貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療伴EGFRT790M突變的晚期NSCLC的療效觀察

王書芬 程偉巖 黨 強

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌全類型的80%,患者確診時通常已處于中晚期,5年生存率較低,屬于常見的惡性腫瘤疾病類型[1]。表皮生長因子受體-T790M(EGFRT790M)突變是NSCLC患者中常見的癥狀,會導(dǎo)致EGFR絡(luò)氨酸激酶活性上升,致使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖、浸潤風(fēng)險上升[2]。奧希替尼是第三代EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑,已有大量臨床研究證實了其擁有更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透率且耐藥情況更優(yōu)[3-4]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體,能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),該藥物在卵巢癌、結(jié)直腸癌等疾病治療中療效良好,相關(guān)研究成果豐富[5-6]。但伴EGFRT790M突變的NSCLC患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療的臨床療效研究較少,尚無明確定論。因此,旨在提高伴EGFRT790M突變的NSCLC患者的臨床療效,本研究選取了2022年1月至2022年12月在我院接受治療且經(jīng)病理證實伴EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者102例進行研究,探討了貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2021年1月至2022年1月在我院接受治療的經(jīng)病理檢查證實伴EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者102例進行研究。納入標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)臨床、影像學(xué)和病理檢查確診且符合中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南(2019版)》[7]的臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期的伴EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者;②患者未接受過其他抗腫瘤藥物治療;③患者及其家屬對本次研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡<18歲;②合并其他惡性腫瘤患者;③預(yù)期生存時間不足3個月患者;④有精神類疾病或認(rèn)知障礙患者。本研究經(jīng)由我院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)。使用隨機數(shù)字表法將上述患者分為對照組(n=51)與觀察組(n=51)。其中對照組患者性別:男性29例,女性22例;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)[8]評分:0～2分,平均(1.12±0.15)分;年齡35～79歲,平均(62.31±5.31)歲;有吸煙史患者25例;臨床分期:Ⅲb期26例,Ⅳ期25例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況:有31例,無20例;組織學(xué)類型:鱗癌10例,非鱗癌41例。其中觀察組患者性別:男性27例,女性24例;ECOG評分:0～2分,平均(1.10±0.16)分;年齡32～77歲,平均(61.56±5.28)歲;有吸煙史21例;臨床分期:Ⅲb期24例,Ⅳ期27例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:有33例,無18例;組織學(xué)類型:鱗癌12例,非鱗癌39例。經(jīng)比較,兩組患者一般資料無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組患者給予甲磺酸奧希替尼片[AstraZeneca AB生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字HJ20170167,規(guī)格:80 mg(按C28H33N7O2計)]治療,80 mg/次,1次/d,餐前餐后服用均可,但需每日相同時間服用,使患者個體化差異及耐受性等原因可停藥1日。治療3個月。

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗注射液(百奧泰生物制藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字S20210045,規(guī)格:400 mg/16 ml)治療,7.5 mg/m2/次,首次靜脈注射時間需持續(xù)90 min以上。視患者首次靜脈注射耐受性調(diào)整第2次靜脈注射持續(xù)時間,最低可縮短至60 min,以此類推患者最低靜脈注射持續(xù)時間為30 min,每3周注射1次,治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效[9]:依據(jù)參考文獻在治療3個月后評估患者近期治療情況。病情進展:腫瘤體積增大或出現(xiàn)新病灶;病情穩(wěn)定:腫瘤體積縮小50%以下;部分緩解:腫瘤體積縮小50%以上且持續(xù)1個月;完全緩解:腫瘤完全消失。計算患者的臨床治療有效率與疾病有效控制率。治療有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;有效控制率=(總例數(shù)-病情進展例數(shù))/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效:隨訪12個月,記錄并比較兩組患者的進展率、無進展生存期、病死率。③血清指標(biāo):在治療前與治療3個月后采集患者空腹靜脈血液樣本適量,靜置30 min,2000 r/min離心15 min,如上層渾濁繼續(xù)離心10 min,取上層清液保存于-25 ℃冰箱中。采用ELISA法檢測患者糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)指標(biāo),操作過程均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進行,以上試劑盒均采購自上海酶聯(lián)生物科技公司。④不良反應(yīng)[10]:依據(jù)藥物不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)比較兩組患者治療過程中出現(xiàn)肝腎功能異常、血小板減少、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹、血紅蛋白減少等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較

