基于循證醫(yī)學(xué)方法探討呼吸道病毒引起中國COPD患者急性加重的危險因素

楊亮 雷世鑫 孫董平

(1甘肅醫(yī)學(xué)院,甘肅 平?jīng)?744000;2甘肅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重的主要誘因之一,其中以細菌、真菌和呼吸道病毒最常見,但醫(yī)生對細菌和真菌感染的臨床特征及危險因素關(guān)注較多,而對呼吸道病毒感染(VP)的危險因素關(guān)注度較小,可導(dǎo)致智力困難和預(yù)后不佳等。研究顯示,呼吸道病毒(鼻病毒/腸病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等)是COPD急性加重期(AECOPD)的主要引發(fā)因素,其中超過25%的AECOPD住院患者存在呼吸道病毒和細菌混合感染;而呼吸道VP比細菌感染AECOPD病情更嚴重,治療更困難,感染體征持續(xù)時間更長,且易反復(fù)發(fā)作,預(yù)后更差〔1,2〕。研究顯示,對于AECOPD患者在確診呼吸道VP早期階段予以經(jīng)驗性抗病毒治療可顯著減少下呼吸道感染并發(fā)癥發(fā)生率〔3,4〕。目前,臨床可用抗病毒藥較少,而盲目經(jīng)驗性抗病毒治療易造成病毒變異產(chǎn)生耐藥性。因此,了解呼吸道病毒引發(fā)AECOPD的臨床特征及危險因素,有針對性地予以早期抗病毒治療,既能減少下呼吸道并發(fā)癥發(fā)生率,又能提高臨床療效。本文對近幾年國內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)期刊公開發(fā)表的關(guān)于呼吸道VP致我國AECOPD患者的臨床特征和危險因素進行循證醫(yī)學(xué)研究。

1 對象與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫,從建庫至2022年2月28日公開見刊的AECOPD并發(fā)呼吸道VP的病例對照研究。中文檢索詞為:呼吸道病毒、病毒性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性加重、危險因素、影響因素、因素;英文檢索詞為:respiratory virus,viral peneumonia,Chronic obstructive pulmonary disease,acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,risk factors,influencing factors,factors。同時,追蹤檢索符合納入標準的參考文獻中的文獻、百度學(xué)術(shù)和搜狗學(xué)術(shù)等中的相關(guān)文獻。

1.2納入標準及排除標準

1.2.1納入標準 ①病例對照研究,語種限于中英文;②確診的我國AECOPD患者,根據(jù)呼吸道病毒核酸的檢測結(jié)果,將入選患者隨機分為VP組和非(no)-VP組;③臨床資料完整,結(jié)果準確可信;④文獻中有相關(guān)因素的比值比(OR)〔均數(shù)差(MD)〕值及其95%CI值或可以計算OR(MD)值及其95%CI值。

1.2.2排除標準 ①存在其他肺部疾患,如肺部惡性腫瘤、肺結(jié)核、支氣管哮喘等;②未明確呼吸道病毒檢測方法或檢測方法不規(guī)范;③文獻質(zhì)量較差,數(shù)據(jù)存在明顯偏差;④無法獲取全文或無有效數(shù)據(jù)提取;⑤綜述、動物實驗或會議論文集。

1.3文獻篩選和質(zhì)量評價 將研究人員按照專業(yè)分類、職稱結(jié)構(gòu)分為兩組,每組2人。每組獨立進行文獻檢索和篩選,按照自制的Excel表格科學(xué)提取有效數(shù)據(jù),并進行組間交叉核對。遇到分歧先組內(nèi)進行討論,仍不能解決時由所有研究人員共同討論解決,或咨詢專業(yè)統(tǒng)計學(xué)專家。文獻提取數(shù)據(jù)包括患者一般情況、合并基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、炎性因子、免疫功能等。文獻質(zhì)量采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)〔5〕進行評價,包括研究對象的選擇、暴露因素評價、組間可比性等共8個標準條目,滿分為9分,7分以上為高質(zhì)量,小于5分為質(zhì)量較差。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 選用RevMan5.3軟件進行循證醫(yī)學(xué)研究,首先選用Q檢驗(I2值)進行異質(zhì)性檢驗,當I2≤50%,表明為文獻為同質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型;反之,采用隨機效應(yīng)模型;計數(shù)資料采用OR、計量資料采用MD描述,計算暴露因素合并的OR值(MD值)和95%CI。通過更換統(tǒng)計學(xué)模型重新計數(shù)暴露因素合并的OR值(MD值)和95%CI,比較兩種統(tǒng)計模型下合并的OR值(MD值)和95%CI結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索流程及結(jié)果 在中文和外文數(shù)據(jù)庫檢索到747篇有效文獻,其中中文數(shù)據(jù)庫檢索411篇,外文數(shù)據(jù)庫檢索336篇;按照納入及排除標準層層篩選,最終有14篇文獻進行循證研究。

