DC-CIK聯(lián)合化療對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響

邵漢成 倪斌

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科,江蘇 蘇州 215000)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)〔1〕在全世界范圍內(nèi)均具有較高的發(fā)病率,根據(jù)相關(guān)醫(yī)學(xué)研究報(bào)道顯示〔2〕,因?yàn)镹SCLC而致死的患者數(shù)量已經(jīng)居于惡性腫瘤首位,且呈逐年增加趨勢(shì)。NSCLC主要包括腺癌、大細(xì)胞癌及鱗癌(鱗狀細(xì)胞癌)三類〔3〕,NSCLC癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂速度較小細(xì)胞更慢,因此其癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散發(fā)生時(shí)間也較小細(xì)胞更晚。目前臨床抗腫瘤方法主要為手術(shù)、放療、化療,而過(guò)繼免疫生物屬于全新的治療模式,在抗腫瘤應(yīng)用中效果顯著。樹突細(xì)胞(DC)屬于抗原呈遞細(xì)胞,能夠促進(jìn)體內(nèi)抗腫瘤應(yīng)答〔4〕。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子的功能,是以T細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞群,能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)〔5〕。聯(lián)合培育DC與CIK可以增強(qiáng)抗腫瘤效果。本研究比較不同的干預(yù)方式治療晚期NSCLC的效果。

1 資料與方法

1.1基本資料 選取2021年4月至2022年4月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收入的晚期NSCLC老年患者180例,隨機(jī)分成兩組,各90例。對(duì)照組男女比例57∶33;年齡62～87歲,平均(72.18±2.64)歲;研究組男女比例55∶35;63～85歲,平均(74.29±2.41)歲。研究對(duì)象均清楚實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可比較。

1.2入組與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn):①入選患者全部符合《2015年肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔6〕;②患者的Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)量表評(píng)分≥60分;③患者除了肺癌之外,未伴有嚴(yán)重心腦、肝腎等嚴(yán)重疾病;④患者均處于Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者伴有既往放化療史、手術(shù)史;②患者伴有凝血功能障礙;③患有精神疾病;④患者依從性較差,不能有效配合醫(yī)護(hù)人員治療,具有較強(qiáng)的抵觸情緒。

1.3細(xì)胞培養(yǎng) DC細(xì)胞制備:收集單個(gè)核細(xì)胞,使用淋巴細(xì)胞分離液提取免疫細(xì)胞(PBMC),放入胎牛血清(FBS)含量為10%的RPMI1640培養(yǎng)液中,控制細(xì)胞濃度,維持120 min。貼壁細(xì)胞中添加腫瘤抗原和白細(xì)胞介素(IL)-4,培養(yǎng)DC,每3 d進(jìn)行1次換液。第6天,放入500 U/ml的腫瘤壞死因子(TNF)-α和100 ng/ml的跨膜糖蛋白(CD40L),做細(xì)菌培養(yǎng)及表型分析。第7天,進(jìn)行離心、收集、洗滌、回輸DC細(xì)胞。CIK細(xì)胞制備:使用懸浮細(xì)胞作為培養(yǎng)液,放入100 mg/ml CD3+單抗、100 U/ml人重組IL-1,第1天后放入500 U/ml人重組IL-2,2 100 IU人重組γ-干擾素(IFN-γ),第3天進(jìn)行一次換液,第7天進(jìn)行抽樣檢測(cè),第10～14天,收集并洗滌、離心、回輸CIK細(xì)胞。

1.4治療方法 兩組均采用化療方式,使用長(zhǎng)春瑞濱藥物與奈達(dá)鉑治療。第1、8天給予患者長(zhǎng)春瑞濱藥物,靜脈滴注25 mg/m2;同時(shí)加入奈達(dá)鉑,靜脈滴注100 mg/m2,21 d為1個(gè)療程,需要3個(gè)療程。研究組患者在化療基礎(chǔ)上加入免疫療法,培養(yǎng)DC-CIK細(xì)胞14 d,使用離心儀采集細(xì)胞進(jìn)行洗滌,選擇100 ml生理鹽水重懸后,靜滴2 h回輸,1次/d,5 d完成。

1.5效果評(píng)價(jià)

1.5.1免疫功能 治療前后分別取患者靜脈血2 ml,選擇流式細(xì)胞儀對(duì)患者自然殺傷(NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞群(CD3+、CD4+、CD8+)等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5.2治療效果 按照實(shí)體瘤治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)每2 w評(píng)價(jià)一次〔7〕。完全緩解:患者體內(nèi)沒(méi)有腫瘤,并且也無(wú)惡性積液,其消失時(shí)間超過(guò)1個(gè)月;部分緩解:腫瘤直徑降幅超過(guò)90%或是惡性積液明顯好轉(zhuǎn);穩(wěn)定:腫瘤直徑漲幅或減少未超過(guò)25%,沒(méi)有新增腫瘤;進(jìn)展:腫瘤直徑漲幅超過(guò)25%或又發(fā)現(xiàn)新腫瘤。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總數(shù)×100%。

1.5.3生存質(zhì)量 選擇KPS量表〔8〕進(jìn)行評(píng)價(jià),提高:分?jǐn)?shù)增加超過(guò)10分;穩(wěn)定:分?jǐn)?shù)增加或減少未達(dá)到10分;下降:分?jǐn)?shù)減少≥10分。提高率=(穩(wěn)定+提高)/總數(shù)×100%。

