產(chǎn)后女性腦鏡像同倫功能連接改變的靜息態(tài)fMRI研究

張凱華，林嘉玉，宿薇，高櫻莉，李娜，杜鈺煊，藺星儒，王晶，趙詩佳，杜小霞

0 引言

女性生育后，會經(jīng)歷一系列母性行為、生理和心理上的變化[1]。影像學(xué)研究表明產(chǎn)后女性的大腦結(jié)構(gòu)和功能也發(fā)生了改變。前人在研究產(chǎn)后女性應(yīng)對嬰兒刺激的腦反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后女性的杏仁核、內(nèi)外側(cè)前額葉皮質(zhì)、下丘腦和前扣帶皮層、眼窩前額皮質(zhì)[2]等腦區(qū)活動發(fā)生改變，即和情緒調(diào)節(jié)、獎勵與動機、同理心和執(zhí)行力等功能相關(guān)腦區(qū)發(fā)生了變化[3]。我們課題組前期對產(chǎn)后女性應(yīng)對嬰兒啼哭的腦激活中發(fā)現(xiàn)，與運動、言語、處理聽覺刺激和照顧行為相關(guān)的腦區(qū)（如輔助運動區(qū)、額下區(qū)、顳上區(qū)、中腦和紋狀體）的活動顯著增強[4]；靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）研究也揭示，產(chǎn)后女性隨時間推移大腦自發(fā)神經(jīng)活動發(fā)生動態(tài)變化，與未育女性間存在顯著差異[5]。HOEKZEMA 等[6]和我們前期的研究[7]均提示，產(chǎn)后女性的腦結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出動態(tài)可塑性，包括灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度的降低。這些研究結(jié)果一致表明，健康女性在產(chǎn)后期間為應(yīng)對外在因素、身體（激素等）、或心理（母親角色轉(zhuǎn)換等）變化，其大腦發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性變化，即產(chǎn)后女性的腦機制存在動態(tài)可塑性[8]。

雙側(cè)腦半球之間的同位連接性是最重要的功能基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)特征之一，反映了雙側(cè)腦半球之間的信息交流與整合，對于協(xié)調(diào)兩半球間的活動有重要意義。體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC），是一種新的rs-fMRI分析指標(biāo)，描述了大腦半球每個體素與其在另一側(cè)半球鏡像體素之間的靜息態(tài)功能連接。VMHC 可用于評估雙側(cè)大腦半球之間的功能連接程度，反映大腦功能過程的協(xié)同性[9]。目前，VMHC 已廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病[10]、孤獨癥[11]、抑郁癥[12]等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的研究，這些研究揭示VMHC 對于探測腦半球間功能協(xié)調(diào)的改變具有敏感性。

已有研究表明與產(chǎn)后健康女性相比，產(chǎn)后抑郁女性雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、背側(cè)前扣帶皮層和眼窩前額葉皮層的VMHC 值顯著降低[13-14]。但目前并未有研究直接比較健康產(chǎn)后女性與未育女性之間的雙側(cè)大腦半球之間的功能連接程度，也尚未揭示健康產(chǎn)后女性腦半球間功能協(xié)調(diào)的改變。并且以往對產(chǎn)后女性的研究主要分為兩個方向，一是探索產(chǎn)后女性大腦對嬰兒刺激（聲音、面孔等）的反應(yīng)[2-4]，二是探究產(chǎn)后女性大腦結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)體積和皮層厚度等變化[6-7,15]。從功能連接角度探究產(chǎn)后女性神經(jīng)機制的自發(fā)變化研究較少，僅有兩篇采用靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity, rs-FC）方法揭示產(chǎn)后女性邊緣系統(tǒng)[16]和認(rèn)知功能[17]相關(guān)腦區(qū)的連接改變，尚未有研究采用VMHC 方法評估產(chǎn)后女性大腦功能過程的協(xié)同性。因此，本研究擬采用VMHC方法分析產(chǎn)后女性雙側(cè)大腦半球的同倫連接功能改變，通過與未育女性對比，觀察產(chǎn)后女性雙側(cè)大腦半球間同源神經(jīng)元的同倫功能連接，為探討產(chǎn)后女性神經(jīng)機制的自發(fā)變化填補空白。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為橫斷面調(diào)查研究，在華東師范大學(xué)上海市磁共振重點實驗室進行。本研究于2015 年7 月至2017 年7 月期間通過廣告和網(wǎng)絡(luò)在上海招募了47 名產(chǎn)后1年內(nèi)的健康女性（嬰兒年齡：8.16±3.82個月）和26名未育女性，剔除4名在掃描過程中頭動過大的產(chǎn)婦和4名二胎產(chǎn)婦，最后有39名健康產(chǎn)后女性和26名未育女性的數(shù)據(jù)納入分析。本研究經(jīng)華東師范大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：201508001），所有受試者在參與研究前均簽署了知情同意書。本試驗中所有程序均遵循《赫爾辛基宣言》的指導(dǎo)方針和條例。

