心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)

蘇冠菲 喜林強(qiáng) 周賢惠

正常情況下,心臟以一定范圍的頻率發(fā)生有規(guī)律的搏動(dòng),搏動(dòng)起源于竇房結(jié)發(fā)起的沖動(dòng),沿心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)依次激動(dòng)心房、心室,從而達(dá)到心臟協(xié)調(diào)統(tǒng)一的收縮。心律失常的發(fā)生機(jī)制包括沖動(dòng)形成異常和(或)沖動(dòng)傳導(dǎo)異常。無(wú)論是沖動(dòng)形成異常或沖動(dòng)傳導(dǎo)異常,都與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)密切相關(guān),了解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)心律失常相關(guān)機(jī)制及心電生理介入診療至關(guān)重要。

1 竇房結(jié)

1.1 竇房結(jié)的解剖及血液供應(yīng) 竇房結(jié)是心臟正常起搏點(diǎn),其特殊的心肌細(xì)胞呈纖維網(wǎng)狀,其外無(wú)纖維鞘包裹,主要由起搏(P)細(xì)胞與移行(T)細(xì)胞組成。竇房結(jié)位于上腔靜脈與右房交界處界溝上1/3心外膜深面。在成人心臟其長(zhǎng)度平均為13.5 mm,形態(tài)呈不規(guī)則形,分為頭、體、尾三部分,頭部位于心外膜下,接近嵴間溝上緣,尾部向下穿入界嵴心肌,靠近心內(nèi)膜下,尾部遠(yuǎn)端密度降低,分散成叢狀的特殊細(xì)胞群[1]。Sánchez-Quintana等[2]選取47例成年人心臟標(biāo)本切片染色(圖1),將竇房結(jié)分為頭、體、尾三部分,分別測(cè)量不同部分長(zhǎng)度、高度、寬度(表1)以及竇房結(jié)距離心內(nèi)膜和心外膜的距離(表2),將竇房結(jié)形態(tài)具體化有助于理解竇房結(jié)的毗鄰解剖。竇房結(jié)內(nèi)有豐富的交感神經(jīng)及副交感神經(jīng),交感神經(jīng)主要支配特殊分化的心肌細(xì)胞,副交感神經(jīng)主要分布于竇房結(jié)周圍。竇房結(jié)區(qū)的神經(jīng)纖維分布密度明顯高于周圍心肌區(qū)域。通常有一條明顯的竇房結(jié)動(dòng)脈穿入竇房結(jié),竇房結(jié)血液供應(yīng)大部分來(lái)自于一側(cè)冠狀動(dòng)脈,右冠狀動(dòng)脈或左冠狀動(dòng)脈,少部分來(lái)自雙側(cè)冠狀動(dòng)脈(圖2[4])。

表1 竇房結(jié)和終末嵴測(cè)量/mm

表2 竇房結(jié)不同部分與心外膜及心內(nèi)膜的距離/mm

圖1 竇房結(jié)區(qū)域心臟大體標(biāo)本及組織切片(解釋測(cè)量指示的圖示及表1和表2)[2]

圖2 竇房結(jié)血液供應(yīng)[4]

1.2 竇房結(jié)沖動(dòng)起始 竇房結(jié)作為心臟正常起搏點(diǎn),沖動(dòng)形成后沿著心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)激動(dòng)完成一次心動(dòng)周期。Stephenson等[3]通過(guò)增強(qiáng)微計(jì)算機(jī)斷層掃描得到高分辨解剖數(shù)據(jù)整合到心臟電去極化數(shù)學(xué)模型中,強(qiáng)有力證明了心臟電激動(dòng)從竇房結(jié)發(fā)出,分別向左房和房室結(jié)傳播。

2 房室交界區(qū)

房室交界區(qū)又稱房室結(jié)區(qū),其范圍大概基本與Koch三角一致,如圖3所示[5]。Koch三角下緣位于右房冠狀竇口前內(nèi)緣,兩側(cè)緣分別為三尖瓣隔側(cè)尖附著緣和Todaro鍵,前部心內(nèi)膜深面為房室結(jié)。盡管大部分人普遍認(rèn)為房室結(jié)位于Koch 三角區(qū)內(nèi),但有人對(duì)此存疑。Sánchez-Quintana等[6]對(duì)41例心臟(24例尸體解剖,17例組織學(xué))進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),房室結(jié)動(dòng)脈與Koch三角相鄰的位置是可變的,可以是冠狀動(dòng)脈竇的固有部、右房的心內(nèi)膜面、心臟的靜脈、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)組織,如對(duì)Koch三角部位進(jìn)行射頻消融,極有可能損傷房室結(jié)動(dòng)脈和心臟傳導(dǎo)組織。