2.2納入文獻基本信息及質(zhì)量評價 共納入2 243例患者,其中720例為VP者,1 523例為no-VP者。初步篩選出22 種可能與AECOPD呼吸道VP的暴露因素。文獻質(zhì)量評價顯示,4篇文獻NOS評分為5分、3篇為6分、5篇為7分、2篇為8分。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.3Meta分析結(jié)果 22種暴露因素中,性別、年齡、上年急性加重次數(shù)、COPD病程、煙草暴露、吸入糖皮質(zhì)激素、發(fā)熱、呼吸衰竭、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、FEV1%、MNA評分、穩(wěn)定期CAT評分、mMRC評分、WBC計數(shù)、CD4+、CD8+的各文獻間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異(I2<50%),采用固定效應(yīng)模型(EF);BMI、住院時間、TNF-α、CRP的各文獻間異質(zhì)性存在顯著差異(I2>50%),采用隨機效應(yīng)模型(RF)。結(jié)果顯示,VP組和no-VP組過去1年急性加重次數(shù)、住院時間、煙草暴露史、吸入糖皮質(zhì)激素、發(fā)熱、呼吸衰竭、合并糖尿病、穩(wěn)定期CAT評分、TNF-α 水平、CRP水平和CD8+水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),是呼吸道病毒引發(fā)AECOPD的危險因素。見表2。

表2 呼吸道病毒引起AECOPD的Meta分析結(jié)果

2.4敏感性分析 分別采用EF和RF對VP組和no-VP組的22種暴露因素相關(guān)性進行Meta,結(jié)果顯示兩種分析模型下的22種暴露因素的Meta 分析結(jié)果基本一致,研究結(jié)果穩(wěn)定性比較好。

2.5發(fā)表偏倚性 對納入文獻數(shù)≥10篇的危險因素(煙草暴露史、合并糖尿病)繪制倒漏斗圖,2個評價指標的數(shù)據(jù)點均均勻分布于倒漏斗圖對稱軸的兩側(cè),并且絕大部分數(shù)據(jù)點分布于倒漏斗圖的中上部,提示無明顯偏倚。見圖1。

圖1 煙草暴露史、合并糖尿病的倒漏斗圖

3 討 論

本文納入的14篇研究總體質(zhì)量為中等偏上。研究對象均采用慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(GOLD)指南的診斷標準,病毒檢測均在入院24 h內(nèi)采用熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)?；颊吣挲g均為中老年人(≥45歲),避免年齡造成的偏倚;4篇研究〔6,13,16,20〕的納入樣本量較大(≥200例)。所有研究明確了研究對象的來源、暴露因素的診斷標準,但是某些暴露因素納入標準不完全相同,比如吸煙史的時間及吸煙數(shù)量、吸入糖皮質(zhì)激素的種類及劑量、發(fā)熱的時間及溫度等,可能對結(jié)果造成一定影響。