1.5.4不良反應(yīng) 白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腎功能損害、肝功能損害等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS22.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1免疫功能 治療前,兩組免疫功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,研究組NK細(xì)胞、CD3+、CD4+均高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組,且治療后兩組各項(xiàng)免疫功能均優(yōu)于治療前,差異顯著(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組免疫功能比較

2.2兩組治療效果比較 觀察組有效率(63.33% vs 41.25%,完全緩解8 vs 3例,部分緩解49 vs 30例、穩(wěn)定18 vs 14例、進(jìn)展15 vs 43例),顯著高于對(duì)照組(χ2=6.831,P<0.05)。

2.3生存質(zhì)量 研究組提高率(94.44% vs 63.33%,提高52 vs 39例、穩(wěn)定33 vs 18例、下降5 vs 33例)顯著高于對(duì)照組(χ2=6.318,P<0.05)。

2.4不良反應(yīng)情況 研究組白細(xì)胞減少(15 vs 39例)與血小板減少(28 vs 38例)顯著少于對(duì)照組(χ2=5.218、4.339,P<0.05);研究組和對(duì)照組惡心嘔吐(25 vs 28例)、腎功能損害(7 vs 11例)、肝功能損害(3 vs 6例)比較結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.174、0.723、0.335;均P>0.05)。

3 討 論

進(jìn)展期肺癌的主要治療方式為使用鉑類藥物的化療、放療模式〔9〕。伴隨生物科技的快速發(fā)展,在晚期肺癌臨床治療中,分子靶向藥物被廣泛應(yīng)用,但是容易降低預(yù)后效果,機(jī)體產(chǎn)生耐藥性。過(guò)繼免疫生物治療能夠促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力〔10〕,聯(lián)合使用化療與DC-CIK模式獲得廣泛應(yīng)用。

Ishida等〔11〕研究表明,化療是晚期NSCLC患者常用的治療方式,也是2012年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦的重點(diǎn)治療方案。本研究結(jié)果表明,研究組治療效果高于對(duì)照組,與Meng等〔12〕研究報(bào)道一致。其原因主要為,選取的研究對(duì)象治療方案差異較大,所以會(huì)影響病情進(jìn)展,導(dǎo)致效果出現(xiàn)差異。從劉穎等〔13〕的醫(yī)療研究結(jié)果可知,年齡因素對(duì)老年NSCLC患者的化療預(yù)后并未產(chǎn)生顯著影響,并不存在獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。而王瑞等〔14〕的醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)指出,老年NSCLC患者可以適用化療,并且化療并不會(huì)減少患者的壽命、增加原發(fā)性疾病或增強(qiáng)伴發(fā)性疾病,老年患者自體的免疫功能并未見(jiàn)因?yàn)榛煻a(chǎn)生的明顯下降趨勢(shì),研究中認(rèn)為只要針對(duì)患者原發(fā)性疾病、體質(zhì)、免疫系統(tǒng)功能、化療適應(yīng)證等綜合因素進(jìn)行考量,合理使用化療方式和藥物,控制藥物劑量,超過(guò)70歲的高齡NSCLC患者也可以適用化療治療。并且這種認(rèn)知越來(lái)被認(rèn)可,并且在近十年間,化療開始替代手術(shù),逐漸成為NSCLC晚期老年患者的第一選擇〔15〕。比如順鉑化療在老年NSCLC患者的治療中擁有廣泛的應(yīng)用范圍及良好的治療效果。肺癌晚期患者使用化療后,一些免疫細(xì)胞會(huì)隨著腫瘤細(xì)胞被一起殺死,導(dǎo)致免疫功能受抑制〔16〕。DC能夠提高T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,增強(qiáng)細(xì)胞活性〔17〕,提升抗腫瘤效果。CIK具有限制殺傷作用,能夠在不影響免疫細(xì)胞的基礎(chǔ)上有效殺死癌細(xì)胞。聯(lián)合使用DC-CIK能夠有效降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與再生長(zhǎng),具有良好的安全性〔18〕。John等〔19〕研究指出,晚期NSCLC患者外周血液中的CD8+T細(xì)胞數(shù)量上升,CD4+和CD8+T細(xì)胞比例不平衡,這與NSCLC為進(jìn)展期有直接關(guān)聯(lián)。Treg為具有免疫抑制調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞,患者外周血液Treg細(xì)胞明顯增加,這與患者病情加重,進(jìn)展期更短有關(guān)〔20〕。中國(guó)當(dāng)前一二線城市的重點(diǎn)醫(yī)院已經(jīng)普及了免疫治療方法,并且擁有完善、系統(tǒng)、先進(jìn)的免疫治療理念和方法。當(dāng)前化療聯(lián)合免疫治療其已經(jīng)成為老年晚期NSCLC的流行治療手段之一,也是許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的首選治療方案。特別是對(duì)于體能狀態(tài)評(píng)估結(jié)果較差的患者化療聯(lián)合免疫治療其首選治療方案,并且擁有良好的治療效果〔19〕。

綜上所述,DC-CIK聯(lián)合化療在晚期NSCLC老年治療中,能夠調(diào)節(jié)免疫功能,增強(qiáng)治療效果,提高生存質(zhì)量。