初始T1值及細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)對(duì)心臟淀粉樣變的診斷價(jià)值：Meta分析

王國(guó)輝，孟莉*，鮑海華，李文昕

0 引言

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis, CA）是一種進(jìn)行性浸潤(rùn)性疾病[1]，最常見的2 種類型是輕鏈淀粉樣變性（1ight-chain amyloidosis, AL）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin-related amyloidosis, ATTR）。通常CA 患者早期的臨床表現(xiàn)都是非特異性的[2-3]，隨著疾病的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)心臟收縮和舒張功能障礙、射血分?jǐn)?shù)減低，最終導(dǎo)致難治性心力衰竭[4-6]。心內(nèi)膜心肌活檢是CA 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，但由于該方法的有創(chuàng)性、患者接受程度差、心臟淀粉樣蛋白斑片狀的沉積致該方法的應(yīng)用受到了限制[9]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)建議，ATTR-CA通過無創(chuàng)性檢查即可確診；而對(duì)于AL-CA，在已經(jīng)證實(shí)其他部位存在淀粉樣變時(shí)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、心電圖及影像學(xué)表現(xiàn)即可診斷[7,10]，因此，影像學(xué)檢查在CA診斷中具有重要的價(jià)值。

基于心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance,CMR）的非對(duì)比增強(qiáng)縱向弛豫時(shí)間定量成像（T1 mapping）和細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（extracellular volume fraction, ECV）技術(shù)不僅能評(píng)價(jià)淀粉樣蛋白在心肌內(nèi)的負(fù)荷，還能比CMR 的延遲釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement, LGE）更早發(fā)現(xiàn)心肌異常，動(dòng)態(tài)觀察疾病的發(fā)生發(fā)展過程，對(duì)CA 早期診斷及隨訪具有重要的臨床意義[11]。BAGGIANO 等[12]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)初始T1 值＞1 036 ms時(shí)，初始T1 值對(duì)CA 有98%陽性預(yù)測(cè)性。ECV 不僅能呈現(xiàn)淀粉樣蛋白對(duì)心肌的浸潤(rùn)程度[13]，而且對(duì)CA具有較高的診斷價(jià)值[14]。

目前探討初始T1值及ECV 對(duì)CA 診斷價(jià)值的相關(guān)研究較多[12,15-16]，但多以小樣本、單中心為主，并且不同研究之間的掃描方案、設(shè)備及后處理軟件具有較大差異，導(dǎo)致初始T1 值及ECV 對(duì)CA 的診斷作用尚未達(dá)成共識(shí)。本研究通過Meta分析方法檢索已發(fā)表文獻(xiàn)，評(píng)估初始T1值和ECV 在CA 診斷中的作用，以期為臨床早期診斷CA提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Wanfang Database、CBM、VIP 及CNKI，檢索時(shí)間為自建庫至2022 年12 月。檢索策略以主題詞和自由詞相結(jié)合方式，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)搜索。

