癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中后短期mRS評(píng)分的相關(guān)性

吳靜靜，張亞婷，張林，尹喜，宋娟，王成偉

0 引言

頸動(dòng)脈狹窄是一種動(dòng)脈狹窄閉塞的疾病，通常由動(dòng)脈粥樣硬化引起[1]。頸動(dòng)脈狹窄的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度存在顯著差異，導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄的動(dòng)脈粥樣斑塊可以穩(wěn)定無癥狀；也可以成為大腦栓塞的源頭，導(dǎo)致缺血事件，它是8%～15%缺血性卒中（癥狀性頸動(dòng)脈狹窄）的潛在原因[2]。頸動(dòng)脈狹窄評(píng)估和管理的最重要方面是評(píng)估發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)，不同階段采取不同的治療原則，在急性期，神經(jīng)保護(hù)是主要治療方法[3]；減少腦缺血再灌注損傷也至關(guān)重要。在亞急性和慢性階段，功能恢復(fù)成為首要目標(biāo)[4]。因此需要確定所提出的治療方案帶來的益處以及潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]，即要判斷患者神經(jīng)功能預(yù)后。而單純依靠狹窄程度進(jìn)行判斷并不能滿足臨床個(gè)體化治療方案制訂的需要，盡管眾所周知，狹窄程度是預(yù)測(cè)同側(cè)腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的最重要的標(biāo)志物。但目前隨著深入研究，發(fā)現(xiàn)僅僅關(guān)注狹窄程度并不足以決定在一些頸動(dòng)脈粥樣硬化患者中選擇哪種治療方案是最好的，而關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成分可能會(huì)有所幫助[6-7]。高分辨磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging,HR-VWI）具有分辨率高、可視化血管壁結(jié)構(gòu)、非侵入性等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是一種可靠的評(píng)估斑塊成分的方法[8-11]。已有多項(xiàng)研究[12-14]應(yīng)用HR-VWI探究何種斑塊成分是預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)記物，但是對(duì)于卒中未復(fù)發(fā)患者為何短期內(nèi)出現(xiàn)不同的神經(jīng)功能預(yù)后，這種情況是否與卒中發(fā)生時(shí)的斑塊成分有關(guān)的研究卻少見報(bào)道，如果二者具有相關(guān)性，那么在選擇治療方法前通過分析斑塊成分對(duì)患者的預(yù)后做出評(píng)價(jià)，將有利于臨床制訂個(gè)性化治療策略。因此，本研究使用HR-VWI檢查探究首次發(fā)生缺血性卒中患者的癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊構(gòu)成與卒中二級(jí)預(yù)防3個(gè)月后mRS評(píng)分的相關(guān)性，并結(jié)合3個(gè)月后的斑塊構(gòu)成進(jìn)行驗(yàn)證，以明確斑塊內(nèi)何種成分從癥狀初期至卒中二級(jí)預(yù)防3個(gè)月均與改良Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評(píng)分具有相關(guān)性，為此類患者的預(yù)后評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2022 年11 月至2023 年6 月，在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院連續(xù)招募首次出現(xiàn)缺血性卒中癥狀并1周內(nèi)通過磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）確定在癥狀側(cè)存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者。缺血性卒中癥狀定義為突然出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺陷，持續(xù)超過24小時(shí)，除了血管起因外沒有明顯原因，并且在CT/MR圖像上沒有腦內(nèi)出血征象。并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，以盡可能確保頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化作為真正的缺血事件主要誘因。

將招募的患者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)加入本研究。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：KJ2023-031-01，全體受試者均簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）45歲≤年齡≤80歲；（2）首次發(fā)生缺血性卒中；（3）有明顯的癥狀側(cè)；（4）入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評(píng) 分[15]＞0 且＜15；（5）入 院1 周 內(nèi) 行HR-VWI檢查；（6）癥狀側(cè)的頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度≥50%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非腦缺血性卒中疾病，包括顱內(nèi)出血（顱內(nèi)實(shí)質(zhì)性出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬腦膜下血腫或硬腦膜外血腫）、腫瘤、感染等；（2）疑似心源性栓塞或先前有先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、房顫等病史；（3）疑似非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變（如血管炎、動(dòng)脈夾層或腦動(dòng)脈閉塞癥）；（4）頸動(dòng)脈支架置入術(shù)史或頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)史；（5）將進(jìn)行緊急溶栓或介入治療；（6）經(jīng)MRA 確認(rèn)同側(cè)顱內(nèi)頸動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈存在嚴(yán)重狹窄或閉塞現(xiàn)象；（7）由于失語或癱瘓而無法說話或書寫等；（8）已知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的慢性疾病。

