舒血寧注射液治療血管性癡呆療效及安全性Meta分析

樊飛燕 陳娜 衛(wèi)宇帆 李雙利 張運(yùn)克,2

(1河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

血管性癡呆(VaD)是一種在腦血管疾病基礎(chǔ)上形成的智力及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征〔1〕。在我國(guó)65歲以上人群中,VaD的患病率高達(dá)1.50%,是僅次于阿爾茨海默病(AD)的第二大常見癡呆類型〔2〕。VaD在亞洲和發(fā)展中國(guó)家的占比約為30%〔3〕。研究發(fā)現(xiàn),VaD的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加,其風(fēng)險(xiǎn)大約每5.3年增加一倍〔4〕。從病史和臨床特征來看,VaD大體可以分為兩大類,一類是急性或亞急性發(fā)病,通常有明確的腦卒中病史,另一類是漸進(jìn)或隱襲起病,通常無(wú)明確的腦卒中病史,而后者占比為36%～67%〔5〕。VaD在臨床表現(xiàn)為一種神經(jīng)認(rèn)知障礙,但也包括行為癥狀、運(yùn)動(dòng)異常和自主神經(jīng)功能障礙〔6〕,其臨床表現(xiàn)為至少一個(gè)認(rèn)知域存在顯著的認(rèn)知障礙,其嚴(yán)重程度影響到患者日常生活的獨(dú)立性〔2〕。由于疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性,腦血管病理與認(rèn)知障礙之間的確切關(guān)系存在爭(zhēng)議,且缺乏可識(shí)別的、易處理的治療靶點(diǎn),迄今為止,尚無(wú)針對(duì)VaD病理的干預(yù)藥物應(yīng)用于臨床。盡管大多數(shù)研究表明膽堿酯酶抑制劑對(duì)認(rèn)知有少量的益處,但這種作用的程度很小,而且存在對(duì)有效性及可能存在的副作用的擔(dān)憂,故應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療VaD的臨床獲益頗具爭(zhēng)議〔4〕。目前中成藥已成為我國(guó)治療VaD的選擇之一,過去10年批準(zhǔn)了2種以VaD為適應(yīng)證的中成藥,中成藥在VaD治療方面具有良好的臨床使用基礎(chǔ)〔5〕。

舒血寧注射液是一種中藥注射劑,是由銀杏葉提取物經(jīng)加工制成的滅菌水溶液,輔料為山梨醇、乙醇、甲硫氨酸,主要成分為銀杏葉提取物,含總黃酮醇苷和銀杏內(nèi)酯〔7〕。舒血寧注射液通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用于機(jī)體可發(fā)揮擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用。在臨床中舒血寧注射液應(yīng)用廣泛,在治療心腦血管系統(tǒng)疾病中的優(yōu)勢(shì)較明顯,尤其是針對(duì)缺血性疾病,這可能與舒血寧注射液改善循環(huán)的作用相關(guān)〔8〕。目前關(guān)于舒血寧注射液治療VaD的臨床研究越來越多,但是舒血寧注射液對(duì)于VaD的療效及安全性仍然缺乏高質(zhì)量、客觀的系統(tǒng)評(píng)價(jià),故本研究通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)舒血寧注射液治療VaD的療效與安全性,為臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對(duì)象:明確診斷為VaD的患者,其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合:①美國(guó)精神病學(xué)會(huì)修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5);②《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》;③世界衛(wèi)生組織(ICD-10)標(biāo)準(zhǔn);④《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn);②治療方案及療程不明確;③結(jié)局指標(biāo)不一致;④數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.3干預(yù)措施 對(duì)照組給予①常規(guī)治療;②常規(guī)治療聯(lián)合改善認(rèn)知藥物治療;③單純改善認(rèn)知藥物治療;試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液進(jìn)行干預(yù)治療。常規(guī)治療包含:抗小板聚集、降壓、降糖、降脂、改善腦循環(huán)、緩解腦水腫、穩(wěn)定其他并發(fā)癥等。改善認(rèn)知藥物包含:鹽酸多奈哌齊片、吡拉西坦片、吡拉西坦注射液、奧拉西坦注射液、腦苷肌肽注射液、胞二磷膽堿、丁苯酞軟膠囊、腦復(fù)康膠囊、尼莫地平片。