圖3 房室交界區(qū)與Koch三角[5]

房室交界區(qū)由三部分構(gòu)成:房室結(jié)、房室結(jié)的心房延伸部和房室束近側(cè)部,各部之間無(wú)明顯的分界。Tawara等[7]建議使用中央纖維體作為His束和房室結(jié)之間的界限。房室結(jié)是房室交界區(qū)的中央部分,有數(shù)條纖維束延伸至房間隔和冠狀竇口周圍,即心房延伸部;前端變細(xì)插入中心纖維體,形成房室束。①房室結(jié)收集來(lái)源于竇房結(jié)下傳的興奮。竇房結(jié)產(chǎn)生的沖動(dòng)信號(hào)通過(guò)3個(gè)結(jié)間束到達(dá)房室結(jié)邊緣。后結(jié)間束穿過(guò)竇房結(jié),向下穿過(guò)界嵴,經(jīng)下腔靜脈瓣到達(dá)房室結(jié)的后緣。前、中結(jié)間束在通過(guò)房間隔時(shí)很快合并,共同通過(guò)卵圓窩前緣下降,到達(dá)房室結(jié)頂部[8]。②房室結(jié)保證心臟沖動(dòng)傳導(dǎo)的方向性。來(lái)自于竇房結(jié)的沖動(dòng)一旦傳導(dǎo)至房室結(jié)邊緣,傳導(dǎo)將沿His束方向傳導(dǎo)。這種功能需要相互連接的T 細(xì)胞組成的心肌纖維,T 細(xì)胞不僅分支相互連接,而且在一些部位聚集一個(gè)或多個(gè)P細(xì)胞,起到類似于竇房結(jié)起搏功能。③房室結(jié)有延遲傳導(dǎo)和減慢心臟頻率的作用。P 細(xì)胞之間存在縫隙連接進(jìn)而引起傳導(dǎo)延遲,盡管這種縫隙小于其他心肌細(xì)胞間的縫隙連接[8]。房室結(jié)延遲傳導(dǎo)和減慢頻率的作用,不僅使心室收縮前充分充盈[8]而且能很好保護(hù)心室肌細(xì)胞,如心房顫動(dòng)期間,房室結(jié)過(guò)濾心房高頻興奮進(jìn)而保護(hù)心室心肌[9]。④房室結(jié)起搏功能。生理?xiàng)l件下,竇房控結(jié)制心臟的節(jié)律與頻率。一般來(lái)說(shuō),當(dāng)竇房結(jié)出現(xiàn)功能障礙時(shí),房室結(jié)作為“次級(jí)起搏點(diǎn)”替代竇房結(jié)產(chǎn)生心臟自律性[5,10]。Marger等[11]通過(guò)構(gòu)建小鼠模型發(fā)現(xiàn)房室結(jié)細(xì)胞的起搏作用低于竇房結(jié)起搏細(xì)胞,原因可能是心肌細(xì)胞離子電流(如鈉通道電流、鈣通道電流)在兩者中的分布密度不同。