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)招募患者，記錄患者出院時(shí)的NIHSS評(píng)分，將NIHSS評(píng)分＞0且≤20的患者入組并進(jìn)行3個(gè)月的隨訪，每2 周電話隨訪并記錄：（1）是否遵醫(yī)囑規(guī)律進(jìn)行缺血性卒中二級(jí)預(yù)防；（2）是否出現(xiàn)新/復(fù)發(fā)急、慢性病或/和需要進(jìn)行新的治療。將其中遵循醫(yī)囑規(guī)律進(jìn)行缺血性卒中二級(jí)預(yù)防且未再次出現(xiàn)新/復(fù)發(fā)急、慢性病的患者在隨訪滿3 個(gè)月時(shí)由神經(jīng)科專家對(duì)其進(jìn)行mRS評(píng)分。

根據(jù)mRS 評(píng)分將入組患者分為不良預(yù)后組（mRS≥2）和良好預(yù)后組（mRS＜2）。圖1 為入組患者的流程圖。

圖1 患者入組流程圖。Fig.1 Patient inclusion flowchart.

1.2 臨床特征

收集患者的以下臨床資料：年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血脂、高血壓、入院和出院時(shí)的NIHSS 評(píng)分以及卒中二級(jí)預(yù)防進(jìn)行3個(gè)月時(shí)的mRS評(píng)分。

1.3 影像學(xué)檢查和圖像分析

使用GE DISCOVER MR750 3.0 T 磁共振儀，頸部線圈，頭先進(jìn)仰臥位，行三維時(shí)間飛躍法（3D time of flight, 3D-TOF）成像、雙翻轉(zhuǎn)脈沖（double inversion recovery, DIR）T1WI、快速自旋回波（fast spin echo,FSE）T2WI、FSE T1WI。3D TOF MRA 序列參數(shù)：TR 23 ms，TE 3.5 ms，F(xiàn)A 25°；FSE T1WI 序列參數(shù)：TR 800 ms，TE 7.5 ms，F(xiàn)A 90°；FSE T2WI 序列參數(shù)：TR 3 000 ms，TE 57 ms，F(xiàn)A 90°。以上序列FOV 均為160 mm×160 mm，層厚均為1 mm。MR 掃描中心定位于癥狀側(cè)頸動(dòng)脈分叉處。

由兩名具有相關(guān)操作經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師共同操作，使用MRI-plaque View（VP Diagnostic, Seattle,WA, USA）軟件對(duì)MR 圖像進(jìn)行分析。采用4 分量表對(duì)所有圖像的圖像質(zhì)量（image quality, IQ）進(jìn)行評(píng)估，分類如下：IQ=1，質(zhì)量差（血管壁、管腔邊緣和斑塊成分無法識(shí)別）；IQ=2，足夠的質(zhì)量（血管壁邊界可以識(shí)別，但成分子結(jié)構(gòu)不能確定）；IQ=3，質(zhì)量好；IQ=4，高質(zhì)量圖像。本研究中所有圖像IQ≥3分。本研究中斑塊成分（斑塊內(nèi)出血、鈣化、鈣化體積、脂質(zhì)核體積、疏松基質(zhì)體積）數(shù)據(jù)均由MRI-plaque View軟件測(cè)量[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件（IBM Corporation,New York, USA）對(duì)臨床特征及影像學(xué)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量以數(shù)值或百分比表示，組間比較連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較

不良預(yù)后組和良好預(yù)后組臨床特征比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 不良預(yù)后組與良好預(yù)后組間臨床特征比較Tab.1 Comparison of Clinical Features between Poor Prognosis Group and Good Prognosis Group

2.2 斑塊成分比較

2.2.1 癥狀初期斑塊成分比較

不良預(yù)后組與良好預(yù)后組中存在斑塊內(nèi)出血的比例分別為38.5%和11.1%（P＜0.05）。兩組間斑塊內(nèi)鈣化比例（43.6% vs.77.8%）和鈣化體積[（6.151±22.407） mm3vs.（23.401±36.428） mm3]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間脂質(zhì)核體積[（174.539±157.752）mm3vs.（200.755±205.151） mm3]、疏 松 基 質(zhì) 體 積[（210.998±163.014） mm3vs.（214.230±192.579） mm3]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖2，表2）。

表2 不良預(yù)后組與良好預(yù)后組間斑塊成分比較Tab.2 Comparison of plaque composition between the poor prognosis group and the good prognosis group

