基于決策樹集成學(xué)習(xí)在癌癥風(fēng)險分層中的應(yīng)用?

殷清燕 車露美 劉星宇

（1.西安建筑科技大學(xué) 西安 710055）（2.西安郵電大學(xué) 西安 710121）

1 引言

生存分析（Survival Analysis）是研究生存現(xiàn)象和響應(yīng)時間的一門統(tǒng)計學(xué)分支，已被廣泛運用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如臨床試驗、疾病診斷和預(yù)后分析等［1～4］。生存數(shù)據(jù)中經(jīng)常出現(xiàn)刪失數(shù)據(jù)，導(dǎo)致生存時間信息不完全。傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)習(xí)方法無法很好地解決生存刪失數(shù)據(jù)的分析。設(shè)計適用于生存分析的機器學(xué)習(xí)算法，具有重要的研究意義和應(yīng)用價值。

TCGA 是由美國國家癌癥研究所和人類基因組研究所合作建立的可公開獲取的癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)庫［5］。TCGA 收錄了33 種癌癥數(shù)據(jù)，包含四種類型的 生 存 事 件：OS（Overall Survial），PFI（Progression-Free Interval），DFI（Disease-Free Interval），DSS（Disease-Specific Survival）。OS 指從觀察開始到死亡的時間；PFI 指從觀察開始到腫瘤進展的時間；DSS是指從診斷或治療開始到死亡的時間；DFI指治療后無病狀態(tài)到腫瘤進展的時間，進展事件可能是局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。本研究首先選擇OS和PFI 事件進行初步Kaplan-Meier 估計，OS 事件進行深入的生存分析。

2 生存分析方法

2.1 隨機生存森林

盡管Cox 比例風(fēng)險模型在生存分析領(lǐng)域非常流行，但是比例風(fēng)險假設(shè)在高維生存數(shù)據(jù)上難以成立。為了緩解這個問題，研究者們提出了具有較少的約束模型假設(shè)的非參數(shù)方法。隨機生存森林（Random Survival Forset，RSF）是Ishwaran提出的一種適用于生存數(shù)據(jù)的決策樹集成方法［9］。RSF 算法提出了CART 決策樹框架下的生存樹分裂規(guī)則，即將結(jié)點分裂成具有不相似生存時間的左右子結(jié)點，選取最大化結(jié)點間生存差異的特征作為最佳分裂特征。

RSF 算法通過Bootstrap 隨機采樣數(shù)據(jù)生成生存樹；分割節(jié)點時使用隨機選擇的特征子集；生存樹完全生長不進行剪枝；將多個生存樹的預(yù)測結(jié)果進行多數(shù)投票得到最終的預(yù)測。

2.2 梯度提升生存樹

表1 梯度提升生存樹的算法流程

成分梯度提升（CW-GBM）是2016 年提出的基于boosting和穩(wěn)定性選擇的梯度提升方法［12］?？梢蕴岣哂嬎憧尚行裕诜€(wěn)定性選擇中引入隨機排列來達到控制假陽性率。

3 Kaplan-Meier估計

原始的TCGA 數(shù)據(jù)集包含33 種癌癥類型的10915 個患者信息。本研究對原始數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)清洗，得到預(yù)處理后的5384 個患者生存數(shù)據(jù)。生存信息包括OS，OS.time，PFI，PFI.time，臨床特征包括年齡、性別、腫瘤狀態(tài)和病理分期等。

Kaplan-Meier 估計通常是進行生存分析的第一步。根據(jù)離散的生存時間估計生存概率，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，觀察和比較不同組患者的生存狀況。根據(jù)腫瘤狀態(tài)特征將患者分為有腫瘤和無腫瘤，分別繪制生存曲線（圖1）。上圖表示OS事件的生存曲線，無腫瘤的最低生存概率約為0.55，有腫瘤的生存曲線下降非?？?；下圖表示PFI事件的生存曲線，無腫瘤的最低生存率約為0.72，有腫瘤的生存曲線下降得最快。有腫瘤的生存概率均在2000 天后低于0.1，有腫瘤和無腫瘤的生存曲線之間的差別非常大。有腫瘤的OS生存曲線和PFI 生存曲線具有相同的趨勢，PFI 生存曲線下降速度更快。

