超濾液內(nèi)回輸聯(lián)機(jī)血液透析濾過對(duì)尿毒癥患者機(jī)體免疫障礙的改善作用

馬國(guó)英 王艷 鹿岑丹 伍銘艷

(黔東南州人民醫(yī)院腎內(nèi)科,貴州 凱里 556000)

目前尿毒癥的治療主要以血液凈化療法為主,雖然可在一定程度上清除患者機(jī)體內(nèi)毒素,但有報(bào)道稱〔1～3〕,因種種原因?qū)е履蚨景Y患者機(jī)體免疫障礙、營(yíng)養(yǎng)不良,可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),因此如何改善患者免疫障礙和營(yíng)養(yǎng)狀況是目前急需解決的問題。超濾液內(nèi)回輸聯(lián)機(jī)血液透析濾過(HFR)屬于一種集對(duì)流、彌散和吸附方法為一體的新型透析療法,此療法使用樹脂吸附劑濾器,在治療過程中由過濾器的對(duì)流段得到超濾液將由樹脂濾器處理并再生,之后經(jīng)由過濾器的擴(kuò)散段重新注入血液〔4〕。研究表明〔5〕,HFR療法在保證體內(nèi)毒素清除效果的同時(shí),不會(huì)增加患者營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。本研究分析HFR治療尿毒癥的效果及對(duì)患者免疫障礙的改善作用,明確其用于尿毒癥治療的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取貴州省黔東南州人民醫(yī)院透析中心在2020年3月至2021年3月所收治的尿毒癥患者100例,隨機(jī)分為4組,即血液透析(HD)組、血液透析濾過(HDF)組、HD+血液灌溉(HD+HP)組、HFR組,每組各25例,HD組男13例,女12例,年齡35～65歲,平均年齡(53.42±5.94)歲,病程1.0～6.8年,平均(3.42±0.56)年;HDF組男12例,女13例,年齡35～66歲,平均(54.11±5.47)歲,病程1～7年,平均(3.46±0.49)年;HD+HP組男16例,女9例,年齡35.5～65.5歲,平均(53.98±5.51)歲,病程1.0～6.5年,平均(3.39±0.48)年;HFR組男14例,女11例,年齡35.0～64.9歲,平均(54.02±4.98)歲,病程1.0～6.6年,平均(3.44±0.42)年。4組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕;(2)透析時(shí)間超過90 d;(3)透析均規(guī)律進(jìn)行;(4)自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有透析禁忌證或機(jī)體耐受能力極差者;(2)血小板計(jì)數(shù)(PLT)<60×109/L;(3)血清白蛋白<30 g/L者;(4)研究前1個(gè)月出現(xiàn)急性感染或者輸血的患者;(5)合并風(fēng)濕免疫性疾病、慢性感染性疾病者;(6)有惡性腫瘤或者移植史的患者;(7)非常規(guī)HD治療者。

1.2治療方法 所有患者使用低分子肝素抗凝,透析液為碳酸氫鹽,選擇自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或者半永久頸內(nèi)靜脈中心靜脈導(dǎo)管建立血管通路。整個(gè)治療周期包括1個(gè)月的洗脫期和9個(gè)月的觀察期,其中洗脫期4組均行常規(guī)血液透析治療。觀察期:(1)HD組血流量200～250 ml/min,透析液流速500 ml/min,3次/w,4 h/次。(2)HDF組使用高通量聚醚砜膜透析器,表面積1.6～1.8 m2,1次/w,4 h/次,其余2次均行常規(guī)HD。(3)HD+HP組在HD組的基礎(chǔ)上行HP治療,灌流器使用珠海健帆生物有限公司生產(chǎn)的HA130型,樹脂灌流器串聯(lián)至透析器前,兩者同時(shí)進(jìn)行,2 h后取下灌流器,繼續(xù)HD 2 h,1次/w,4 h/次,其余2次均行常規(guī)HD。(4)HFR組行HFR治療,使用貝而克Formular Therapy全功能HD濾過裝置、使用firmulaS2000型血液透析機(jī)、Supra HFR雙腔聚醚砜膜濾器(上段高通量濾過器,膜孔徑為8～9 nm,白蛋白篩選系數(shù)為0.2,膜面積為0.7 m2,下段低通量透析器,膜面積為1.3 m2),聯(lián)合Selecta IBP1500型HFR專用苯乙烯樹脂吸附柱,容量40 ml,比表面積700 m2/g,直徑75 μm,血流量250～300 ml/min,透析液流速500 ml/min,置換液流速67 ml/min。1次/w,4 h/次,其余2次均行常規(guī)HD。