圖2 男，63歲，因出現(xiàn)肢體麻木癥狀就診。2A：磁共振血管成像顯示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊；2B：T2WI顯示頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊以輕度高信號(hào)為主，伴少量低信號(hào)影，斑塊表面不規(guī)則；2C：使用MRI-plaque View軟件分析斑塊成分。圖3 圖2 同一患者3 個(gè)月后復(fù)查。3A：磁共振血管成像顯示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊；3B：T2WI顯示頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊以等高信號(hào)為主，伴少量低信號(hào)影，斑塊表面大致規(guī)則；3C：使用MRIplaque View軟件分析斑塊成分。Fig.2 Male, 63 years old, presented with symptoms of numbness in the limbs.2A: Magnetic resonance angiography shows plaques in the left internal carotid artery; 2B: T2WI shows that the carotid artery plaque is mainly mild high signal,accompanied by a small amount of low signal shadows, and the plaque surface is irregular; 2C: Use MRI plaque View software to analyze plaque components.Fig.3 Three months later, a follow-up examination in the same patient as Figure 2.3A: Magnetic resonance angiography shows a plaque in the left internal carotid artery; 3B: T2WI shows that the carotid artery plaque is mainly of equal high signal intensity with a small amount of low signal shadow, and the surface of the plaque is roughly regular; 3C: Use MRI plaque View software to analyze plaque components.

2.2.2 二級(jí)預(yù)防3個(gè)月斑塊成分比較

二級(jí)預(yù)防3個(gè)月，不良預(yù)后組與良好預(yù)后組中斑塊內(nèi)出血的比例為5.1%和0.0%（P＞0.05）。兩組的斑塊內(nèi)均存在鈣化。兩組間鈣化體積[（24.603±23.018）mm3vs.（48.376±40.726） mm3]差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間脂質(zhì)核體積[（57.083±33.261） mm3vs.（51.871±32.569） mm3]、疏松基質(zhì)體積[（32.743±23.420）mm3vs.（36.916±23.269） mm3]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖3，表3）。

表3 不良預(yù)后組與良好預(yù)后組間斑塊成分比較Tab.3 Comparison of plaque composition between the poor prognosis group and the good prognosis group

3 討論

目前各種評(píng)分系統(tǒng)已被用于評(píng)估腦卒中的預(yù)后[17]，其中mRS 評(píng)分最常用，其在臨床治療和研究中具有重要的作用[18-19]，根據(jù)相關(guān)共識(shí)，mRS 評(píng)分等于2 分的患者部分功能喪失但能獨(dú)立生活1 周以上[20]，因此本研究將mRS 評(píng)分等于2 作為判斷患者預(yù)后評(píng)分的分界。本研究采用HR-VWI 分析缺血性卒中發(fā)生時(shí)的癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊構(gòu)成與規(guī)律進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防3 個(gè)月的mRS 評(píng)分的相關(guān)性。研究結(jié)果表明部分斑塊成分在癥狀出現(xiàn)時(shí)與卒中二級(jí)預(yù)防3個(gè)月后mRS評(píng)分均具有相關(guān)性。

3.1 斑塊內(nèi)出血與二級(jí)預(yù)防3 個(gè)月后mRS 評(píng)分的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)卒中二級(jí)預(yù)防3 個(gè)月后mRS 評(píng)分高（mRS≥2）的患者，癥狀初期存在斑塊內(nèi)出血的比例較高，考慮斑塊內(nèi)出血可能是影響短期腦卒中預(yù)后的因素，但3個(gè)月后的斑塊構(gòu)成中，僅不良預(yù)后組內(nèi)存在斑塊內(nèi)出血。說明癥狀出現(xiàn)時(shí)的斑塊內(nèi)出血經(jīng)過規(guī)律治療后并不一定是影響患者短期腦卒中預(yù)后的因素。

針對(duì)這一結(jié)果，研究者考慮如下可能：（1）癥狀初期有斑塊內(nèi)出血是間接影響腦卒中預(yù)后結(jié)果的因素。ZHAO 等[21]的研究認(rèn)為在持續(xù)治療下，與不含斑塊內(nèi)出血的斑塊相比，含有斑塊內(nèi)出血的斑塊的脂質(zhì)含量增加更大。這可能說明斑塊內(nèi)出血通過轉(zhuǎn)化為其他斑塊成分，比如脂質(zhì)，從而間接影響腦卒中預(yù)后，但在本研究中脂質(zhì)核體積和疏松基質(zhì)體積均有減少，同時(shí)研究[22]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過增加血管成熟度從而減少斑塊內(nèi)出血，這可以解釋3個(gè)月后的檢查中斑塊內(nèi)出血明顯減少，但是仍無法證實(shí)斑塊內(nèi)出血與腦卒中預(yù)后的相關(guān)性。（2）癥狀初期斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致的炎癥影響了腦卒中預(yù)后結(jié)果。根據(jù)既往研究[23-25]可知斑塊內(nèi)出血與新生血管通透性增加有關(guān)，通過紅細(xì)胞膜和血紅蛋白降解產(chǎn)物的積累，沉積游離膽固醇、浸潤巨噬細(xì)胞和擴(kuò)大壞死核心，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，影響斑塊穩(wěn)定性，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此不良預(yù)后組癥狀初期有較高比例的斑塊內(nèi)出血，而3個(gè)月后兩組間斑塊內(nèi)出血比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前很少有關(guān)于斑塊內(nèi)出血與神經(jīng)功能損害之間關(guān)系的研究，一項(xiàng)研究[26]認(rèn)為入院時(shí)的NHISS 評(píng)分顯示存在斑塊內(nèi)出血的患者的神經(jīng)損傷可能比無斑塊內(nèi)出血的患者的神經(jīng)損傷少。但是也沒有闡明出現(xiàn)這一結(jié)果的機(jī)制。因此斑塊內(nèi)出血與腦卒中預(yù)后的關(guān)系仍將是一個(gè)有價(jià)值的研究方向。