3 His束和左、右束支

3.1 His束 房室束又稱His束,起自房室結(jié)前端,穿過(guò)中心纖維體,繼而行走在室間隔肌性部分與中心纖維體之間,向前下行走于室間隔膜部后下緣,同時(shí)左束支(LBB)的纖維陸續(xù)從His束主干發(fā)出,最后分為右束支(RBB)和LBB(圖4)。1893年,Wilhel m His Jr第一次提出了“束”的概念,遺憾的是他沒(méi)有對(duì)此進(jìn)行深一步的探究[12]。1906年,Tawara發(fā)現(xiàn)了連接心房與心室的心肌軸,并將軸上被纖維組織覆蓋的部分稱為房室結(jié)穿透束或His束[13],他認(rèn)為房室結(jié)與His束存在解剖學(xué)差異,但不存在組織學(xué)差異。直到1971年,Ja mes和Sherf[14]發(fā)現(xiàn)房室結(jié)與His束存在組織學(xué)差異,認(rèn)為His束中的細(xì)胞主要是Purkinje細(xì)胞,細(xì)胞間被膠原分隔,呈縱向走形,這與Kauf man 和Rothber ger在1919年提出的縱向理論一致[15]。Sugrue等[16]發(fā)現(xiàn),對(duì)于束支傳導(dǎo)阻滯患者,通過(guò)刺激不同部位的His束可以使異常QRS波形恢復(fù)正常,這一觀察結(jié)果被認(rèn)為是由于His束纖維存在縱向分離(圖5)。這是His束縱向分離臨床意義的首次展現(xiàn),也進(jìn)一步證明了His束縱向走形的解剖結(jié)構(gòu)。

圖4 His束的解剖學(xué)[16]

圖5 His束縱向分離解剖示意圖[16]

隨著傳統(tǒng)起搏位點(diǎn)弊端不斷顯露,尋找新的起搏位點(diǎn)勢(shì)在必行。His束區(qū)域被認(rèn)為是迄今為止最生理的起搏位點(diǎn),使用固有傳導(dǎo)系統(tǒng)激動(dòng)心室。His起搏最初于20 世紀(jì)80年代提出,直到2000年Desh mukh等[17]開創(chuàng)性進(jìn)行了直接His起搏術(shù),證實(shí)His起搏的可行性。Kawashi ma等[18]對(duì)105例成人心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行了宏觀解剖研究(圖6),將His束分為三型(Ⅰ～Ⅲ型),同時(shí)認(rèn)為His束的解剖變異可能與His束起源部位位于房室環(huán)與球室環(huán)的交界處有關(guān)。

圖6 His束的宏觀解剖及分型[18]

3.2 LBB和RBB LBB、RBB均來(lái)源于His束,LBB來(lái)源于His束分叉,而RBB則作為His束分出LBB后的延續(xù)(圖7)。

圖7 LBB和RBB[19]

LBB發(fā)自房室束分叉部,在室間隔左側(cè)心內(nèi)膜下走行于肌性室間隔上、中1/3交界水平,繼而分為前組、后組和間隔組3組,其分支在心內(nèi)膜深面互相吻合形成Pur kinje纖維網(wǎng)。其在不同心臟中形態(tài)各異,通過(guò)對(duì)一系列心臟標(biāo)本左室間隔心肌部分組織學(xué)切片分析,總結(jié)了不同形態(tài)LBB 的解剖特征(圖8)。Elizari等[19]的研究中,所有形成LBB 的纖維都位于同一平面,走行于室間隔左側(cè)心內(nèi)膜下呈帶狀分布(圖9),大多可分為前束和后束,分別延伸至前組乳頭肌和后組乳頭肌并與之相連,這也是臨床上難以區(qū)分乳頭肌起源與傳導(dǎo)束起源室性早搏的原因;有時(shí)后束經(jīng)過(guò)一段走形后再次分為兩部分,一條延伸走向后組乳頭肌,另一條走向左室間隔中部的后1/3。

圖8 LBB不同形態(tài)[19]

圖9 LBB不同分型[19]

RBB起于房室束分叉部的末端,像由特殊細(xì)胞形成的條索(圖10 A),其外由纖維鞘包裹,向下穿過(guò)右側(cè)室間隔肌部,到達(dá)內(nèi)側(cè)乳頭肌基底部的心內(nèi)膜下,然后于間隔邊緣部肌小梁部心內(nèi)膜下淺層延伸。在RBB 下降過(guò)程中,有一個(gè)重要的分支攜帶在導(dǎo)管束內(nèi),橫跨于壁面(圖10 B)。

圖10 RBB形態(tài)[1]