英 文 檢 索 式 為（“amyloidosis” OR “cardiac amyloid” OR “systemic amyloid”） AND （“magnetic resonance imaging” OR “cardiovascular magnetic resonance” OR “CMR” OR “T1 mapping” OR“extracellular volume” OR “ECV”） AND （“heart” OR“cardiac”） AND （“diagnose” OR “diagnostic test” OR“sensitivity” OR “specificity”）；中文檢索式為（“淀粉樣變性”或“心臟淀粉樣變”或“系統(tǒng)性淀粉樣變性”）和（“磁共振成像”或“心臟磁共振”或“細(xì)胞外容積”或“非對(duì)比增強(qiáng)縱向弛豫時(shí)間定量成像”或“T1 mapping”）和（“診斷”或“敏感性”或“特異性”）和“心臟”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究目的是初始T1值和（或）ECV對(duì)CA 進(jìn)行診斷；（2）CA 的懷疑或診斷基于確認(rèn)的全身性淀粉樣變史和心臟受累的證據(jù)的臨床史；（3）測(cè)量指標(biāo)明確，可提供初始T1 值和（或）ECV 診斷CA的敏感度（sensitivity, Sen）、特異度（specificity, Spe）等參數(shù)；（4）文獻(xiàn)類型為隊(duì)列研究；（5）發(fā)表期刊上的具有完整分析研究的文獻(xiàn)。完整的分析研究是指該文獻(xiàn)具有明確的研究的目的和意義，研究過程，研究的對(duì)象、范圍和方法等，研究結(jié)果及分析，討論，結(jié)論等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、重復(fù)文章、會(huì)議摘要、案例報(bào)告、社論、評(píng)論、回復(fù)、專家共識(shí)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究者單獨(dú)完成文獻(xiàn)篩選及資料提取，如遇分歧則通過協(xié)商決定。首先通過Endnote 軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要排除不相關(guān)的文獻(xiàn)，最后通過閱讀文獻(xiàn)全文選擇納入研究。對(duì)于部分無法提取全部數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，盡量向原作者獲取完整資料，若無法獲得則排除。提取信息包括：（1）文獻(xiàn)基本信息（第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、國(guó)家、病例數(shù)、性別、年齡、CA 類型、磁場(chǎng)強(qiáng)度、處理軟件、心臟驗(yàn)證方式等）；（2）相關(guān)參數(shù)（初始T1 值及ECV 的截止值、Spe、Sen等）。

1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件根據(jù)QUADAS-2 量表對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[17]，對(duì)納入研究的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如遇分歧則通過協(xié)商決定。評(píng)價(jià)主要內(nèi)容有病例選擇、診斷試驗(yàn)、診斷金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程及進(jìn)展情況，所有組成部分在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面都會(huì)被評(píng)估，根據(jù)相關(guān)的問題回答是、否或不確定，對(duì)應(yīng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為低、高或不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Meta disc 1.4 和Stata 16.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。通過Spearman 相關(guān)系數(shù)及P值判斷是否存在閾值效應(yīng)，若P＜0.05 存在閾值效應(yīng)。排除閾值效應(yīng)后采用Cochran'Q 檢驗(yàn)及不一致性指數(shù)（I2）評(píng)價(jià)各結(jié)局指標(biāo)研究間的異質(zhì)性，如果P＜0.05或I2≥50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，分析探索異質(zhì)性來源。計(jì)算合并效應(yīng)量Sen、Spe、陽性似然比（positive likelihood ratio,PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio, NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio, DOR），繪制綜合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic,SROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve,AUC）及其95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）；根據(jù)AUC 值評(píng)價(jià)診斷方法的價(jià)值，當(dāng)AUC＞0.9 時(shí)表示其診斷準(zhǔn)確性較高。以Deek's 漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。通過敏感性分析評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 114 篇，通過逐步篩選后，共納入文獻(xiàn)12 篇[12,15-16,18-26]，患者1 045 例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。其中中文文獻(xiàn)2 篇[25-26]，英文文獻(xiàn)10 篇[12,15-16,18-24]；與初始T1值相關(guān)4篇[20,22-23,25]，與ECV相關(guān)3篇[18-19,21]，與初始T1 值 和ECV 兩 者 都 相 關(guān) 的5 篇[12,15-16,24,26]；有5 篇[15-16,18,22,26]研 究 對(duì) 象 為 AL-CA，2 篇[21,24]為ATTR-CA，4 篇[12,19-20,23]同時(shí)包括AL 型及ATTR 型，另外1 篇[25]未對(duì)CA 進(jìn)行分型；初始T1 值及ECV 診斷CA的特征資料見表2和表3。

表1 文獻(xiàn)基本資料Tab.1 The basic data in studies included

表2 初始T1值診斷CA的特征資料Tab.2 The characteristics of Native T1 diagnostic CA

表3 ECV診斷CA的特征資料Tab.3 The characteristics of ECV diagnostic CA

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。Fig.1 Flowchart of literature screening.