1.3安全性評(píng)價(jià) 于患者治療前、治療結(jié)束后常規(guī)檢查血常規(guī)、血壓,根據(jù)血常規(guī)〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、PLT、血紅蛋白(Hb)〕及血壓變化評(píng)價(jià)治療模式的安全性。

1.4體內(nèi)毒素量評(píng)價(jià) 依據(jù)患者治療前、治療結(jié)束后生化指標(biāo)〔血鈣、血磷、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、甲狀旁腺激素(PTH)〕及β2-微球蛋白、瘦素(LP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平評(píng)價(jià)體內(nèi)毒素量,抽取患者空腹靜脈血3 ml,使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定生化指標(biāo),使用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀測(cè)定β2-微球蛋白、LP、IL-6、TNF-α。

1.5透析充分性評(píng)價(jià) 于患者治療3個(gè)月、治療6個(gè)月、治療結(jié)束后評(píng)價(jià)透析充分性,包括尿素減少率(URR)、尿素清除指數(shù)(Kt/V),URR=(1-透析后尿素/透析前尿素)×100%。Kt/V=-Ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W,公式中Ln、t、R、UF、W分別代表自然對(duì)數(shù)、透析時(shí)間、透析前后BUN水平比值、超濾量、透析后體質(zhì)量。

1.6生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)患者治療前、治療結(jié)束后36項(xiàng)健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)量表得分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量,總分100分,分值越高表明患者具有越佳的生活質(zhì)量。

1.7營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià) 于患者治療前、治療結(jié)束后依據(jù)白蛋白(ALB)、血漿總蛋白(TP)、改良主觀綜合性評(píng)估法(MQSGA)、營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥評(píng)估(MIS)法評(píng)價(jià)患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況,使用雙縮脲比色法測(cè)定ALB、TP水平。MQSGA評(píng)價(jià)內(nèi)容包括過去半年內(nèi)體質(zhì)量變化、透析并發(fā)癥、胃腸道癥狀等7項(xiàng),量表最高分為30分,分值越高表明患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況越差。MIS共包括主觀評(píng)估、體質(zhì)量指數(shù)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室測(cè)定等4個(gè)維度,10個(gè)條目,每個(gè)條目得分為0～3分,總分0～30分,分值越高表明患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)越差。

1.8免疫功能評(píng)價(jià) 根據(jù)患者治療前、治療結(jié)束后體液免疫指標(biāo)〔免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG〕、紅細(xì)胞免疫功能指標(biāo)〔紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率(RBC-C3bRR)、紅細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)因子(RFER)、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物(RBC-ICR)、紅細(xì)胞免疫黏附抑制率(RFIR)〕水平高低對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià),體液免疫、紅細(xì)胞免疫指標(biāo)分別使用免疫透射比濁法、全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀測(cè)定。

1.9臨床耐受性評(píng)價(jià) 根據(jù)患者治療期間和治療后所出現(xiàn)的不良事件評(píng)價(jià)耐受性,包括血壓異常、痙攣、頭痛、心律失常、心絞痛、口渴、皮膚瘙癢、乏力、呼吸困難、嘔吐、腦卒中等。