3.2 斑塊內(nèi)鈣化與二級(jí)預(yù)防3 個(gè)月后mRS 評(píng)分的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，卒中二級(jí)預(yù)防3個(gè)月后mRS評(píng)分低（mRS＜2）的患者，癥狀初期斑塊內(nèi)存在鈣化比例較高，且鈣化體積更大；二級(jí)預(yù)防3個(gè)月后的HR-VWI顯示所有患者斑塊內(nèi)均可見鈣化，良好預(yù)后組中鈣化體積更大。說明斑塊內(nèi)存在鈣化并鈣化體積越大，短期治療后的mRS評(píng)分越低，腦卒中預(yù)后越好。頸動(dòng)脈斑塊中大鈣化和微鈣化形成可能存在不同機(jī)制，大鈣化被認(rèn)為是大量微鈣化堆積形成。通過SHI 等[28]和LEE等[29]的研究，斑塊內(nèi)微鈣化是斑塊不穩(wěn)定的潛在來源，其病理過程為血管內(nèi)膜內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致低密度脂蛋白顆粒沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜層。同時(shí)低密度脂蛋白可導(dǎo)致動(dòng)脈壁內(nèi)的炎癥反應(yīng)，如果急性炎癥持續(xù)下去，可能會(huì)對(duì)腦組織造成損害，導(dǎo)致神經(jīng)功能和腦水腫的惡化[30]，并會(huì)產(chǎn)生不穩(wěn)定斑塊[29,31]。如果炎癥最終消退，會(huì)形成一個(gè)大鈣化和穩(wěn)定的斑塊。這與本研究中良好預(yù)后組患者擁有更大的鈣化體積的結(jié)果相符。同時(shí)一項(xiàng)臨床研究[27]也表明，他汀類藥物會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的鈣化體積。但斑塊內(nèi)鈣化的作用也存在爭(zhēng)議[32]，關(guān)于鈣化在腦血管事件之間的作用存在矛盾結(jié)論，一些研究[33]認(rèn)為鈣化與腦血管事件之間存在正相關(guān)，也有研究[34]表明鈣化在無癥狀斑塊中的存在率更高；并且認(rèn)為這與炎癥刺激具有相關(guān)性。本研究考慮以上結(jié)論爭(zhēng)議是由于斑塊內(nèi)鈣化形態(tài)差異導(dǎo)致斑塊中生物應(yīng)力分布不均勻所致，特別是突入血管腔內(nèi)的鈣化結(jié)節(jié)可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損并發(fā)生急性血栓[28]；這說明未來進(jìn)一步研究斑塊構(gòu)成與腦卒中預(yù)后相關(guān)性時(shí)需要將斑塊內(nèi)鈣化形態(tài)納入考慮。但目前本研究仍可得出結(jié)論，即斑塊內(nèi)鈣化和鈣化體積與腦卒中預(yù)后具有相關(guān)性。

3.3 優(yōu)勢(shì)與不足

本研究的優(yōu)勢(shì)在于，它是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，證實(shí)了癥狀初期頸動(dòng)脈斑塊部分成分與進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防患者的mRS 評(píng)分具有相關(guān)性，從而通過早期的HR-VWI檢查分析斑塊成分，有助于臨床判斷腦卒中預(yù)后。然而，這項(xiàng)研究也有一些局限性。首先，它是一項(xiàng)單中心研究，樣本納入數(shù)量相對(duì)較少，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本研究；其次，隨訪時(shí)間較短，繼續(xù)隨訪將更有助于判斷斑塊構(gòu)成在腦卒中預(yù)后中的作用。

4 結(jié)論

綜上所述，癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的鈣化及鈣化體積與缺血性卒中患者短期mRS評(píng)分具有相關(guān)性；癥狀初期行HR-VWI 檢查可對(duì)因頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生缺血性卒中患者的評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王成偉設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了八師石河子市財(cái)政科技計(jì)劃項(xiàng)目的基金資助；吳靜靜起草和撰寫稿件，獲取、分析及解釋了本研究的數(shù)據(jù)，獲得了石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年基金項(xiàng)目的基金資助；張亞婷、張林、尹喜、宋娟獲取、分析及解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。