2.2 發(fā)表偏倚分析

納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2，根據(jù)納入的病例是否具有連續(xù)性，2 篇文獻(xiàn)被認(rèn)為有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，3 篇文獻(xiàn)被認(rèn)為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行的，2 篇文獻(xiàn)被認(rèn)為有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，10 篇文獻(xiàn)被認(rèn)為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)所有的病例是否都納入了分析，5 篇文獻(xiàn)認(rèn)為有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其余文獻(xiàn)均認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。2A：?jiǎn)蝹€(gè)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)圖；2B：總結(jié)圖。Fig.2 Risk bias assessment for included studies.2A: Single literature evaluation chart; 2B: Summary.

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

Spearman 相關(guān)分析顯示初始T1 值和ECV 診斷CA 的P值分別為0.154、0.670，提示均不存在閾值效應(yīng)。結(jié)果顯示，初始T1 值的Sen（I2=41.88%；P=0.090）和Spe（I2=63.84%；P＜0.001）、ECV 的Sen（I2=82.41%；P＜0.001）和Spe（I2=61.30%；P=0.010）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并各效應(yīng)值，并繪制SROC曲線。

2.3.2 診斷價(jià)值

初始T1 值診斷CA 的Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、DOR合并、AUC 分別為86%（95%CI：82%～89%）、86%（95%CI：80%～91%）、6.2（95%CI：4.2～9.3）、0.16（95%CI：0.12～0.22）、38（95%CI：19～75）、0.92（95%CI：0.90～0.94）；ECV診斷CA的合并Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、DOR合并、AUC 分別為90%（95%CI：83%～94%）、90%（95%CI：83%～94%）、8.8（95%CI：5.3～14.6）、0.11（95%CI：0.07～0.19）、79（95%CI：38～162）、0.95（95%CI：0.93～0.97），見圖3、4。

圖3 初始T1值（3A）與ECV（3B）診斷CA的森林圖。ECV：細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)；CA：心臟淀粉樣變性。Fig.3 Coupled forest plots of native T1 (3A) and ECV (3B) value diagnostic CA.ECV: extracellular volume fraction; CA: cardiac amyloidosis.

圖4 初始T1 值（4A）與ECV（4B）診斷CA 的SROC 曲線。ECV：細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)；CA：心臟淀粉樣變性；SROC：綜合受試者工作特征。Fig.4 SROC curve for the diagnositic performance of native T1 (4A)and ECV (4B) for CA.ECV: extracellular volume fraction; CA: Cardiac amyloidosis; SROC: summary receiver operating characteristic.

2.4 發(fā)表偏倚

采用Stata 16.0 軟件繪制Deek's 漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，初始T1 值和ECV 的P值分別為0.720、0.260，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明發(fā)表偏倚存在可能性較小，見圖5。

圖5 初始T1 值（5A）與ECV（5B）發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)Deek's 漏斗圖。ECV：細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)。Fig.5 Deek's funnel plot to evaluate publication bias of Native T1 (5A)and ECV (5B).ECV: extracellular volume fraction.

2.5 敏感性分析

通過逐一剔除單個(gè)文獻(xiàn)的方法進(jìn)行匯總分析，初始T1 值及ECV 的Meta 分析結(jié)果較前無明顯變化，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)健。見圖6。

圖6 初始T1值（6A）與ECV（6B）的敏感性分析。ECV：細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)。Fig.6 Sensitivity analysis of native T1 (6A) and ECV (6B).ECV:extracellular volume fraction.

3 討論

本研究采用Meta 分析方法評(píng)估初始T1 值及ECV 對(duì)CA 的診斷價(jià)值，結(jié)果表明，在診斷CA 的Sen和Spe 方面，初始T1 值與其他模式具有可比性，而ECV診斷CA可以提高準(zhǔn)確性，并提供額外的疾病特征，可以為CA 患者制訂治療策略提供參考。與之前的研究相比，本研究同時(shí)檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，納入的文獻(xiàn)相對(duì)更多、更全面，并進(jìn)一步證明了初始T1值和ECV對(duì)早期診斷CA的重要性。