1.10臨床療效〔6〕評(píng)價(jià) 將臨床療效分為3個(gè)等級(jí),其中顯效為患者治療結(jié)束后代謝性酸中毒、水電解質(zhì)紊亂等癥狀均消失,Scr、BUN與治療前相比下降>30%;有效為患者治療結(jié)束后癥狀明顯改善,Scr、BUN與治療前相比下降5%～30%;無效為患者治療結(jié)束后癥狀無改善或者有加重趨勢(shì),Scr、BUN與治療前相比下降<5%?？傆行?〔(顯效+有效)/總例數(shù)〕×100%。

1.11統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.14組血常規(guī)檢查及血壓比較 4組治療前、治療結(jié)束后WBC、PLT、Hb、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組血常規(guī)檢查及血壓比較

2.24組體內(nèi)毒素量比較 治療前4組體內(nèi)毒素量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后各組血磷、Scr、BUN、PTH、β2-微球蛋白、LP、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯降低;且4組上述指標(biāo)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HD組>HDF組>HD+HP組>HFR組,均P<0.05)。見表2。

表2 4組體內(nèi)毒素量比較

2.34組透析充分性比較 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),4組透析充分性均提高,且4組中以HFR組提高最顯著(均P<0.05)。見表3。

表3 4組透析充分性比較

2.44組生活質(zhì)量比較 治療前4組SF-36評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)果后SF-36評(píng)分較治療前明顯升高,且4組SF-36評(píng)分兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HD組

表4 4組SF-36評(píng)分比較

2.54組營(yíng)養(yǎng)狀況比較 治療前4組營(yíng)養(yǎng)狀況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后4組ALB、TP水平較治療前明顯升高,MQSGA、MIS評(píng)分明顯降低;且4組上述指標(biāo)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表5。

表5 4組營(yíng)養(yǎng)狀況比較

2.64組免疫功能比較 治療前4組免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后4組IgA、IgM、IgG、RBC-C3bRR、RFER明顯升高,RBC-ICR、RFIR明顯降低;且4組上述指標(biāo)組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表6。

表6 4組免疫功能比較

2.74組不良事件性比較 HD組口渴2例、皮膚瘙癢、痙攣、呼吸困難各1例,不良事件總發(fā)生率5例(20.00%);HDF組血壓異常、皮膚瘙癢、乏力、腦卒中各1例,總發(fā)生率4例(16.00%);HD+HP組頭痛、心律失常、心絞痛、皮膚瘙癢、乏力、嘔吐各1例,總發(fā)生率6例(24.00%);HFR組血壓異常、口渴、嘔吐各1例,總發(fā)生率3例(12.00%);4組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.84組臨床療效比較 HD組顯效10例、有效6例、無效9例,臨床總有效率16例(64.00%);HDF組顯效12例、有效5例、無效8例,臨床總有效率17例(68.00%);HD+HP組顯效15例、有效3例、無效7例,臨床總有效率18例(72.00%);HFR組顯效18例、有效6例、無效1例,臨床總有效率24例(96.00%);與其他3組相比,HFR組治療有效性最佳(χ2=8.267,P<0.05)。

3 討 論

報(bào)道顯示〔7,8〕,在目前已知的尿毒癥毒素中,蛋白結(jié)合毒素占24%、中分子毒素占28%、水溶性小分子毒素占46%,而常規(guī)的血液凈化療法主要清除部分中分子毒素和水溶性小分子毒素,而不能清除蛋白結(jié)合毒素,隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng),此類毒素蓄積至患者體內(nèi),進(jìn)而引起多種不良事件的發(fā)生。