1.4結(jié)局指標(biāo) (1)有效率,療效的評(píng)定以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表的療效指數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)。療效評(píng)價(jià):MMSE療效指數(shù)=(治療后MMSE評(píng)分-治療前MMSE評(píng)分)/治療前MMSE評(píng)分×100%,其中:①顯效:療效指數(shù)≥20%;②有效:12%≤療效指數(shù)<20%;③無(wú)效:療效指數(shù)<12%;有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%;(2)MMSE量表評(píng)分;(3)日常生活活動(dòng)能力評(píng)分〔Barthel指數(shù)和日常生活活動(dòng)能力(ADL)量表〕;(4)不良反應(yīng)。納入研究中至少有一種結(jié)局指標(biāo)。

1.5文獻(xiàn)檢索方法 采用主題詞聯(lián)合自由詞檢索,中文檢索詞為“舒血寧注射液、血管性癡呆、癡呆、隨機(jī)對(duì)照”,英文檢索詞為“Shuxuening Injection、Vascular Dementia、Dementia、Randomized Controlled Trials”。計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù),時(shí)限為從建庫(kù)至2022年2月。

1.6資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取全文信息并且交叉核對(duì),如遇分歧則由第三方協(xié)助評(píng)判是否納入。資料提取內(nèi)容包括:①研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間;②研究對(duì)象的基線特征;③干預(yù)措施;④結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane評(píng)分手冊(cè)中針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn),用改良Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,其中1～3分視為低質(zhì)量,4～7分視為高質(zhì)量。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)表示,兩者均以95%CI表示。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),用I2值檢驗(yàn)研究之間的異質(zhì)性,若I2<50%且P>0.1認(rèn)為異質(zhì)性低,采用固定效應(yīng)模型;若I2≥50%,或P≤0.1則認(rèn)為異質(zhì)性高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源,如敏感性分析、亞組分析來減少異質(zhì)性;當(dāng)納入研究數(shù)目≥10個(gè)時(shí),繪制漏斗圖以評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.8證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 基于Meta分析結(jié)果,采用GRADE系統(tǒng)對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià),證據(jù)質(zhì)量分為極低、低、中、高4個(gè)級(jí)別;推薦等級(jí)分為強(qiáng)、弱兩級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索 通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)741篇,剔重后獲得文獻(xiàn)148篇,排除綜述、實(shí)驗(yàn)及學(xué)位論文104篇,初步篩選獲得44篇文獻(xiàn),通過閱讀文題、摘要和全文排除其他干預(yù)措施、非RCT類25篇,最終納入19個(gè)RCT〔9～27〕,4個(gè)結(jié)局指標(biāo)。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 共1 788例患者,其中試驗(yàn)(T)組899例,對(duì)照(C)組889例。所納入研究均未發(fā)現(xiàn)組間差異。納入研究干預(yù)措施包括:T組:C組+舒血寧注射液〔20 ml+250 ml 5%葡萄糖注射液(GS)〕靜脈滴注,qd〔9,10,12〕、C組+舒血寧注射液(5 ml+250 ml 5%GS)靜脈滴注,qd〔11〕、C組+舒血寧注射液〔20 ml+250 ml 0.9%氯化鈉注射液(NS)〕靜脈滴注,qd〔13,14,18～21,24,26〕、C組+舒血寧注射液(15 ml+250 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔15,17,22〕、常規(guī)治療+舒血寧注射液(20 ml+250 ml 5%GS)靜脈滴注,qd〔16〕、C組+舒血寧注射液(8 ml+250 ml 5%GS)靜脈滴注,qd〔23〕、舒血寧注射液(20 ml+250 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔25〕、C組+舒血寧注射液(50 ml+250 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔27〕;C組:鹽酸多奈哌齊片(5 mg/次)口服,qd〔9〕、吡拉西坦片(0.8 g/次)口服,tid〔10〕、常規(guī)治療+奧拉西坦注射液/(4.0 g+0.9%NS 250 ml)靜脈滴注,qd〔11,12〕、常規(guī)治療+丁苯酞軟膠囊(0.2 g/次)口服,tid〔13〕、口服尼莫地平片(30 mg/次)口服,tid〔14〕、常規(guī)治療+吡拉西坦注射液(20 ml+250 ml NS)靜脈滴注,bid〔15〕、常規(guī)治療+胞二磷膽堿注射液(5 g+5% 250 ml GS)靜脈滴注,qd〔16〕、常規(guī)治療+吡拉西坦注射液(100 ml)靜脈滴注,bid〔17〕、胞二磷膽堿(1 g+500 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔18,21,26〕、腦苷肌肽注射液(10 ml+250 ml 0.9%NS)〔19〕、腦苷肌肽注射液(10 ml+250 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔20〕、吡拉西坦注射液(100 ml) 靜脈滴注,bid〔22〕、腦復(fù)康膠囊(0.8 g)口服,tid〔23〕、尼莫地平片(40 mg)口服,tid〔24〕、香丹注射液(20 ml+250 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔25〕、胞二磷膽堿/維腦路通(0.5 g+500 ml 0.9%NS)靜脈滴注,qd〔27〕。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)評(píng)價(jià),其中3項(xiàng)為隨機(jī)數(shù)字表法〔9,10,12〕,2項(xiàng)為抽簽法〔17,25〕,其余14項(xiàng)均只提及隨機(jī)分組〔11,13～16,18～24,26,27〕,所有文獻(xiàn)未提及分配隱藏及盲法。所有研究數(shù)據(jù)完整,經(jīng)Jadad評(píng)分,5項(xiàng)研究為高質(zhì)量〔9,10,12,17,25〕,Jadad總分為4分,其余14項(xiàng)為低質(zhì)量〔11,13～16,18～24,26,27〕,Jadad總分為3分。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

