580 例梅毒孕婦不良妊娠結(jié)局分析

季瑩，華云暉

（南京市第二醫(yī)院，江蘇 南京 210003）

梅毒螺旋體可經(jīng)胎盤傳染胎兒，梅毒在妊娠全過程中均可能發(fā)生垂直傳播，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、先天性梅毒和死產(chǎn)等多種不良妊娠結(jié)局。妊娠期常規(guī)篩查、識別梅毒感染、規(guī)范治療對預(yù)防先天性梅毒至關(guān)重要，可以有效減少不良妊娠結(jié)局[1-2]。本院婦產(chǎn)科接受來自南京市轉(zhuǎn)診的梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（Treponema pallidum particle assay，TPPA）陽性孕婦，復(fù)查梅毒螺旋體抗原血清學(xué)和非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)檢測，經(jīng)過本院皮膚性病科準(zhǔn)確診斷、評估垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)我國的規(guī)范治療標(biāo)準(zhǔn)并給予治療意見，對初次診斷的孕婦盡快、足量、規(guī)范治療[3]。

本研究以2017 年6 月—2022 年6 月在南京市第二醫(yī)院婦產(chǎn)科TPPA 陽性孕婦及其分娩的新生兒為研究對象，統(tǒng)計(jì)孕產(chǎn)婦孕期接受驅(qū)梅治療信息與新生兒0～6 個(gè)月隨訪時(shí)取血化驗(yàn)記錄，觀察妊娠合并梅毒感染孕婦接受合理診斷、規(guī)范治療對妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 研究對象為2017 年6 月—2022 年6 月期間，本院產(chǎn)科門診收治的共580 例TPPA 或/和非快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（Rapid plasma reagin，RPR）陽性的孕婦，年齡17～42 歲，平均（29.7±6.8）歲。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) TPPA 或（和）非RPR 陽性的孕婦。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕晚期急診來院不能提供治療過程及方案；②新生兒緊急轉(zhuǎn)走同時(shí)無法獲得新生兒結(jié)局信息；③有自身免疫性疾??；④同時(shí)合并人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性或丙型肝炎抗體陽性。所有孕婦均簽署醫(yī)學(xué)倫理知情同意書。

1.2 方法 對TPPA 陽性孕婦進(jìn)行婦產(chǎn)科門診定期產(chǎn)檢。每個(gè)月1 次RPR 定量檢測，觀察滴度變化，判斷有無復(fù)發(fā)或再感染。鑒于未經(jīng)治療的男性伴侶是孕婦再次感染的關(guān)鍵來源[4]，對患者的性伴侶進(jìn)行性病皮膚科轉(zhuǎn)診，給予相應(yīng)的檢查及必要的治療。

接受規(guī)范治療的孕婦A 組，使用芐星青霉素2 400 000 U，每周1 次，連續(xù)3 次為1 個(gè)療程。治療時(shí)期注意以下細(xì)節(jié)：①孕早期發(fā)現(xiàn)的梅毒感染孕婦（TPPA 和RPR 均為陽性，雙陽患者），應(yīng)于孕早期和孕晚期各進(jìn)行1 個(gè)療程的治療，共2 個(gè)療程；②孕中、晚期發(fā)現(xiàn)的感染孕婦（雙陽患者），立刻給予2 個(gè)療程的治療，2 個(gè)治療療程之間需間隔4 周以上（最少間隔2 周），第2 個(gè)療程應(yīng)當(dāng)在孕晚期開始，最好在分娩前1 個(gè)月完成；③臨產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的感染孕產(chǎn)婦（雙陽患者），要立即給予1 個(gè)療程的治療；④治療過程中復(fù)發(fā)或重新感染者（雙陽患者），追加1 個(gè)療程的治療。

孕期初次診斷未接受規(guī)范治療是指初診雙陽孕婦未接受全程、足量的青霉素治療。對于青霉素過敏者可用頭孢曲松，每日1 g，肌內(nèi)注射或靜脈給藥，連續(xù)10 d 為1 個(gè)療程；青霉素、頭孢類藥物均過敏者可用紅霉素治療，紅霉素每次500 mg，每日4 次，口服，連服15 d 為1 個(gè)療程。