HFR療法應(yīng)用Supra HFR雙腔透析器,將高通量、低通量濾器串聯(lián),利用流-吸附-彌散原理將機(jī)體內(nèi)毒素清除,其對(duì)已知的尿毒癥毒素均有較好的清除效果〔9〕。HFR相比于常規(guī)血液凈化療法,其為了改善患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫障礙和清除機(jī)體毒素,經(jīng)新型超高載膜篩分血液中的白蛋白,以提高機(jī)體毒素清除率,尤其是對(duì)于大分子毒素〔10〕。研究發(fā)現(xiàn)〔11〕,HFR治療過程中,上端透析器血漿水進(jìn)入灌流器的速度較血液流速明顯減慢,可延長(zhǎng)與灌流器內(nèi)樹脂顆粒的接觸時(shí)間,更加有利于機(jī)體內(nèi)毒素的吸附,且血液中的ALB不會(huì)被樹脂顆粒所吸附,可將患者機(jī)體內(nèi)ALB重新回輸至體內(nèi),不會(huì)導(dǎo)致因ALB缺失所致的營(yíng)養(yǎng)不良事件的發(fā)生。另外HFR患者耐受性更高,且再生的置換液為患者血漿水的內(nèi)源性回注,由患者自身所產(chǎn)生,生物相容性相比于傳統(tǒng)療法明顯升高〔12〕。潘明明等〔13〕在其報(bào)道表明,HFR用于維持性HD療效較理想。本研究結(jié)果說明,HFR療法在患者耐受范圍內(nèi),保證安全的前提下可明顯提高透析效果,究其原因可能與HFR療法可更好地吸附患者體內(nèi)毒素有關(guān)。

報(bào)道顯示〔14,15〕,HFR除了可清除患者機(jī)體內(nèi)各種腎臟毒素外,減少炎癥因子分泌,還可補(bǔ)充蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素,從而改善人體營(yíng)養(yǎng)狀況。Esquivias-Motta等〔16〕在其一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),與HDF療法相比,HFR提高蛋白質(zhì)結(jié)合毒素的去除效果,改善了患者炎癥和內(nèi)皮狀態(tài)及氧化應(yīng)激。Tessitore等〔17〕研究經(jīng)分析接受HFR治療的28例患者資料發(fā)現(xiàn),HFR較碳酸氫鹽透析可盡可能地清除機(jī)體內(nèi)更多的毒素,如Hepcidin-25、TNF-α、IL-6等。另外Chen等〔18〕一項(xiàng)研究認(rèn)為,HFR可清除包含β2-微球蛋白在內(nèi)的尿毒癥毒素。本研究結(jié)果與上述報(bào)道一致。有報(bào)道稱〔19,20〕,透析患者預(yù)后死亡與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況不佳有關(guān),多數(shù)患者LP含量明顯升高,LP的升高可誘導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生,而可促進(jìn)IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子過量分泌,加重疾病。本研究結(jié)果提示,HFR治療過程中患者血液中的ALB不會(huì)被樹脂顆粒吸附,ALB重新回輸至體內(nèi),不會(huì)導(dǎo)致因ALB缺失所致的營(yíng)養(yǎng)不良事件的發(fā)生有關(guān)。

尿毒癥患者普遍存在免疫功能障礙,研究認(rèn)為,機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間的毒素堆積和長(zhǎng)時(shí)間的透析均會(huì)在不同程度上損傷患者免疫功能〔21,22〕。在尿毒癥患者疾病發(fā)展過程中始終伴隨著機(jī)體免疫功能障礙,免疫功能障礙可導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管纖維化,因此調(diào)節(jié)免疫功能可有效保護(hù)患者腎功能,促進(jìn)腎功能恢復(fù)〔23〕。有報(bào)道稱,隨著尿毒癥患者病程的延長(zhǎng),免疫障礙導(dǎo)致患者喪失腎功能,此過程中主要以體液免疫、紅細(xì)胞免疫失常為主〔24,25〕。本研究結(jié)果說明,HFR在改善尿毒癥患者機(jī)體免疫障礙方面較其他療法更具優(yōu)勢(shì),究其原因可能與HFR減少機(jī)體內(nèi)毒素蓄積,提高透析充分性進(jìn)而改善免疫障礙有關(guān)。但本研究仍存在一定的不足,如所納入的樣本量較少,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能存在偏倚,且并未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,對(duì)于不同透析療法對(duì)患者預(yù)后的影響尚不可知,因此還需后續(xù)報(bào)道。