2.4Meta分析

2.4.1臨床有效率 共10項(xiàng)研究報(bào)道有效率〔9,10,13～16,18,21,24,26〕,包括948例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.79),故采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果提示,舒血寧注射液T組有效率明顯高于C組〔RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),Z=7.21,P<0.000 01〕,見圖2。

圖2 臨床有效率的Meta分析

2.4.2MMSE評(píng)分 有18項(xiàng)研究報(bào)道MMSE評(píng)分〔9～25,27〕,共1 734例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示組間存在異質(zhì)性(I2=96%,P<0.000 01)。敏感性分析發(fā)現(xiàn),楊海龍等〔10〕、蔣德政等〔11〕、童美珍等〔13〕這3項(xiàng)研究對(duì)異質(zhì)性具有較大影響,原因可能與納入研究的平均病程、藥物使用劑量、治療藥物種類不同有關(guān),剔除后無(wú)異質(zhì)性(I2=32%,P=0.11),故采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果提示,舒血寧注射液T組MMSE評(píng)分明顯高于C組〔MD=2.98,95%CI(2.56,3.39),Z=14.15,P<0.000 01〕,見圖3。

圖3 MMSE評(píng)分的Meta分析

2.4.3日常生活能力評(píng)分 (1)Barthel指數(shù):有7項(xiàng)研究報(bào)道Barthel指數(shù)〔10,11,13,14,19,20,27〕,共662例患者,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示存在異質(zhì)性(I2=89%,P<0.000 01),經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除任何一項(xiàng)研究均無(wú)法降低異質(zhì)性,可能與所納入研究之間的平均病程、年齡、療程及用藥劑量有關(guān),故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果提示,舒血寧注射液T組能明顯改善日常生活活動(dòng)能力〔MD=10.78,95%CI(7.98,13.57),Z=7.56,P<0.000 01〕,見圖4。(2)ADL:有5項(xiàng)研究報(bào)道ADL〔15,22～25〕,共495例患者,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示存在異質(zhì)性(I2=86%,P<0.000 01),經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn),李富慧〔23〕對(duì)異質(zhì)性存在較大影響,可能與該研究對(duì)照組治療用藥及試驗(yàn)組藥物劑量相關(guān),剔除后無(wú)異質(zhì)性(I2=2%,P=0.38),故選擇固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果提示,舒血寧注射液T組能明顯改善日常生活活動(dòng)能力〔MD=-5.79,95%CI(-7.11,-4.47),Z=8.58,P<0.000 01〕,見圖5。