治療3個月后,觀察組治療有效率為56.86%,高于對照組治療有效率(35.29%)(P>0.05);觀察組有效控制率為88.24%,與對照組有效控制率(78.43%)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 2組患者近期療效比較(例,%)

2.2 2組患者遠(yuǎn)期療效比較

隨訪12個月后,觀察組進展率為23.53%,低于對照組進展率(47.06%)(P<0.05);觀察組無進展生存期長于對照組(P<0.05);觀察組病死率為9.80%,低于對照組病死率(31.37%)(P<0.05),見表2。

表2 2組患者遠(yuǎn)期療效比較

2.3 2組患者血清指標(biāo)比較

治療3個月后,觀察組患者CA125、CEA、VEGF水平均低于對照組患者(P<0.05),見表3。

表3 2組患者血清指標(biāo)比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較

治療過程中,觀察組肝腎功能異常、血小板減少、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較(例,%)

3 討論

作為肺癌中最常見類型,NSCLC患者常見驅(qū)動基因中EGFR的突變率高達28%,在晚期NSCLC患者中可達40%以上[11]。隨著臨床醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,針對EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者治療方法也在不斷完善。美國臨床腫瘤協(xié)會發(fā)布的相關(guān)指南(2017版)中推薦使用第一代、第二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑作為首選治療藥物[12],既往大量研究也證實其療效[13]。雖然前兩代藥物已有一定的臨床價值,但隨著研究時間增長發(fā)現(xiàn)大部分患者在治療12個月之后出現(xiàn)耐藥性[14]。已有研究證實,單用第三代絡(luò)氨酸激酶抑制劑奧希替尼相較于前兩代藥物療效更優(yōu),治療時間更長[15]。而既往研究中,使用第一代藥物吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著提升療效[16]。因此,對于奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗是否可提高臨床療效值得深入研究探討。

本研究結(jié)果顯示,單純使用奧希替尼的對照組患者治療3個月的治療有效率為35.29%,有效控制率為78.43%,這一數(shù)據(jù)與既往學(xué)者研究數(shù)據(jù)結(jié)果大致相同[17]。而聯(lián)合兩藥治療的觀察組患者,近期療效、遠(yuǎn)期療效、腫瘤標(biāo)志物表達水平均顯著優(yōu)于單純使用奧希替尼的對照組患者,這一研究結(jié)果表明了應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者療效良好,與顧艷斐等學(xué)者的研究結(jié)果相似[18]。推測造成該結(jié)果的主要原因為:貝伐珠單抗屬于單克隆抗體,可抑制VEGF,從而達到控制腫瘤細(xì)胞增殖速度的效果。腫瘤血管的生成是腫瘤擴散、轉(zhuǎn)移、增殖、浸潤的基本條件,貝伐珠單抗與人體VEGF相結(jié)合可靶向阻斷,致使腫瘤新生血管無法生成,兩藥聯(lián)合使用抑制了腫瘤細(xì)胞生長信號通路,從而提升治療效果并降低了患者對藥物的耐藥性。同時,本研究中觀察組患者CA125、CEA的表達顯著低于對照組患者,說明應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼能加強奧希替尼的基因突變抑制能力。另一方面,兩組患者肝腎功能異常、血小板減少、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹、血紅蛋白減少等不良反應(yīng)情況無顯著差別,表明了聯(lián)合貝伐珠單抗治療相比較于單用奧希替尼治療不會增加患者的不良反應(yīng)。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療伴EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者可提高腫瘤生長抑制效果,從而提高近期療效、遠(yuǎn)期療效,并改善患者無進展生存期。