4 Pur kinje纖維網(wǎng)

Pur kinje纖維是在1837年被發(fā)現(xiàn)的,后來(lái)Tawara對(duì)其解剖特征加以研究。左、右束支的分支在心內(nèi)膜下交織成心內(nèi)膜下Purkinje纖維網(wǎng),Purkinje纖維網(wǎng)并不是平面結(jié)構(gòu),而是一個(gè)立體三維結(jié)構(gòu),主要分布于室間隔中下部至心尖處,乳頭肌的下部和心室游離室壁的下部,而室間隔上部、動(dòng)脈口和房室口附近則分布稀少或沒(méi)有。心內(nèi)膜下Pur kinje纖維網(wǎng)發(fā)出纖維分支以直角或鈍角進(jìn)入心室壁內(nèi)則構(gòu)成心肌內(nèi)Pur kinje纖維網(wǎng),最后與收縮心肌相連,使心臟產(chǎn)生收縮和舒張。Pur kinje纖維網(wǎng)是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)最后一個(gè)環(huán)節(jié),沖動(dòng)在纖維網(wǎng)上的快速傳導(dǎo)保證了心室的協(xié)調(diào)收縮。

At kinson等[20]為進(jìn)一步研究Pur kinje纖維網(wǎng)的特點(diǎn),利用實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行心臟Purkinje纖維網(wǎng)免疫酶組化研究,通過(guò)構(gòu)建His-Pur kinje纖維網(wǎng)的三維計(jì)算機(jī)模型,進(jìn)一步揭示了Pur kinje纖維網(wǎng)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。LBB 由許多獨(dú)立的心肌束組成,它們?cè)谑议g隔表面平行朝向心尖走行,分為三束,走行于間隔心內(nèi)膜,隨后從室間隔內(nèi)膜上分離出來(lái),穿越心室腔,達(dá)到左室游離壁心內(nèi)膜表面,形成Pur kinje纖維網(wǎng)(圖11)。RBB沿室間隔右側(cè)面走形到達(dá)乳頭肌底部后,通過(guò)調(diào)節(jié)束到達(dá)右室頂室壁,后形成自由走行Pur kinje纖維與終末端Purkinje纖維相連接,最后終末端Purkinje纖維分裂融合形成一個(gè)比左室更復(fù)雜的Pur kinje纖維網(wǎng),該網(wǎng)絡(luò)覆蓋了大部分右室游離壁并向三尖瓣延伸(圖12)。Azarov等[21]對(duì)實(shí)驗(yàn)兔心室激活順序研究表明心室存在兩個(gè)心外膜興奮突破點(diǎn),興奮從兩個(gè)突破點(diǎn)開始,首先激動(dòng)左室表面和右室基底部,最后激動(dòng)左室基底部(圖13 下圖)。Atkinson 等[20]通過(guò)His-Pur kinje纖維網(wǎng)三維模型與左、右室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)的疊加,形象地揭示了心室外膜的激動(dòng)(圖13 上圖)。Tusscher等[22]通過(guò)電激動(dòng)標(biāo)測(cè),進(jìn)一步形象化His-Pur kinje纖維網(wǎng)的激動(dòng)順序,激動(dòng)從His束傳到Pur kinje系統(tǒng)的左、右束支,LBB傳播速度因其分支的存在較RBB 更快,起初興奮只在Pur kinje系統(tǒng)傳播,50 ms左右出現(xiàn)第一次Pur kinje插入點(diǎn)或連接點(diǎn)的激動(dòng)并開始通過(guò)心肌細(xì)胞傳導(dǎo)激動(dòng),Pur kinje系統(tǒng)的激動(dòng)在90 ms完成,而心室的激動(dòng)則在150 ms完成(圖14);此外作者還建立了束支傳導(dǎo)阻滯的模型,驗(yàn)證了Purkinje系統(tǒng)在束支傳導(dǎo)阻滯等一系列復(fù)雜心律失常中發(fā)揮重要作用,但相關(guān)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

圖11 兔左室His-Pur kinje纖維網(wǎng)[20]

圖12 兔右室His-Purkinje纖維網(wǎng)[20]

圖13 His-Pur kinje纖維網(wǎng)三維激動(dòng)模型[20]

圖14 正常Purkinje纖維網(wǎng)系統(tǒng)及心室激動(dòng)序列[22]