健康產(chǎn)后女性納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）健康產(chǎn)婦，年齡25～35 歲，右利手；（2）懷孕周期37～40 周；（3）無產(chǎn)后抑郁癥，愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表評分＜3；（4）視力或矯正視力正常。未育女性納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）未生育過嬰兒，年齡25～35歲，右利手；（2）視力或矯正視力正常。所有被試（包括健康產(chǎn)后女性和未育女性）排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重軀體疾病、腦創(chuàng)傷、藥物和酒精依賴史；（2）任何可能導(dǎo)致大腦功能紊亂的疾病，如失眠障礙、神經(jīng)衰弱等；（3）精神病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；（4）磁共振掃描禁忌證。

采用由詹氏修訂的中文版人際反應(yīng)指針量表（Interpersonal Reactivity Index-C, IRI-C）[18]評估母親的母性共情[19]。該量表測量多維共情項目，包括個人痛苦（personal distress, PD）、共情性關(guān)心（empthy concern, EC）、觀點采擇（perspective taking, PT）和想象力（fantasy, FS）。FS 和PT 分量表可以測量共情的認(rèn)知要素，而PD 和EC 分量表能夠衡量共情的情感內(nèi)容[18]。量表共包含22個條目，采用Likert五點評分系統(tǒng)，受試者從0 分（不恰當(dāng)）到4 分（非常恰當(dāng)）中選擇。由于修訂刪除了6 個條目，中文版IRI-C 量表共包含22 個條目，已被證明具有良好的效度和信度[20]。本研究中，產(chǎn)后女性組Cronbach'sα系數(shù)為0.779，未育女性組Cronbach'sα系數(shù)為0.755。

1.2 儀器與方法

本研究在華東師范大學(xué)上海市磁共振重點實驗室掃描，采用Siemens Prisma 3.0 T Trio Tim MR 儀，配備12 通道頭部線圈。掃描時，所有受試者都被要求仰臥、放松，閉上眼睛保持清醒，盡量不要進行任何思維活動，并使用定制的泡沫墊來減少頭部運動。掃描序列包括兩部分。（1）高分辨3D-T1 加權(quán)結(jié)構(gòu)像，采用梯度回波脈沖序列收集。采集參數(shù)為：TR 2 530 ms，TE 2.34 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，切片數(shù)192，層厚1.0 mm，序列總時長363 s；（2）rs-fMRI 的圖像采用基于梯度回波平面成像的全腦平面回波成像（echo planar imaging,EPI）序列收集，共210 個全腦體積。采集參數(shù)為：TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，切片數(shù)33，視場220 mm×220 mm，矩陣64×64，層厚3.5 mm，層間距25%，序列總時長426 s。

1.3 圖像預(yù)處理

所有fMRI 原始數(shù)據(jù)均采用基于Matlab R2020.a平臺的DPARSF 5.3（https://rfmri.org/DPARSF）進行預(yù)處理。預(yù)處理過程如下：將DICOM 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI 圖像，去除前10 個受試者數(shù)據(jù)不穩(wěn)定的時間點；之后進行時間校正和頭動校正，排除頭部平動方向超過2 mm 或者轉(zhuǎn)動超過2°的數(shù)據(jù)；再將校正后的圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）的標(biāo)準(zhǔn)腦空間，將空間標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像重新采樣到3 mm×3 mm×3 mm體素大?。恢筮x擇6 mm 半高全寬高斯平滑核進行空間平滑；隨后對數(shù)據(jù)進行去線性漂移，并進行帶通濾波（0.001～0.010 Hz）去噪；最后對頭動、全腦白質(zhì)及腦脊液信號等協(xié)變量進行線性回歸。

