肌少癥對肝細胞癌患者預(yù)后的影響

王璇 齊瑩瑩 李迪 張小龍 荊立華 常靜

(山東第一醫(yī)科大學(xué) 1第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,山東 濟南 250031;2附屬中心醫(yī)院超聲科)

肌肉減少癥,簡稱肌少癥,和骨質(zhì)疏松一樣屬于增齡性疾病。常見于腫瘤患者,慢病患者及老年人。多項國內(nèi)外研究證實,多種腫瘤患者合并肌少癥時會有更差的預(yù)后〔1～5〕。本研究通過分析患者各項指標(biāo)及預(yù)后與肌少癥的關(guān)系,探索肌少癥與肝細胞癌影響機制。

1 材料與方法

1.1病例資料 選取2018年10月至2019年10月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院初次就診的肝細胞癌患者,共91例。入組標(biāo)準(zhǔn):①初次就診;②有病理學(xué)診斷為原發(fā)性肝癌;③所有患者進行腹部增強CT。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往經(jīng)過治療的原發(fā)性肝癌;②合并有其他腫瘤性疾病。

1.2資料收集 收集患者一般資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、有無乙肝病史、血紅蛋白(HB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甲胎蛋白(AFP)、總膽紅素(TBIL)、體力狀態(tài)(PS)評分、Child-Pugh分級、巴塞羅那(BCLC)分期、治療方案、電話隨訪存活狀態(tài)。

1.3體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和肌少癥的計算 肌少癥的計算:所有患者在治療前進行腹部CT的檢查。所有CT掃描設(shè)備采用西門子128層螺旋CT,掃描范圍至少包括第3腰椎層面。螺距0.6,球管旋轉(zhuǎn)0.5 s/周,矩陣512×512,管電壓120 kV,自動mAs技術(shù)。重建厚度5 mm。骨骼肌指數(shù)(SMI)使用open-source軟件,根據(jù)密度(-29～+150 HU)及肌肉位置特征得到第3腰椎層面的肌肉總面積(TMA,cm2)。SMI=第3腰椎層面的TMA/身高2。根據(jù)既往資料〔6〕男性 SMI≤50 cm2/m2,女性 SMI≤39 cm2/m2作為診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗,Mann-WhitneyH檢驗,χ2檢驗或Fisher確切檢驗。采用Kaplan-Meier法計算總生存率,繪制生存曲線,并用Log-rank檢驗進行兩組間比較。

2 結(jié) 果

2.1臨床基本特征 2018年10月至2019年10月山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院91例肝細胞癌患者,男71例,女20例。年齡35～83歲,平均(57.46±10.869)歲,共有33例(36%)患者診斷為肌少癥。從表1中可以看出,與男性相比,女性更容易患肌少癥(P=0.002)。與無肌少癥組相比,肌少癥組肝功能Child-Pugh分級更差、BCLC分期更差(P<0.05,P<0.01)。與無肌少癥組相比,肌少組HB、ALB和BMI、AST、AFP明顯更高(P<0.05,P<0.01)。見表2。

表1 兩組一般資料比較(n)

表2 兩組檢測指標(biāo)比較

2.2肌少癥患者對肝細胞癌患者生存預(yù)后的影響 截至2021年1月1日最后1次隨訪,肌少癥組31例死亡,中位生存時間為6.697個月;無肌少癥組40例死亡,中位生存時間為18.195個月。兩組生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討 論

根據(jù)資料顯示〔7〕,2015年我國肝癌發(fā)病率占全部腫瘤發(fā)病率的9.42%,是惡性腫瘤發(fā)病率的第4位,死亡率占全部惡性腫瘤死亡率的13.95%,是惡性腫瘤死亡率的第2位。近10年來肌少癥才逐漸受到重視,相應(yīng)的國內(nèi)外臨床研究逐漸開展。它不僅與增齡有關(guān),同時與多種腫瘤的預(yù)后有關(guān)。

2011國際肌少癥工作組(IWGS)將肌少癥定義為:“與增齡相關(guān)的進行性、全身肌量減少和(或)肌強度下降或肌肉生理功能減退”〔8〕。2016年中國發(fā)布肌少癥共識,延續(xù)了國際肌少癥工作組這一定義〔9〕。共識中指出,肌少癥患者跌倒和骨折風(fēng)險增加,住院風(fēng)險增加,住院費用增加。肌少癥的發(fā)病機制復(fù)雜,可能相關(guān)的機制有運動減少、神經(jīng)-肌肉功能減弱、增齡相關(guān)激素變化、促炎性反應(yīng)細胞因子、肌細胞凋亡、遺傳因素及營養(yǎng)因素等等相關(guān)。肌少癥的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合肌量和肌肉功能的評估,可先通過步速和握力來初步判斷肌少癥的存在,最終通過肌量的測定來判定是否為肌少癥。肌量的測定首先推薦雙能X線,也可根據(jù)實際情況選擇磁共振成像(MRI)、CT或生物電阻抗(BIA)測量。