圖1 不同Tumor status下的K-M曲線

根據(jù)性別特征將患者分為男性（Male）和女性（Female），繪制生存曲線（圖2）。男性患者的OS和PFI 生存曲線均低于女性患者，男性患者的生存概率低于女性患者。男性和女性患者在PFI 生存曲線上的差別更大。

圖2 不同性別的K-M生存曲線

根據(jù)病理分期特征將患者分為六組。根據(jù)癌癥分期將患者分為六期，分別繪制曲線（圖3）。I/II/III 的最低生存概率分別約為0.51、0.28、0.21，癌癥四期（Stage IV）在t=2000 時的生存概率小于0.3。在t=3000 時不同病理分期的生存曲線之間有明顯的差別，病理分期等級越高的患者生存概率越低。

圖3 不同Stage下的K-M生存曲線

根據(jù)不同癌癥類型將患者進行分組，繪制生存曲線比較不同癌癥類型患者的生存狀況（圖4）。所有癌癥類型的患者在t=2000天（約5.5年）時達到最低生存概率。癌癥患者的生存概率與癌癥類型，性別，腫瘤狀況（Tumor status）和病理分期（Stage）相關(guān)。

圖4 不同癌癥類型的K-M生存曲線

4 生存風(fēng)險預(yù)測

4.1 超參數(shù)的貝葉斯優(yōu)化

本文使用OrdinalEncoder 對“cancer type”，“tumor_stage”，“tumor_status”進 行 編 碼；使 用One-HotEncoder 對“gender”特征進行編碼，使用StandardScaler 對“age”進行標準化。采用貝葉斯超參數(shù)優(yōu)化方法對每個算法的超參數(shù)進行調(diào)整［13］。橫坐標表示參數(shù)的調(diào)參范圍，縱坐標表示一致性指數(shù)（C-index）值，繪制各個算法模型的超參數(shù)優(yōu)化過程圖。

圖5 是CW-GBM 算法的調(diào)參結(jié)果圖。隨著“n_estimators”的增大，模型的C-index 保持增大。n_estimators 達到300 之后，C-index 指數(shù)趨于穩(wěn)定，選擇最優(yōu)n_estimators=493。圖6 和圖7 是GBM 和RSF算法的調(diào)參結(jié)果圖?！癿in_samples_leaf”的調(diào)參范圍是（1，25），min_samples_split 的調(diào)參范圍是（2，25），max_features 的調(diào)參范圍是（1，5），C-index 取值（0.80，0.82）。GBM 選取的最優(yōu)超參數(shù)為min_samples_leaf=9，max_features=2，min_samples_split=11，n_estimators=188。RSF 算法選取的最優(yōu)超 參 數(shù) 為min_samples_leaf=3，max_features=1，min_samples_split=16，n_estimators=21。

圖5 CW-GBM模型的超參數(shù)優(yōu)化

圖6 GBM模型的超參數(shù)優(yōu)化

圖7 RSF模型的超參數(shù)優(yōu)化

C-index 在0.5～1 之間，0.5 為完全不一致,說明該模型沒有預(yù)測作用，1 為完全一致，說明該模型預(yù)測結(jié)果與實際完全一致。一般情況下C-index在0.50～0.70 為準確度較低：在0.71～0.90 之間為準確度中等；而高于0.90 則為高準確度。各算法在TCGA 測試集上的C-index 見圖8。RSF、GBM、COX、CW-GBM 在測試集上的一致性指數(shù)依次為0.87、0.85、0.79 和0.79。RSF 模型在預(yù)測測試集上的表現(xiàn)較好，具有較高的準確性。

圖8 各算法在TCGA測試集上的C-index

圖9 是各算法的time-dependent AUC 曲線圖，虛線表示AUC平均值［14］。Cox PH模型的AUC平均值為0.84，最低值為0.65。觀察初期的AUC值增長較塊，約1000 天后達到AUC 平均值。RSF 和GBM算法的AUC 曲線位于CoxPH 曲線上方，RSF 和GBM算法的性能優(yōu)于CoxPH。因此，基于貝葉斯超參數(shù)優(yōu)化的RSF和GBM具有較好的性能。