1.4 VMHC分析

使用DPARSF 5.3 工具包對預(yù)處理結(jié)果進行VMHC 分析。將所有受試者的T1 圖像標(biāo)準(zhǔn)化至MNI 空間取平均值，得到T1 圖像標(biāo)準(zhǔn)化平均值。然后，通過標(biāo)準(zhǔn)化T1 圖像的平均值及其左右鏡像的平均值生成特定群體的對稱大腦模板。再將預(yù)處理后的靜息態(tài)功能圖像標(biāo)準(zhǔn)化到生成的特定群體對稱腦模板，計算大腦一側(cè)半球內(nèi)每個體素和另一側(cè)半球?qū)?yīng)體素時間序列之間的Pearson 相關(guān)系數(shù)（VMHC值），隨后對該相關(guān)系數(shù)進行FisherZ-轉(zhuǎn)換以提高正態(tài)性，生成各受試者的VMHC圖，把年齡作為協(xié)變量回歸進行組間比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 26.0 里的獨立樣本t檢驗分析產(chǎn)后女性和未育女性在年齡、受教育年限和IRI-C 評分的差異，采用Benjamini-Hochberg 方法，以FDR 進行多次比較校正，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。將年齡和受教育年限作為協(xié)變量，使用SPM12軟件對產(chǎn)后女性和未育女性的VMHC值進行雙樣本t檢驗，結(jié)果報告以體素水平P＜0.001 未校正且團塊水平P＜0.05 的FDR校正為標(biāo)準(zhǔn)。在納入數(shù)據(jù)的受試者中，有一例產(chǎn)后女性的行為學(xué)評分缺失，因而被排除在行為學(xué)分析之外。使用xjview 將組間VMHC 值差異腦區(qū)定義為感興趣區(qū)域（region of interest, ROI），提取每個受試者ROI 內(nèi)的平均VMHC 值。利用SPSS 26.0，對VMHC值和IRI-C評分進行Pearson偏相關(guān)分析，其中年齡和受教育年限作為協(xié)變量納入?？紤]到探索性分析和相對較小的樣本，未進行多次比較校正。

2 結(jié)果

2.1 社會人口學(xué)及心理測評結(jié)果分析

產(chǎn)后女性和未育女性與在年齡上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），在受教育年限上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.281）。產(chǎn)后女性的EC 評分高于未育女性（P=0.001），其余評分包括PT、FS、PD 和IRI-C 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 產(chǎn)后女性和未育女性的社會人口學(xué)資料及心理測評量表比較Tab.1 Sociodemographic data and psychometric scales of postpartum womenand nulliparous women

2.2 產(chǎn)后女性和未育女性VMHC值比較

與未育女性相比，產(chǎn)后女性在雙側(cè)梭狀回、海馬旁回、額中回、額內(nèi)側(cè)回、中央前回、殼核和豆?fàn)詈说饶X區(qū)的VMHC 值顯著降低（FDR 校正，體素水平P＜0.001，團塊水平P＜0.05，雙尾）（表2，圖1）。將閾限放寬，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性在雙側(cè)楔前葉、頂上小葉和頂下小葉的VMHC 值顯著增加（FDR 校正，體素水平P＜0.01，團塊水平P＜0.05，雙尾）。

圖1 VMHC 值在產(chǎn)后女性和未育女性之間的差異圖。冷色調(diào)顯示產(chǎn)后女性較未育女性VMHC值降低的腦區(qū)。VMHC：體素鏡像同倫連接。Fig.1 The difference diagram of VMHC value between postpartum women and nulliparous women.Cold colors show the brain regions where the VMHC value of postpartum women is lower than that of nulliparous women.VMHC: voxel-mirrored homotopic connectivity.

表2 產(chǎn)后女性較未育女性VMHC值顯著降低的腦區(qū)Tab.2 The brain regions with decreased VMHC value in postpartum womencompared with nulliparous women

2.3 組間差異腦區(qū)VMHC值與IRI-C量表偏相關(guān)分析

以年齡和受教育年限為協(xié)變量，產(chǎn)后女性梭狀回、后扣帶回和海馬旁回的VMHC 值與FS 評分（r=-0.345,P=0.039）和PD 評分（r=-0.351,P=0.036）呈負相關(guān)，見圖2。

圖2 以年齡和受教育年限為協(xié)變量的偏相關(guān)圖。2A：產(chǎn)后女性FS 評分與梭狀回、后扣帶回和海馬旁回VMHC 值的偏相關(guān)圖；2B：產(chǎn)后女性PD 評分與梭狀回、后扣帶回和海馬旁回VMHC 值的偏相關(guān)圖。VMHC：體素鏡像同倫連接；FS：想象力；PD：個人痛苦。Fig.2 Partial correlation diagram with age and education as covariates.2A: Partial correlation graph between FS score and VMHC value of postpartum women fusiform gyrus, posterior cingulate gyrus and parahippocampal gyrus; 2B: Partial correlation between PD score and VMHC value of postpartum women fusiform gyrus, posterior cingulate gyrus and parahippocampal gyrus.VMHC: voxel-mirrored homotopic connectivity; FS: fantasy; PD: personal distress.