根據(jù)孕婦孕前既往感染、孕期初次診斷及孕期是否接受治療分組為：進(jìn)行規(guī)范驅(qū)梅治療的A 組439 例（其中A1 組336 例、A2 組42 例、A3 組61例）、孕期初次診斷未接受規(guī)范治療的B 組122 例和孕期初次診斷未接受治療的C 組19 例。

此外，本研究的不良妊娠結(jié)局是指發(fā)生早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、圍產(chǎn)兒死亡、先天性梅毒中至少1 種不良結(jié)局。新生兒梅毒診斷依據(jù)中華人民共和國委實(shí)和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案（2015 年版）》[3]。梅毒感染孕產(chǎn)婦的新生兒出生后給予芐星青霉素G，50 kU/kg 預(yù)防性注射，所有接受了標(biāo)準(zhǔn)化治療的孕婦，分娩后非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)檢測滴度值在1∶4 陽性及以下，允許給予新生兒母乳喂養(yǎng)。

A 組轉(zhuǎn)診時(shí)的平均孕周15+周，其中依據(jù)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]孕期初次診斷（雙陽患者）并接受芐星青霉素2 個(gè)及以上療程治療的336 例為A1 規(guī)范治療組；既往感染、臨床診斷達(dá)到了痊愈（單陽患者）或者血清固定雙陽患者，經(jīng)過醫(yī)患溝通接受了1 個(gè)療程的芐星青霉素治療的42 例為A2 組；拒絕重復(fù)治療者61 例為A3 組。接受不規(guī)范治療納入B 組（初治雙陽患者），轉(zhuǎn)診時(shí)的平均孕周24+周，其中接受1 個(gè)療程芐星青霉素治療90 例；頭孢（替代治療）12 例、1 個(gè)療程芐星青霉+頭孢類藥物18 例；對芐星青霉和頭孢類藥物均過敏口服紅霉素2 例。納入C 組孕婦（初治雙陽患者）共19 例，未接受治療，診斷時(shí)的平均孕周33+周。在580 例梅毒孕婦中，有561 例（A+B 組） 接受了梅毒治療，治療率為96.72%，439 例（A 組）接受了標(biāo)準(zhǔn)化梅毒治療，平均標(biāo)準(zhǔn)化治療率為75.69%，均高于國內(nèi)相關(guān)省市[6]。3 組孕婦年齡（A 組29.5±7.2 歲，B 組30.1±4.9 歲，C組29.5±6.3 歲）、分娩方式（剖宮產(chǎn)率：A 組33.1%，B組34.5%，C 組35.2%）、所生嬰兒性別（男嬰占比：A組57.67%，B 組55.28%，C 組58.13%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A 組診斷和啟動(dòng)驅(qū)梅治療時(shí)的平均孕周小于B 組和C 組治療組[A 組（15.0±3.2）周，B 組（24.0±6.5）周，C 組（33.0±4.9）周]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A 組診斷和啟動(dòng)驅(qū)梅治療時(shí)的平均孕周小于B 組和C 組治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析，3 組間采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組梅毒感染孕婦的不良妊娠結(jié)局比較 3 組組間孕婦總不良妊娠結(jié)局、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、圍生兒死亡發(fā)生率和新生兒先天性梅毒差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。早產(chǎn)及小于胎齡兒發(fā)生率在A1～3 組的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 3 組不良妊娠結(jié)局比較例（%）

表2 A1～3 3 組內(nèi)不良妊娠結(jié)局比較

2.2 母乳喂養(yǎng)安全性觀察 在所有接受標(biāo)準(zhǔn)化梅毒治療的孕婦，分娩正常新生兒，且分娩后產(chǎn)婦的非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)檢測滴度值在1∶4 陽性及以下，允許給予新生兒母乳喂養(yǎng)，其中76 例患者符合上述條件并完成隨訪，所有新生兒在18 個(gè)月齡內(nèi)均轉(zhuǎn)為血清梅毒抗體雙陰。

3 討論

對梅毒感染的孕婦進(jìn)行驅(qū)梅治療有雙重目的，一方面治療孕婦，另一方面可預(yù)防或減少先天梅毒的發(fā)生。在妊娠早期治療可以避免胎兒感染，在妊娠中晚期治療可能使受感染胎兒在分娩前治愈。經(jīng)過治療的二期梅毒孕婦先天梅毒的防治可達(dá)94.7%，而一期與晚期潛伏梅毒孕婦治療后先天梅毒的防治率達(dá)100.0%[7]。A1 組是孕期初次診斷（雙陽患者）并接受規(guī)范治療的，這組病例是本院婦產(chǎn)科診斷治療的重點(diǎn)目標(biāo)人群，孕婦為了達(dá)到母嬰阻斷，接受了規(guī)范的2 個(gè)療程芐星青霉素治療。