圖4 Barthel指數(shù)的Meta分析

圖5 ADL的Meta分析

2.4.4安全性評(píng)價(jià) 8項(xiàng)研究描述了不良反應(yīng)〔11,13,16,18,19,21,24,25〕,其中研究〔11〕報(bào)道T組頭暈1例,C組頭暈、惡心各1例;研究〔13〕報(bào)道T組惡心嘔吐、頭痛、腹部不適各1例,C組惡心嘔吐、腹部不適各2例、頭痛、心絞痛各1例;研究〔24〕報(bào)道T組3例出現(xiàn)面紅、便秘、嗜睡、腹瀉等癥狀,C組未見明顯不良反應(yīng);上述研究報(bào)道不良反應(yīng)均較輕,多能耐受或者自行緩解;其余5篇文獻(xiàn)〔16,18,19,21,25〕均未見明顯不良反應(yīng)。

2.4.5發(fā)表偏倚評(píng)估 有效率納入文獻(xiàn)≥10篇,繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn),顯示各項(xiàng)研究分布明顯不對(duì)稱,說明存在發(fā)表偏倚,見圖6。

圖6 臨床有效率的漏斗圖

2.4.6證據(jù)質(zhì)量推薦分級(jí)的評(píng)估,制訂與評(píng)價(jià)(GRADE)評(píng)價(jià) 使用GRADEpro對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià),納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),存在3個(gè)降低證據(jù)質(zhì)量的因素:①研究隨機(jī)隱藏方法存在問題,全部研究未能使用盲法;②T組vs C組的MMSE評(píng)分、日常生活能力評(píng)分存在異質(zhì)性;③樣本量偏少,置信區(qū)間較寬。結(jié)局指標(biāo)中有效率的效應(yīng)量為RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),證據(jù)質(zhì)量為中等;MMSE評(píng)分的效應(yīng)量為MD=4.08,95%CI(2.4,5.75),證據(jù)質(zhì)量為低;Barthel指數(shù)的效應(yīng)量為MD=10.78,95%CI(7.98,13.57),證據(jù)質(zhì)量為低;ADL的效應(yīng)量為MD=-3.74,95%CI(-4.81,-2.68),證據(jù)質(zhì)量為極低;不良反應(yīng)的效應(yīng)量為RR=0.88,95%CI(0.34,2.28),證據(jù)質(zhì)量為中等。舒血寧注射液治療VaD相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)多為中等和低。

3 討 論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)對(duì)VaD的確切記載,但散見在“呆病”“善忘”“癡呆”等疾病范疇中,治療上一般從“癡呆”進(jìn)行論治,又因VaD常常發(fā)生在中風(fēng)之后,故亦有從“中風(fēng)合并癡呆”方面進(jìn)行辨證論治〔28〕;中醫(yī)古籍雖無(wú)對(duì)VaD的明確記載,但有與其相關(guān)的文字描述。《靈樞·天年》認(rèn)為健忘是由于肺虛魄離。《靈樞·本神》認(rèn)為健忘與肝傷魂、腎傷志有著密切聯(lián)系。孫思邈認(rèn)為陽(yáng)氣日漸虛弱,心力不足可導(dǎo)致記憶力下降。陳無(wú)擇在《三因極一病癥方論》中記載健忘可歸因于脾虛。明清醫(yī)家在繼承前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,有機(jī)地融合了現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)理論,認(rèn)為記憶力下降多由腦髓空虛引起〔29〕。關(guān)于VaD的發(fā)病,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為先天不足、后天失養(yǎng)、年老腎虛、久郁不解、中風(fēng)外傷均可導(dǎo)致人體臟腑功能失調(diào),氣血津液代謝失常,本病在病機(jī)上常常表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜,以氣血、腎精虧虛為本,以痰濁、瘀血之實(shí)邪為標(biāo),以致腦絡(luò)痹阻,腦髓失養(yǎng)而發(fā)病〔30～32〕。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為膽堿能系統(tǒng)障礙,興奮性氨基酸釋放過多,氧自由基的連鎖反應(yīng),神經(jīng)細(xì)胞凋亡,炎性反應(yīng)機(jī)制等因素均可引發(fā)VaD〔1〕。

