2型糖尿病患者腦結(jié)構與糖化血紅蛋白關系的影像學研究進展

孫春燕 林曉青 夏新建 楊英亮

1壽光市人民醫(yī)院 壽光綜合醫(yī)院影像中心，濰坊 262700；2壽光市人民醫(yī)院 壽光綜合醫(yī)院新生兒科，濰坊 262700；3壽光市人民醫(yī)院 壽光綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，濰坊 262700

2型糖尿病是一種發(fā)病機制不明確、牽扯多器官病變的內(nèi)分泌疾?。?］。其與大腦結(jié)構和功能的關系引起了學者們的廣泛關注［2］。目前，還沒有改變疾病的治療方法，糖尿病相關認知功能障礙的潛在機制仍存在重要問題。這些機制可能是多因素的，對于微妙和更嚴重的糖尿病相關認知功能障礙形式來說是不同的。在過去的幾年里，對癡呆癥、大腦衰老、糖尿病和血管疾病的研究已經(jīng)確定了特定癡呆病因、腦實質(zhì)損傷以及腦血流和代謝的新生物標志物。這些標志物的發(fā)現(xiàn)有助于人們理解糖尿病引起的認知功能障礙的機制，并且有的標志物已經(jīng)應用到臨床診斷中，甚至在不久的將來可以出現(xiàn)類似于“靶向治療”的新型治療方式［3］。影像學技術為我們提供了一種非侵入性的方式來研究2型糖尿病患者的腦結(jié)構和功能［4］。對2型糖尿病患者腦結(jié)構與糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的相關性的研究有著非常深遠的意義：通過研究2型糖尿病患者的腦結(jié)構與HbA1c之間的關聯(lián)性，可以從新的視角理解糖尿病對腦的影響程度和機制，為預防和干預提供科學依據(jù)［5-6］，更為早期診斷糖尿病相關腦損傷和認知障礙提供了潛在的標志物。結(jié)構或功能影像學的生物標志物可以用于確定高風險個體，及時采取干預措施以延緩或預防進一步的腦損傷［7］。這些研究成果可以為臨床實踐提供科學依據(jù)，提高2型糖尿病患者的腦健康和生活質(zhì)量。

結(jié)構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）

作為測算腦結(jié)構的方法，sMRI是近來研究者最常用的技術手段。近期的研究表明，2型糖尿病患者在MRI中顯示出一些腦結(jié)構的改變，例如腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團萎縮、皮質(zhì)薄化和白質(zhì)異常［8-10］。這些結(jié)構改變與血糖控制水平（以HbA1c為指標）密切相關。

HbA1c水平增高將使得2型糖尿病患者的認知功能降低，兩者存在直接聯(lián)系［11］，最能接受的解釋是腦皮質(zhì)體積的減小和神經(jīng)元損傷所致［10，12］。一些研究發(fā)現(xiàn)，高HbA1c水平與2型糖尿病患者前額葉、顳葉、頂葉、皮質(zhì)下核團體積減小相關［13-15］；前額葉皮質(zhì)在情緒調(diào)節(jié)、決策制定和認知控制方面起著重要作用［16］；顳葉皮質(zhì)在記憶、聽覺處理和情感調(diào)節(jié)方面具有重要作用［17］；頂葉皮質(zhì)參與認知控制、注意力和空間處理等功能［18］。皮質(zhì)下核團在神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中發(fā)揮著重要的作用，它們與感覺、運動、情緒、注意力、行為等方面密切相關［19］。對皮質(zhì)下核團與HbA1c的關系的深入研究有助于我們更好地理解大腦的組織與功能之間的關聯(lián)。需要注意的是，這些研究結(jié)果并不完全一致，且因研究設計和方法的差異而有所不同。另外，這些研究中常常存在許多潛在干擾因素，如年齡、性別、病程、心血管因素等。