關(guān)于肝細胞癌和肌少癥之間的關(guān)系,國內(nèi)外均有相關(guān)的研究報道〔5,10～12〕,大多數(shù)的研究均顯示肌少癥不論對肝細胞癌患者預(yù)后還是各種治療反應(yīng),都是預(yù)后不良的指標(biāo)。Alsebaey等〔5〕分析了262例(HCC)患者,發(fā)現(xiàn)肌少癥患者的生存率低于無肌少癥患者。Hou等〔10〕研究顯示,肌少癥是影響肝細胞患者術(shù)后預(yù)后的獨立穩(wěn)定危險因。Guichet等〔11〕對82例連續(xù)接受90Y放射栓塞治療的HCC患者進行研究后發(fā)現(xiàn)骨骼肌減少是BCLC分期調(diào)整后生存的獨立預(yù)測因子。Qayyum等〔12〕則對36例經(jīng)活檢證實的晚期HCC患者采用免疫檢查點阻斷或酪氨酸激酶抑制劑進行系統(tǒng)治療,發(fā)現(xiàn)肌少癥與接受系統(tǒng)免疫治療或靶向治療的HCC患者的生存率降低和肝細胞癌壞死有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),肝細胞癌患者合并肌少癥時體質(zhì)量指數(shù)低,預(yù)后明顯比不合并肌少癥的患者差。提示在對肝細胞癌患者治療前進行肌少癥的測定可能對并發(fā)癥的處理及患者預(yù)后均有一定的臨床指導(dǎo)意義。

研究同時還發(fā)現(xiàn),肝細胞癌患者合并肌少癥時肝功能分級及疾病分期均更差,HB、ALB和BMI更低,AST和AFP更高。但是肝細胞癌患者合并肌少癥時如何導(dǎo)致上述現(xiàn)象發(fā)生,機制尚不明確。關(guān)于肝細胞癌和肌少癥之間相互關(guān)系的作用機制,國外有些相關(guān)的研究。Kim等〔13〕一項大型臨床研究數(shù)據(jù)表明,胰島素抵抗和肝細胞癌的發(fā)生有關(guān)。骨骼肌作為胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取的重要器官,在胰島素抵抗中起重要作用。肌少癥患者肌肉數(shù)量減少,降低了胰島素作用的關(guān)鍵細胞靶位,促成了葡萄糖不耐受及促進糖異生作用,加劇了蛋白質(zhì)分解和進一步肌肉損耗。Chung等〔14〕對3 158名成人進行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗和肌少癥有關(guān)。另一項日本學(xué)者Seko等〔15〕研究也發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗和老年人下肢的肌量減少有關(guān)。另外感染相關(guān)炎性因子也被發(fā)現(xiàn)和兩者均有聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)感染相關(guān)因子例如白細胞介素(IL)-2、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)-α等均可導(dǎo)致肝細胞癌的發(fā)生〔16,17〕。同樣的一些研究發(fā)現(xiàn)感染相關(guān)因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-8、TNF-α等和肌少癥關(guān)系密切〔18,19〕。而某些微量元素,如鋅元素〔20〕,則被發(fā)現(xiàn)鋅含量的減少是慢性肝病患者中并發(fā)肌少癥的一個獨立危險因素。但兩者之間明確的作用機制尚未被研究發(fā)現(xiàn),需進行進一步的研究。

2016年中國肌少癥共識指出,防治措施包括運動療法、 營養(yǎng)療法和藥物治療。運動是獲得和保持肌量和肌力最為有效的手段之一。目前還沒有以肌少癥為適應(yīng)證的藥物,臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益,進而擴展用于肌少癥。包括同化激素、活性維生素D、β腎上腺能受體興奮劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、 生長激素等。康復(fù)治療主要包括運動療法和物理因子治療,有氧運動和抗阻訓(xùn)練均能減少隨著年齡增加的肌肉質(zhì)量和肌肉力量的下降。Koya等〔21〕還發(fā)現(xiàn),鍛煉是提高SMI獨立因素,鍛煉可以阻止肝細胞癌患者TACE術(shù)后肌少癥的發(fā)生。

綜上,肌少癥與肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均存在顯著相關(guān)性。合并肌少癥是肝癌患者預(yù)后不良的有效預(yù)測因子,肝細胞癌患者不同的治療手段合并肌少癥時均有較多的毒副反應(yīng)及不良預(yù)后。提示面對肝臟疾病尤其是肝細胞癌患者,無論是否治療及進行何種治療,均推薦進行肌少癥的檢測,以指導(dǎo)病情發(fā)展,預(yù)測治療不良反應(yīng)及預(yù)后。此外,關(guān)于肌少癥與肝細胞癌間相互作用的具體分子機制尚不明確,仍有待進一步的研究。