3.1 CMR診斷CA的價(jià)值分析

CA 患者預(yù)后較差，AL-CA 和ATTR-CA 中位生存期分別為5～73、20～66個(gè)月[27-28]，所以檢測(cè)和量化心肌淀粉樣蛋白浸潤(rùn)和心肌反應(yīng)是診斷疾病的重要步驟。CMR 能夠?qū)崿F(xiàn)無創(chuàng)心臟可視化，精確識(shí)別淀粉樣變蛋白沉積的部位、范圍及程度[29]，同時(shí)還可以對(duì)CA進(jìn)行分型，分析預(yù)后及危險(xiǎn)因素[30]。LGE是診斷淀粉樣變可能累及心臟的有效方法[31]，以往CMR在CA患者中應(yīng)用的Meta 分析多集中于LGE，但是LGE 分布模式異常對(duì)早期CA 患者的提示作用稍弱。T1 mapping技術(shù)能以非侵入性方式檢測(cè)心肌病理學(xué)的細(xì)微變化[32]，能在不使用對(duì)比劑時(shí)定量評(píng)價(jià)心肌組織學(xué)特征，避免患者腎功能的惡化[11]。KARAMITSOS等[22]研究表明，雖然初始T1 值對(duì)間質(zhì)改變沒有較高的Spe，但與健康對(duì)照組相比，即使是無心臟病變證據(jù)的全身性淀粉樣變患者的初始T1值也顯著升高。研究[33]發(fā)現(xiàn)，ECV 可量化LGE 上看不到的心肌的變化，ECV可早于LGE或其他CMR模式出現(xiàn)變化前在CA的早期出現(xiàn)改變，所以可通過監(jiān)測(cè)ECV 的增加來識(shí)別CA 早期。ECV 也能比同期的初始T1 值更準(zhǔn)確地反映心肌細(xì)胞外間質(zhì)的異常[8,34]，可以作為診斷、疾病監(jiān)測(cè)和預(yù)后的早期標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明初始T1 值和ECV 的Sen合并、Spe合并分別為86%、86%和90%、90%，與PAN等[35]研究結(jié)果一致，提示初始T1值及ECV 對(duì)CA 均具有良好的診斷價(jià)值，并且診斷CA的真陽性率較高，但結(jié)果為陰性時(shí)不能排除CA。此外，在許多疑似淀粉樣蛋白的患者中，僅需要評(píng)估初始T1值就可以簡(jiǎn)化CA的診斷，可以避免使用釓對(duì)比劑，以保護(hù)患者腎臟功能。但相對(duì)于初始T1值，ECV的診斷效能更高，這與MARTINEZ-NAHARRO 等[24]研究結(jié)果一致，考慮可能原因?yàn)椋撼跏糡1值代表組織細(xì)胞和細(xì)胞外容積的混合信號(hào)，不同的磁場(chǎng)強(qiáng)度、掃描設(shè)備、掃描方案、后處理軟件等對(duì)初始T1值都有較大的影響，所以難以準(zhǔn)確定量。

3.2 本研究局限性

本研究局限性：（1）本研究納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，但由于CA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分組類型及提取數(shù)據(jù)軟件的不統(tǒng)一，目前無法根據(jù)某一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性來源；（2）納入文獻(xiàn)多為國(guó)外單中心研究，缺乏大樣本量、多中心研究，這可能是異質(zhì)性來源；（3）納入文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)軟件不統(tǒng)一，可能導(dǎo)致選擇偏移。期望在后期的研究中可以納入更多病例、盡可能使用相同的后處理軟件，從而提高納入研究的同質(zhì)性。

4 結(jié)論

綜上所述，初始T1 值和ECV 可以無創(chuàng)性評(píng)估CA 患者的心肌組織學(xué)特征，對(duì)早期CA 具有較高的診斷價(jià)值，可作為疑似心臟淀粉樣變患者常規(guī)篩查手段，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。此外上述結(jié)論還需要更多高質(zhì)量、大樣本研究予以驗(yàn)證。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孟莉設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；王國(guó)輝起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；李文昕、鮑海華獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；鮑海華獲得了青海省省級(jí)臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。