhì)及甲狀腺功能檢測無異常，顱腦MRI平掃未見異常。胸腰段脊髓MRI示：頸胸腰椎多發(fā)椎體許莫氏結(jié)節(jié)形成，部分錐體變扁，頸椎為著。依據(jù)患者臨床表現(xiàn)及影像學檢查結(jié)果，考慮患者可能為共濟失調(diào)類疾病。

為明確診斷，抽取患者及其父母的外周靜脈血，行遺傳性共濟失調(diào)Panel基因檢測、全外顯子測序以及Sanger測序驗證?；驒z測結(jié)果顯示：患者的ATXN8/ATXN8OS基因CAG重復分別是18次和68次（見圖1），其母親ATXN8/ATXN8OS基因CAG重復分別是24次和67次（見圖2），患者父親基因檢測結(jié)果未見異常。結(jié)合患者臨床癥狀、生物信息學軟件（Picard、Samtools markdup、GATK等）預測結(jié)果，對基因的功能、變異情況以及遺傳模式進行分析，按照ACMG公布的標準為致病性突變，明確診斷為SCA8。

圖1 患者基因檢測結(jié)果

圖2 患者母親基因檢測結(jié)果

為改善患者雙下肢痙攣的癥狀，2023年9月實施選擇性脊神經(jīng)背根切斷術(shù)（Selective Dorsal Rhizotomy，SDR）及脊神經(jīng)根粘連松解術(shù)，并進行了術(shù)后的康復鍛煉。術(shù)后6個月進行相關(guān)的評估，與術(shù)前相比，患者剪刀步態(tài)明顯改善，行走基本平穩(wěn)，MAS評分、VAS評分、坐位平衡及立位平衡均有改善。

2 討論

SCA8是一種常染色體顯性遺傳的慢性進行性共濟失調(diào)疾病，主要累及脊髓和小腦，以共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙為特征性表現(xiàn)［4］。目前已明確的常染色體顯性脊髓小腦共濟失調(diào)亞型超過20種，其中大多數(shù)是由于致病基因編碼區(qū)三核苷酸或多核苷酸異常重復擴增所致。ATXN8基因編碼區(qū)的CAG重復次數(shù)超過正常范圍，導致翻譯出多聚谷氨酰胺（Poly Q）蛋白表達，對小腦和脊髓甚至其他中樞和（或）外周神經(jīng)細胞造成損害，因此也統(tǒng)稱為多聚谷氨酰胺?。≒oly Q?。?］。有研究［5］表明，Poly Q蛋白越短小，其細胞毒性越強。

雖然SCA8為常染色體顯性遺傳性疾病，但該患者并沒有共濟失調(diào)的陽性家族史。既往文獻［6-8］報道的散發(fā)病例中，其無癥狀親屬中幾乎總能發(fā)現(xiàn)存在重復擴增的突變，如同該患者的母親。文獻報道，母親攜帶的三核苷酸重復序列（CTG·CAG）n可能在部分子代中擴增長度會增加，而本家系中該現(xiàn)象并不明顯［6］。三核苷酸重復序列編碼poly Q的異常擴增導致神經(jīng)元的病理變性是該病的主要原因。較其他SCA亞型，SCA8的不同之處在于其外顯率低［8-9］。研究［10］發(fā)現(xiàn)，遺傳和環(huán)境修飾因子可能會影響SCA8的發(fā)病，而影響SCA8外顯率的一個潛在遺傳修飾因子可能是由于CCG·CGG重復中斷增加了CTG·CAG重復擴增的毒性，其在重復擴增內(nèi)的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和位置的差異，具有不同的調(diào)節(jié)作用，并與發(fā)病年齡呈負相關(guān)。分子研究［11］表明，CCG·CGG中斷會增加p-eIF2α、polyAla和polySer RAN蛋白水平，并導致編碼多聚谷氨酰胺框中的精氨酸中斷，產(chǎn)生蛋白的毒性，增加了疾病的外顯率。

目前就SCA8而言，并無特異性治療方案，多以功能維持治療為主。本例患者以痙攣性截癱為惟一的臨床表現(xiàn)，臨床上常采用口服抗痙攣藥物，如巴氯芬、替扎尼定和加巴噴丁來治療肌痙攣［6］，然而治療效果有個體差異，很多患者服用巴氯芬數(shù)月后，因不能耐受不良反應而停用該藥。文獻［12］報道，局部注射肉毒素可以顯著改善肌痙攣，但對于嚴重而廣泛的肌痙攣，治療效果并不理想，甚至導致肌肉萎縮；也可通過植入巴氯芬泵［13］持續(xù)鞘內(nèi)注射巴氯芬來緩解肌痙攣狀態(tài)，但由于技術(shù)要求及費用問題，臨床應用受限［14］。

SDR是目前經(jīng)國外大量臨床證據(jù)證實的可以解決長期痙攣狀態(tài)的治療方法。大部分學者認為SDR的機制主要是切斷牽張反射環(huán)路，即“γ-環(huán)路”，通過切斷Ⅰa類傳入纖維，阻斷脊髓反射弧傳導來治療痙攣狀態(tài)［15］。事實上，歐美國家近年來已廣泛實施SDR作為痙攣型腦性癱瘓患者的推薦治療方案［17］，2016年我國腦癱康復指南［18］，明確提到SDR可有效緩解中、重度肌痙攣，在嚴格限定適應證下行SDR，尤其對3～8歲、粗大運動功能分級Ⅲ～Ⅳ級下肢肌痙攣狀態(tài)最有效，為Ⅰ級證據(jù)，推薦強度A級。骨科矯形手術(shù)可預防肌痙攣狀態(tài)進展惡化至攣縮或骨質(zhì)畸形，彌補了SDR治療的缺陷［16］。本例患者雖然18歲，但接受SDR及脊神經(jīng)根粘連松解術(shù)，術(shù)后患者剪刀步態(tài)明顯改善，行走基本平穩(wěn)，且并未出現(xiàn)術(shù)后的并發(fā)癥。

綜上所述，ATXN8/ATXN8OS基因串聯(lián)重復區(qū)的CAG異常重復擴增可導致SCA8，臨床表現(xiàn)為痙攣性步態(tài)不穩(wěn)，結(jié)合基因檢測結(jié)果可明確診斷，SDR可有效改善SCA8患者的痙攣性步態(tài)，提供了安全有效的治療方案，為進一步的康復治療奠定了良好的基礎，提高了患者的生活質(zhì)量。