舒血寧注射液是銀杏葉經(jīng)過提取、柱層析等工藝過程制成的中藥注射劑,主要活性成分為銀杏內(nèi)酯、黃酮〔33,34〕,銀杏在中醫(yī)學(xué)的記載中始見于《紹興本草》,自20世紀(jì)60年代起,國(guó)內(nèi)外對(duì)銀杏的化學(xué)成分、藥理活性和臨床應(yīng)用的研究主要集中在銀杏葉方面。銀杏葉制劑是由銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物制備而成,具有活血化瘀通絡(luò)之功效,在臨床中廣泛用于治療心腦血管疾病〔35〕。藥理研究表明,銀杏葉具有抗氧化、清除體內(nèi)自由基、改善記憶力、增加腦血流量、改善微循環(huán)、保護(hù)腦微血管平滑肌細(xì)胞、減輕腦損傷、提高神經(jīng)可塑性、改善神經(jīng)退行性疾病等多種藥理作用〔36〕。龔曉健等〔37〕研究發(fā)現(xiàn),銀杏內(nèi)酯可以改善VaD小鼠和大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,其機(jī)制可能與提高腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)機(jī)能和抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)表達(dá)相關(guān)。Huang等〔38〕研究發(fā)現(xiàn),銀杏內(nèi)酯B可通過減輕Toll樣受體(TLR)4/核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥,顯著改善VaD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。銀杏內(nèi)酯可通過減少VaD大鼠大腦皮層和海馬CA1區(qū)的自由基損傷和抑制神經(jīng)元凋亡,對(duì)學(xué)習(xí)記憶損傷起到保護(hù)作用〔39〕。黃酮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用,能夠減少神經(jīng)元的壞死凋亡,對(duì)高血壓、高血脂等引起的血管粥樣硬化等造成的認(rèn)知功能下降有明顯的改善作用〔40〕。本研究分析,顯示舒血寧注射液治療VaD,可提高臨床有效率,改善認(rèn)知功能及ADL,且不良反應(yīng)較少。本文存在以下局限性:①在納入的19篇文獻(xiàn)中,僅有3項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組,2項(xiàng)采用抽簽法,其余均未描述具體隨機(jī)方法,納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏,均未對(duì)盲法進(jìn)行描述,存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn);②納入研究的平均病程、平均年齡、藥物劑量和種類及對(duì)照組治療方式等方面均存在差異,結(jié)果存在異質(zhì)性,需結(jié)合臨床實(shí)際謹(jǐn)慎解釋結(jié)果;③納入研究的樣本量較小,影響研究結(jié)果的真實(shí)性;④對(duì)不良反應(yīng)報(bào)道的研究偏少,安全性尚待進(jìn)一步考證;⑤文獻(xiàn)未提及長(zhǎng)期隨訪,疾病進(jìn)展及藥物的長(zhǎng)期療效。本研究為臨床中舒血寧注射液治療VaD的應(yīng)用提供了一定參考依據(jù),但是對(duì)于不同病程、疾病嚴(yán)重程度的治療效果尚不清楚,不同藥物劑量及治療療程的療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。在未來的研究中,應(yīng)開展更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,對(duì)研究過程中的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)、撤出與退出、不良反應(yīng)等均應(yīng)詳細(xì)記錄,以提高舒血寧注射液對(duì)于VaD療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。