本文Meta 分析顯示,急性加重的次數(shù)越多,還可引發(fā)氣道黏膜、肺血管、肺實質(zhì)產(chǎn)生病理性損害,對肺功能損傷就越大,更容易受到病毒等微生物的侵害〔20〕。田玉婷等〔12〕報道,近1年內(nèi),急性加重次數(shù)≥3次是呼吸道病毒引發(fā)COPD急性加重的獨立危險因素。一般而言,患者住院時間越長,說明病情越重,免疫功能受損越嚴重,發(fā)生呼吸衰竭及多器官功能障礙的風(fēng)險越大,增加VP的風(fēng)險。COPD患者多伴有長期吸煙史和糖皮質(zhì)激素吸入用藥史。煙草中的尼古丁等有毒物質(zhì)造成肺實質(zhì)性損害,破壞氣道的防御屏障,使之易為致病微生物侵犯,并且干擾了白細胞介素(IL)-1和1型干擾素的抗菌信號傳導(dǎo)通路,使患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂,病毒危險性也會增加〔21〕。長期吸入糖皮質(zhì)激素也可影響機體免疫系統(tǒng)。Fukushima 等〔22〕研究發(fā)現(xiàn),通過吸入糖皮質(zhì)激素治療后,口咽部念珠菌陽性的患者唾液中的IgA總量減少。研究顯示,糖皮質(zhì)激素吸入同口服一樣,可抑制多種細胞源性的趨化因子和炎癥因子的表達、抑制白細胞的浸潤性并且能增強細胞間黏附〔23〕。研究顯示,有明顯感冒癥狀(流涕、咽痛、發(fā)熱)等癥狀的AECOPD患者病毒檢測陽性率較高,其中發(fā)熱是最常見的臨床癥狀〔10,24〕。呼吸衰竭的患者多需要機械通氣輔助治療,而機械通氣等侵襲操作非呼吸道黏膜損傷較大,破壞氣道生理防御功能,增加VP風(fēng)險。Qiu等〔25〕研究發(fā)現(xiàn),合并呼吸衰竭的AECOPD的患者,病毒檢測47%的陽性率,感染率明顯升高。糖尿病也是真菌及多重耐藥菌引發(fā)AECOPD的因素,因為高血糖可以損害免疫反應(yīng),并且抑制中性粒細胞的趨化、吞噬和調(diào)節(jié),呼吸系統(tǒng)對于呼吸道病毒等微生物的防御能力也受到影響〔26〕。穩(wěn)定期CAT評分是全面評價COPD患者生活質(zhì)量的主觀性量表,而且其信效度已在國內(nèi)外得到了驗證,其數(shù)值越高,說明自主生活能力越差,患者機體免疫免疫功能受損越嚴重〔27〕。吳亞南等〔8〕報道,CAT評分>20是呼吸道病毒引發(fā)AECOPD的獨立危險因素。

此外,炎性因子(TNF-α、CRP)和免疫功能指標(CD8+)等也是呼吸道病毒引發(fā)AECOPD的獨立危險因素,TNF-α 水平和CRP水平越高、CD8+細胞比例越低,VP風(fēng)險也越高。文獻報道,VP能激發(fā)患者機體對炎性指標的敏感水平提高,因此使呼吸道VP的AECOPD患者多種炎癥因子水平明顯升高〔28〕。吳亞南等〔8〕報道,TNF-α>32.45 ng/L 和CD8+細胞比例≤19%是AECOPD VP的獨立危險因素。

較既往病例對照研究,本文通過擴大研究樣本量,豐富暴露因素,研究結(jié)果更準確、全面,推薦等級更高。但也存在一定局限性:(1)個別危險因素的納入文獻數(shù)較少,樣本量不足;(2)考慮病毒性感染率、病毒譜等存在季節(jié)性和地域性差異,可能導(dǎo)致個別危險因素的文獻間異質(zhì)性存在統(tǒng)計學(xué)差異;(3)臨床報道的呼吸道病毒譜種類較多,由于納入文獻數(shù)量較少和樣本量不足等原因,本研究暫未按照病毒譜種類進行亞組分析。基于此,尚需開展大樣本量和多中心的臨床研究以驗證本研究結(jié)果。

病毒核酸檢測花費較高,時間慢,在基層醫(yī)療機構(gòu)難以開展。建議對近1年COPD頻繁急性加重、有較長吸煙史和吸入糖皮質(zhì)激素用藥史、合并糖尿病、發(fā)熱及TNF-α水平和CRP水平明顯升高、CD8+細胞比例明顯下降的AECOPD患者,經(jīng)驗性予以抗病毒治療,可有效改善預(yù)后,同時避免濫用抗病毒藥導(dǎo)致的病毒耐藥性。