3 討論

本研究通過靜息態(tài)VMHC 分析方法，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性大腦在與認(rèn)知、情感、運動和言語、處理聽覺刺激和護理等相關(guān)腦區(qū)，大腦半球間功能連接性發(fā)生了顯著變化。揭示了產(chǎn)后女性撫養(yǎng)嬰兒大腦發(fā)生適應(yīng)性變化，為探討產(chǎn)后女性神經(jīng)機制提供了科學(xué)依據(jù)和客觀參考。

3.1 產(chǎn)后女性情感-認(rèn)知-獎賞網(wǎng)絡(luò)VMHC變化

本研究發(fā)現(xiàn)，與未育女性相比，產(chǎn)后女性海馬旁回、梭狀回、額上回、額內(nèi)側(cè)回、中央前回、殼核和豆?fàn)詈说饶X區(qū)VMHC 值顯著降低。研究表明，海馬旁回[21]、梭狀回[22]和額葉[23]均與情感認(rèn)知功能相關(guān)。STEINBACH 等[24]發(fā)現(xiàn)，大腦兩側(cè)半球在某些功能上具有偏側(cè)化，異側(cè)腦區(qū)的功能活動存在差異性。右腦在對情緒信息的無意識加工中起到主導(dǎo)作用[25]，并且右利手被試表現(xiàn)出明顯的情緒偏側(cè)化[26]。本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性在靜息態(tài)下有關(guān)情感功能的部分腦區(qū)功能連接性降低，可能與產(chǎn)后女性發(fā)生大腦功能的偏側(cè)化有關(guān)，產(chǎn)后女性大腦右半球?qū)η楦械淖园l(fā)反應(yīng)比左半球更敏感，所以兩側(cè)腦區(qū)功能連接不同。同時產(chǎn)后女性這種自發(fā)性情感調(diào)節(jié)的變化，說明女性在生育完后為應(yīng)對嬰兒刺激，大腦發(fā)生了功能重組，腦半球間協(xié)同活動發(fā)生變化。這些改變有助于其更好地感知嬰兒的情感，以便滿足嬰兒的成長需求。此外，梭狀回也是面孔識別的核心腦區(qū)[27]。許多神經(jīng)影像研究表明，識別單詞和面孔涉及到梭狀回中高度專業(yè)化的區(qū)域，分別為視覺詞形區(qū)和梭狀回面部區(qū)，二者具有側(cè)向化的不對稱性，視覺詞形區(qū)通常偏左腦，而梭狀回面部區(qū)偏右腦[28]。本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性在靜息狀態(tài)梭狀回功能連接性降低，可能表明產(chǎn)后女性更容易進行自發(fā)地面孔識別，如更迅速、準(zhǔn)確地識別嬰兒的情緒面孔，以提高對嬰兒的情緒的反應(yīng)性[29]和敏感性[30-31]。殼核和豆?fàn)詈俗鳛榛咨窠?jīng)節(jié)的重要結(jié)構(gòu)，參與情感和獎賞等高級認(rèn)知功能[32]。研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒圖式會廣泛激活與照顧、支持、情感和獎賞相關(guān)等腦區(qū)[2,4,33-34]，尤其是獨特的嬰兒面孔會讓獎勵處理相關(guān)的神經(jīng)區(qū)域激活增加[35]。MARIE 等[36]指出，不同獎勵類型在半球優(yōu)勢和空間范圍上有明顯差異，食物獎勵處理傾向于右半球，而金錢獎勵傾向于雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)包括其最前部伏隔核。因此，本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性在靜息態(tài)下殼核和豆?fàn)詈斯δ苓B接性降低，提示產(chǎn)后女性可能存在將嬰兒視為有效獎勵，并以支持和養(yǎng)育的方式對其作出反應(yīng)的傾向[37]。

另外，我們放寬閾限后發(fā)現(xiàn)，與未育女性相比，產(chǎn)后女性楔前葉和頂上小葉VMHC 值顯著增加。AGATHOS 等[38]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知重構(gòu)廣泛誘發(fā)了核心默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)（default mode network, DMN）和額頂葉控制腦區(qū)的激活。楔前葉作為DMN的核心腦區(qū)[39]，主要負責(zé)信息的收集與注意的分配[40]，在自我和社會認(rèn)知重組過程中起關(guān)鍵作用[38]。而一項腦卒中的研究[41]也發(fā)現(xiàn)，頂上小葉通過雙側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)和半球間頂葉網(wǎng)絡(luò)對認(rèn)知進行了調(diào)節(jié)。因此，產(chǎn)后女性楔前葉和頂上小葉腦區(qū)功能連接增強，可能揭示其更愿意重新分配認(rèn)知資源，將認(rèn)知資源從內(nèi)部集中注意力中分離出來，以便重新關(guān)注外部環(huán)境，更好地撫養(yǎng)嬰兒。