A 組孕婦是治療的最大獲益者。對于RPR 滴度高于1∶16 的患者首次接受驅(qū)梅治療前24 h，予以口服甲潑尼龍40～60 mg，每日1 次，連續(xù)3 d，預(yù)防發(fā)生吉海反應(yīng)。然而，這組患者中仍有18 例孕婦發(fā)生吉海反應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、宮縮發(fā)動(dòng)癥狀，但無死胎發(fā)生。吉海反應(yīng)發(fā)生率為5.35%，小于國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)告的結(jié)果[8]。A2 組孕婦包括單陽和血清固定孕婦，單陽孕婦為既往感染、已經(jīng)接受正規(guī)治療和完整隨訪，為臨床治愈。有專家認(rèn)為梅毒血清固定是人體的一種特定免疫狀態(tài)，不是梅毒螺旋體的持續(xù)存在，已經(jīng)經(jīng)過正規(guī)驅(qū)梅治療后、排除神經(jīng)梅毒、再感染等，無需再治療[9-10]；但也有學(xué)者持不同意見，認(rèn)為需要治療[11-12]。該組患者的治療是依據(jù)預(yù)防HIV感染、梅毒和乙型肝炎病毒母嬰傳播工作通知文件規(guī)定，予以芐星青霉素1 個(gè)療程治療。A3 組孕婦（單陽孕婦或者血清固定），孕期拒絕重復(fù)治療者。對于這組患者，有專家認(rèn)為沒有證據(jù)表明血清固定的患者應(yīng)該接受多次再治療，經(jīng)過充分溝通后，尊重患者選擇，避免孕期濫用抗菌藥物、減輕患者的精神負(fù)擔(dān)[13-14]。本研究結(jié)果表明，A 組總體的新生兒預(yù)后最好，不良妊娠結(jié)局稍低于國內(nèi)報(bào)告的16%[15]，且無1 例死胎、死產(chǎn)和先天性梅毒，也體現(xiàn)了芐星青霉素對孕期梅毒母嬰治療的有效性及重要性。

B 組亦是婦產(chǎn)科妊娠期梅毒診斷、治療的重點(diǎn)目標(biāo)人群，但患者轉(zhuǎn)診時(shí)較晚，客觀上或者主觀上沒有接受2 個(gè)療程芐星青霉素的驅(qū)梅治療。B 組發(fā)生1 例死胎死產(chǎn)，分析該例孕婦妊娠期RPR 1∶16，孕30 周初次診斷立即予以芐星青霉素治療，32 周胎死宮內(nèi)。梅毒感染孕婦應(yīng)盡早進(jìn)行驅(qū)梅治療，最好不要晚于孕28 周，28 周后接受治療，RPR＞1∶8 的婦女中，不良妊娠結(jié)果更常見。B 組中頭孢治療的30 例孕婦，分為2 種情況：因?yàn)樵袐D青霉素過敏，僅給予頭孢類藥物治療12 例；因?yàn)槌踔卧兄芡?、滴度髙（RPR≥1∶16）給予1 個(gè)周期的芐星青霉素后立即增加10 d 頭孢曲松1 g/d 靜脈滴注共18 例。此30例孕婦治療效果良好，無1 例死胎死產(chǎn)和先天性梅毒，是否可以說明三代頭孢對梅毒感染孕婦的療效等同于芐星青霉素2 個(gè)療程，尚需積累病例數(shù)以進(jìn)一步驗(yàn)證。

C 組孕婦妊娠期梅毒初次確診的孕周為33+周，未接受治療，是梅毒母嬰傳播的高危人群，發(fā)生不良妊娠結(jié)局明顯高于其他2 組。C 組19 例發(fā)生3 例死胎死產(chǎn)和7 例先天性梅毒。妊娠合并早期梅毒，尤其是二期梅毒，孕期如未接受治療胎兒幾乎100%感染。

綜上所述，在早期轉(zhuǎn)診的基礎(chǔ)上，采用聯(lián)合TPPA及RPR 等檢測，通過青霉素規(guī)范治療能夠顯著降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。