目前，隨著圖像分析軟件的研發(fā)，對腦皮質(zhì)厚度的測算越來越精確，對2型糖尿病患者的腦皮質(zhì)厚度與HbA1c的關聯(lián)性也成為研究熱點。一些研究發(fā)現(xiàn)，高HbA1c水平與2型糖尿病患者腦皮質(zhì)厚度的減小相關，特別是額葉、顳葉和頂葉等大腦區(qū)域的皮質(zhì)厚度可能較為明顯地受到影響［20-22］。除了HbA1c水平，其他因素如胰島素抵抗、高膽固醇、高血壓等也可能對腦皮質(zhì)厚度產(chǎn)生影響［23-24］。這些因素常常伴隨2型糖尿病，可能與腦結(jié)構的改變有關。高HbA1c水平與2型糖尿病患者認知功能下降相關，而腦皮質(zhì)厚度的降低或局部暫時增厚可能與認知功能的下降有關。

筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn)，目前，關于2型糖尿病患者的腦皮質(zhì)表面積與HbA1c之間的關系的研究還相對較少。有限的研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者的腦皮質(zhì)表面積改變不顯著［25］，這可能與樣本量大小、腦皮質(zhì)表面積測算方法、糖尿病病程等因素相關。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡和病程可能對腦和HbA1c之間的關系產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用［26］。這意味著關聯(lián)效應可能在不同年齡段和病程階段存在差異。

研究表明，HbA1c水平的高低與2型糖尿病患者的腦白質(zhì)結(jié)構的改變存在相關性，這可能表現(xiàn)為白質(zhì)微小損傷、擴散張量成像參數(shù)異常以及整體腦白質(zhì)體積減小等［27-29］。高HbA1c水平使得大腦神經(jīng)網(wǎng)絡連通性受損，這可能導致不同腦區(qū)之間的通信異常，從而影響認知功能和神經(jīng)系統(tǒng)疾病風險［30］。長期的高血糖狀態(tài)可誘導炎癥過程，從而引起腦白質(zhì)炎癥和纖維化［31］。

動態(tài)血管自旋標記（vascular spin labeling，ASL）技術是一種用于評估腦部血流的無創(chuàng)成像方法，它在2型糖尿病患者中的應用正在不斷發(fā)展，并取得了一些進展。ASL技術能夠輔助檢測2型糖尿病患者的腦部血流異常改變。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在休息狀態(tài)下的全腦血流可能較正常人群偏低；該研究不僅僅觀察到2型糖尿病患者在任務激活狀態(tài)下的腦活動和血流改變，還發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平與較低的腦血流灌注有關［32］。高HbA1c水平表示長期的高血糖水平，可能導致血管內(nèi)皮功能異常、微血管損傷和血液流變學的改變，從而影響患者腦血流［33］。良好的血糖控制可能與更好的腦血流和較好的認知功能相關；良好的血糖控制可以減少血管內(nèi)皮損害和炎癥反應，從而改善腦血流灌注和認知功能［34］。

盡管ASL技術在2型糖尿病患者中的應用有一定的進展，但仍存在一些挑戰(zhàn)和限制。例如，ASL技術相對于其他成像方法［如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）］具有較低的信號噪音比和較低的空間分辨率。此外，2型糖尿病患者往往存在多種心血管風險因素，如高血壓、高血脂等，這些因素可能對ASL成像結(jié)果產(chǎn)生干擾。

fMRI

fMRI作為一種無創(chuàng)條件下可以檢測大腦功能活動的磁共振技術手段，應用廣泛。2型糖尿病患者在任務相關的fMRI試驗中表現(xiàn)出認知功能下降，如工作記憶、執(zhí)行功能和多任務處理能力。神經(jīng)元之間的連接形成了大腦的功能網(wǎng)絡，研究人員使用網(wǎng)絡分析方法探索2型糖尿病患者的大腦功能連接特征。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在靜息狀態(tài)下顯示出大腦網(wǎng)絡連接的異常，如功能連接減少或重塑［35］。神經(jīng)可塑性是大腦適應和學習的基礎。一些研究使用fMRI技術評估2型糖尿病患者的腦可塑性，發(fā)現(xiàn)存在異常的神經(jīng)適應和學習能力。有干預性研究探討了通過改善血糖控制來修復2型糖尿病患者腦功能異常的可能性，結(jié)果顯示，改善血糖控制后患者腦功能改善［36］。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）