3.2 產(chǎn)后女性和未育女性共情能力差異

行為學(xué)評分結(jié)果顯示，產(chǎn)后女性比未育女性的EC 評分更高，表明產(chǎn)后女性的共情能力可能更高。前人研究發(fā)現(xiàn)嬰兒情緒刺激會激活母親大腦與共情加工[7]和心理理論[30]相關(guān)的腦區(qū)，這可能表明母親更容易感知、協(xié)調(diào)和響應(yīng)嬰兒的情緒。較高的共情能力可以幫助母親有效地感知和準(zhǔn)確地理解嬰兒的感受和愿望，有助于母親對嬰兒投入更多的情感和愛護，從而幫助母親撫養(yǎng)嬰兒[31]。

3.3 產(chǎn)后女性認(rèn)知腦區(qū)VMHC變化與共情認(rèn)知的關(guān)系

偏相關(guān)結(jié)果顯示，產(chǎn)后女性梭狀回、后扣帶回和海馬旁回的VMHC 值與FS 評分和PD 評分呈顯著負相關(guān)，這表明產(chǎn)后女性梭狀回、后扣帶回和海馬旁回的功能連接與想象力和痛苦感知有關(guān)。REX 等[42]發(fā)現(xiàn)，想象力與廣泛的腦容量網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，包括雙側(cè)海馬、舌回和額葉增加，以及伏隔核和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（如楔前葉、后扣帶回、橫顳葉）的減少。而一項關(guān)于場景構(gòu)建障礙的研究[43]也指出，后扣帶皮層和海馬旁回的損壞會損害想象虛擬場景的能力。本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性梭狀回、后扣帶回和海馬旁回腦區(qū)的功能連接與想象力存在負相關(guān)，進一步證實了這些觀點。此外，研究表明梭狀回[22]和海馬旁回[21]與情感認(rèn)知功能有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后女性梭狀回和海馬旁回與痛苦感知有關(guān)，可能因為痛苦是母親感受嬰兒的重要情感之一，痛苦感知能夠及時提醒母親關(guān)注嬰兒的不安狀況并做出調(diào)整，以便更好地養(yǎng)育嬰兒。

3.4 局限性

本研究的不足與展望：首先，樣本量相對較少，并且對照組年齡偏小，盡管我們在分析過程中已將年齡作為協(xié)變量加入統(tǒng)計分析，但是年齡這一因素可能仍對結(jié)果存在一定影響，未來我們將繼續(xù)擴大樣本量來平衡年齡。其次，本研究為橫向?qū)Ρ龋瑸榱烁媒沂井a(chǎn)后女性神經(jīng)機制的動態(tài)可塑性，我們后續(xù)進行了為期兩年的縱向追蹤，探討產(chǎn)后女性神經(jīng)機制隨撫養(yǎng)嬰兒行為的長期變化，該結(jié)果已發(fā)表[7]。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究使用VMHC 方法探討初次生育完后的女性大腦靜息態(tài)半球間功能連接。產(chǎn)后女性大腦在與認(rèn)知、情感、獎賞、運動和言語、處理聽覺刺激和護理等相關(guān)腦區(qū)，大腦半球間功能連接性發(fā)生了顯著變化，可能是在產(chǎn)后期間為撫養(yǎng)嬰兒發(fā)生的適應(yīng)性變化。這一發(fā)現(xiàn)為產(chǎn)后女性腦區(qū)功能連接研究提供了新的思路，同時為產(chǎn)后女性認(rèn)知、情感與獎賞相關(guān)腦區(qū)異常提供理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：杜小霞、張凱華構(gòu)思和設(shè)計本研究的方案，實施研究并采集數(shù)據(jù)，對稿件的重要知識性內(nèi)容進行了修改并參與了數(shù)據(jù)分析過程，其中張凱華獲得了國家自然科學(xué)基金和山東省自然科學(xué)基金項目的資助；林嘉玉、宿薇起草了原始稿件，分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；高瓔莉、杜鈺煊、李娜、藺星儒、王晶、趙詩佳分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)，并對文中重要內(nèi)容進行了修改。全體作者都參與了數(shù)據(jù)分析過程，并一致同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。