圖9 各算法在TCGA數(shù)據(jù)集上的AUC

4.2 生存風(fēng)險分層預(yù)測

選擇性能表現(xiàn)優(yōu)異的隨機生存森林和梯度提升樹進行癌癥患者的生存風(fēng)險分層。根據(jù)預(yù)測的風(fēng)險評分值的四分位數(shù)，將患者分為四個風(fēng)險組：低危組、中低危組、中高危組和高危組［15］。在隨機生存森林RSF中選取的風(fēng)險評分分界點為0～1.84，1.84～8.45，8.45～22.53，22.53～100。在梯度提升樹GBM 算法中選取的風(fēng)險評分分界點為0～15.96，15.96～29.33，29.33～43.54，43.54～100。

RSF 風(fēng)險評分的四分位數(shù)分別為1.84，8.45，22.53，據(jù)此劃分的低危組1459 例、中低危組1458例、中高危組1167 例，高危組1750 例。GBM 風(fēng)險評分的四分位數(shù)分別為15.96，29.33，43.54，據(jù)此劃分的低危組1461例、中低危組1458例、中高危組1165 例，高危組1750 例（表2）。RSF 和GBM 四個風(fēng)險組的生存曲線如圖10 所示。可見兩個算法中相鄰風(fēng)險組的生存曲線均有顯著性的差異。風(fēng)險評分較高的風(fēng)險組的生存曲線也較低，表明生存風(fēng)險分層方法的有效性。

圖10 四個風(fēng)險組的KM生存曲線

表2 TCGA患者的風(fēng)險分層

結(jié)合表3 各風(fēng)險組在性別、年齡、腫瘤狀態(tài)等方面的差異。在性別方面，我們可以看到各風(fēng)險組中女性的數(shù)量普遍較低，尤其在RSF 低風(fēng)險組中，女性人數(shù)僅為9 人，而男性人數(shù)為484 人。隨著風(fēng)險程度的提高，男性人數(shù)逐漸增多，而在GBM 高風(fēng)險組中，男性人數(shù)高達1078 人，女性人數(shù)也有667人。這表明，隨著年齡的增長，男性患腦腫瘤的風(fēng)險較高。在年齡方面，我們可以看到各風(fēng)險組的年齡分布有所不同。在RSF低風(fēng)險組中，平均年齡為47.98歲，隨著年齡的增加，風(fēng)險組平均年齡也逐漸上升。在GBM 高風(fēng)險組中，平均年齡為64.7 歲，這說明隨著年齡的增長，患腦腫瘤的風(fēng)險也在增加。

表3 各風(fēng)險組的信息

針對不同風(fēng)險組的特征信息進行分析，結(jié)果表明腫瘤狀態(tài)對患者生存風(fēng)險的作用最顯著。隨著年齡的增長，男性患腦腫瘤的風(fēng)險較高；患者的腫瘤狀態(tài)為“With tumor”時，患者的生存風(fēng)險較高；其次年齡特征對患者生存風(fēng)險的影響顯著。相比高風(fēng)險組，低風(fēng)險組患者的平均年齡較低。因此，針對不同風(fēng)險組的人群，應(yīng)采取有針對性的預(yù)防措施，以降低腦腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。

5 結(jié)語

本研究針對TCGA 癌癥患者生存數(shù)據(jù)，比較CoxPH 模型、隨機生存森林RSF、梯度提升樹GBM和CW-GBM 算法的生存分析性能。對各個算法進行貝葉斯超參數(shù)優(yōu)化，獲得C-index 和time-dependent AUC性能評價值。結(jié)果表明，隨機生存森林和梯度提升樹優(yōu)于其他模型，在測試集上C-index 為0.87，time-dependent AUC 為0.90。其次，基于RSF和GBM 的生存風(fēng)險評分，進行癌癥患者的生存風(fēng)險分層，劃分為低危組、中低危組、中高危組和高危組。KM 生存曲線的實驗結(jié)果表明，隨機生存森林和梯度提升樹算法對TCGA 癌癥患者的生存風(fēng)險具有很強的預(yù)測能力，在識別高危和低?；颊呷后w方面有著顯著的判別作用。