EEG可以提供關于大腦電活動的信息。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)出EEG的異常，如頻譜功率的改變和連通性的降低［37］。這些異常可能反映了大腦網(wǎng)絡的異常功能連接。血糖控制與EEG變化的關系：一些研究探討了血糖控制水平（以HbA1c為指標）與EEG參數(shù)之間的關系，結(jié)果顯示，較差的血糖控制可能與更明顯的EEG異常相關［38］。干預效果的研究：一些干預性研究探討通過改善血糖控制來修復2型糖尿病患者EEG異常的可能性。這些研究顯示了改善血糖水平后EEG改善［39］。

研究限制和未來方向

當前的研究還面臨一些限制，具體如下。⑴觀察性研究設計：大多數(shù)相關研究采用觀察性設計，無法確定因果關系。這意味著我們不能確定高HbA1c水平是否直接導致腦結(jié)構改變，或只是與其他因素相關。⑵研究樣本的異質(zhì)性：不同研究中使用的樣本特征（例如年齡、疾病持續(xù)時間、治療情況等）可能存在差異，這可能會影響研究結(jié)果的一致性和可靠性。此外，許多研究是小樣本研究，樣本量不足可能限制了結(jié)果的泛化能力。⑶血糖控制的影響：孤立地使用單個HbA1c值來評估血糖控制可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。血糖控制的長期趨勢和血糖波動性等因素對于腦結(jié)構的影響可能更加復雜，但目前的研究很少涉及這些因素。⑷生物學機制的不明確性：雖然有一些研究提出了潛在的生物學機制，解釋了高HbA1c與腦結(jié)構變化之間的聯(lián)系，但目前仍未達成共識。需要進一步試驗和基礎研究來揭示這些機制。⑸影像學技術的限制：影像學技術在評估腦結(jié)構和功能時具有一定的局限性。例如，MRI可能無法捕捉到微小的腦結(jié)構改變，而fMRI和EEG可能受到噪音和個體差異的干擾。

在研究2型糖尿病患者腦結(jié)構與HbA1c的關系方面，未來有幾個可能的展望和發(fā)展方向。首先，更多的長期追蹤研究是必要的。目前，大部分研究是橫斷面研究，一次性測量大腦結(jié)構和血糖水平之間的關系。然而，由于糖尿病是一個慢性疾病，需要進行長期的追蹤研究來評估HbA1c水平對大腦結(jié)構變化的長期影響。這樣的研究可以提供更加可靠和全面的證據(jù)，幫助我們更好地理解這兩者之間的關系。其次，研究可以探索潛在的生物學機制。目前，我們對于高HbA1c水平與大腦結(jié)構變化之間的生物學機制了解還不夠清晰。進一步的研究可以探索炎癥反應、氧化應激、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常等因素在其中的作用。深入了解這些機制可以為發(fā)展新的治療策略提供重要線索，以保護患者的大腦健康。此外，研究可以結(jié)合其他生物標志物的測量來更全面地評估糖尿病與腦結(jié)構之間的關系。除了HbA1c，還有其他血糖控制相關的生物標志物，如空腹血糖和血糖波動性。將這些指標與大腦結(jié)構變化進行關聯(lián)分析，可以提供更多維度的了解，進一步揭示糖尿病對大腦的影響。最后，將研究結(jié)果應用于臨床實踐也是未來的方向之一。如果研究確實發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平與大腦結(jié)構變化之間存在關聯(lián)，那么我們可以利用這些發(fā)現(xiàn)來改進糖尿病患者的治療和管理策略。

基于影像學技術的研究為我們提供了了解2型糖尿病患者腦結(jié)構和功能變化的機會。2型糖尿病對大腦結(jié)構和功能產(chǎn)生不利影響。未來的研究可以通過優(yōu)化方法學設計、增加樣本量和使用多模態(tài)影像學方法來進一步探索2型糖尿病患者腦結(jié)構與HbA1c之間的關系。這將有助于我們更好地理解2型糖尿病對大腦的影響，并為臨床實踐提供更具針對性的干預和治療策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明孫春燕：設計思路，起草文章，文獻分析；林曉青：文獻檢索，文獻閱讀總結(jié)；夏新建：修改文章，文獻分析，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；楊英亮：核對校正，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