5 傳導(dǎo)系統(tǒng)單細(xì)胞的功能

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)每部分都是由特殊的心肌細(xì)胞構(gòu)成,具有獨(dú)特的電生理特性[23],比如竇房結(jié)起搏功能、房室結(jié)延遲傳導(dǎo)。更重要的是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)具有顯著的細(xì)胞異質(zhì)性[24]。目前這種異質(zhì)性與臨床聯(lián)系最緊密的是T 細(xì)胞的發(fā)現(xiàn),它與竇房結(jié)功能障礙、心臟傳導(dǎo)阻滯甚至心室顫動(dòng)相關(guān)。T 細(xì)胞存在于傳導(dǎo)系統(tǒng)并為周圍工作的心肌細(xì)胞提供連接的橋梁。T 細(xì)胞除連接作用外,還可促進(jìn)去極化擴(kuò)散、將電流傳遞至周圍心肌前放大電流等作用[25]。之前研究T 細(xì)胞的分離、分子表征等十分困難,關(guān)于T 細(xì)胞的功能還都只是假設(shè)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的出現(xiàn)極有可能解決這一難題。

目前關(guān)于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的研究大多是在個(gè)體和組織水平上進(jìn)行研究,很少針對(duì)單細(xì)胞研究,這與心臟傳導(dǎo)細(xì)胞總數(shù)較少、復(fù)雜的傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)以及不易從周圍工作心肌細(xì)胞中分離出傳導(dǎo)細(xì)胞等有關(guān)[26]。

Goodyer等[26]通過(guò)顯微解剖結(jié)合單細(xì)胞分離測(cè)序等技術(shù),克服了既往技術(shù)障礙,成功分離心臟傳導(dǎo)細(xì)胞的所有細(xì)胞類型,包括之前從未捕捉到的T 細(xì)胞。他們從細(xì)胞、分子、基因等水平對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行了研究分析。①竇房結(jié)區(qū):新的竇房結(jié)基因被發(fā)現(xiàn),包括Igfbp5、Cpne5、Rgs6、Ntm、Smoc2。尤其是Smoc2,僅在緊湊型竇房結(jié)、過(guò)渡型竇房結(jié)及節(jié)間細(xì)胞群中富集,其他傳導(dǎo)組織中未見富集。既往研究表明它與非心臟組織中內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移以及和血管生成有關(guān)。特別提到的是富集在竇房結(jié)的新基因同樣存在于T 細(xì)胞中,這就為以后捕捉研究這一神秘細(xì)胞提供很大幫助[26]。陳義漢院士與薛志剛教授團(tuán)隊(duì),通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄測(cè)序結(jié)合生物信息學(xué)分析及體外驗(yàn)證,解釋了竇房結(jié)的新標(biāo)志物Vsnl1,并驗(yàn)證了該基因很有可能參與竇房結(jié)自主節(jié)律的調(diào)控[27]。②房室結(jié)-His束區(qū):最顯著富集基因之一是Cpne5,一種依賴于鈣離子的磷脂結(jié)合蛋白質(zhì)家族成員,可在膜運(yùn)輸中起作用。盡管其功能未知,但它的同源物Cpne8已經(jīng)被認(rèn)為與人心率變異性相關(guān)[26]。③His-Purkinje纖維網(wǎng)區(qū):新的基因包括Igfbp5、Cpne5、Ntm。尤其是從未與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)聯(lián)系的免疫球蛋白細(xì)胞粘附分子的成員Ntm,被發(fā)現(xiàn)存在于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的各個(gè)部分[26]。

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)單細(xì)胞測(cè)序的結(jié)果,有助于我們從分子層面更深入的理解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同細(xì)胞特征以及傳導(dǎo)系統(tǒng)不同細(xì)胞激動(dòng)傳導(dǎo)特性,這一領(lǐng)域的開拓性進(jìn)展,將幫助我們更好的理解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的病理生理,必將提高我們對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的診治水平。

6 結(jié)語(yǔ)

盡管數(shù)學(xué)建模、三維標(biāo)測(cè)、單細(xì)胞測(cè)序等新技術(shù)的出現(xiàn)有助于我們對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),然而心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)還存在著許多懸而未決的問(wèn)題,比如結(jié)間傳導(dǎo)的結(jié)間束是否真實(shí)存在,心房顫動(dòng)產(chǎn)生的病理生理機(jī)制,傳導(dǎo)系統(tǒng)T 細(xì)胞的功能等,這也正體現(xiàn)了心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的復(fù)雜性。而通過(guò)不斷發(fā)展的新技術(shù)深入研究心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)是學(xué)科發(fā)展的必然趨勢(shì)。