靶向藥在瘢痕疙瘩治療中的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景

高俊智, 羅銀利, 皮龍泉, 金哲虎

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000

瘢痕疙瘩是一種常見的皮膚良性腫瘤[1-2],常見于前胸壁、肩背及下頜部等部位[3-4],影響外觀的同時常伴有瘙癢和疼痛,對患者造成巨大的心理負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。瘢痕疙瘩的患病率和復(fù)發(fā)率因種族而異,在亞洲或非洲裔人群中相對較高,而在高加索人群中的發(fā)生率報告低于1%[6-7]。瘢痕疙瘩形成的確切原因尚不清楚,目前對其發(fā)生機(jī)制的共識是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)膠原的過量堆積以及成纖維細(xì)胞的過度增殖[8]。有研究已確定一些與瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制相關(guān)的因素,如TGF-β/Smad和MAPK/ERK和Akt/PI3K/mTOR 信號通路[9-11]、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。此外肥大細(xì)胞可以通過釋放 IL-4、血管內(nèi)皮生長因子刺激成纖維細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致Ⅰ型膠原蛋白的合成增加[12]。目前瘢痕疙瘩的治療方式有病灶內(nèi)注射類固醇、維拉帕米、A型肉毒素、5-氟尿嘧啶,以及手術(shù)切除、放療、冷凍、激光、硅凝膠等[3,13-14],但在降低復(fù)發(fā)率方面并不理想。因此,針對與瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制相關(guān)的通路,有越來越多的靶向藥被投入研發(fā)和使用,為瘢痕疙瘩的防治提供新思路。本文就其中幾種主要的信號通路抑制劑展開綜述,以期為研究者提供參考。

1 大分子單克隆抗體

1.1 度普利尤單抗(Dupilumab)

度普利尤單抗在2017年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市,目前已在國內(nèi)上市。度普利尤單抗不僅可用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎,在瘢痕疙瘩治療方面也有新的研究進(jìn)展。Diaz等[15]首次報道了度普利尤單抗改善瘢痕疙瘩的病例,該例特應(yīng)性皮炎(累及體表面積BSA為70%,SCORAD評分為50)合并瘢痕疙瘩的患者,多次(> 6次)病灶內(nèi)注射曲安奈德,但療效較差,經(jīng)7個月的度普利尤單抗治療后,特應(yīng)性皮炎癥狀顯著改善(BSA為8%,SCORAD評分為16),與此同時,患者的瘢痕疙瘩皮疹面積縮小約50%,周圍邊界也較前平整。此外,有1例無法耐受類固醇激素而其他治療方法效果不佳的瘢痕疙瘩患者,改用度普利尤單抗治療,0周皮下注射度普利尤單抗600 mg,第2周開始每2周注射300 mg。12周后瘢痕疙瘩的大小保持不變,但患者主訴疼痛明顯減輕并且對病變內(nèi)注射類固醇的耐受性提高[16]。此案例給使用激素有禁忌癥或療效不佳者提供了一個新的治療思路。

Th2基因在病變瘢痕疙瘩組織中高表達(dá),特別是IL-4和IL-13[15]。IL-4和IL-13刺激人真皮成纖維細(xì)胞,通過骨膜蛋白間接分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β, TGF-β)是異常瘢痕形成的核心[17-18]。度普利尤單抗是人源性抗IL-4受體α亞體(IL-4Rα)的單抗,與靶細(xì)胞膜表面的IL-4Rα呈高度特異性結(jié)合,能抑制IL-4Rα與IL-4和IL-13 結(jié)合并阻斷其介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而減輕Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此,期待度普利尤單抗與其他Th2靶向藥物為重度瘢痕疙瘩患者提供新的治療選擇。

2 分子靶向藥

2.1 尼達(dá)尼布(Nintedanib)

尼達(dá)尼布是一種靶向 VEGF、PDGF、FGF 和 TGF-β受體的受體酪氨酸激酶抑制劑[19],在抗血管生成和治療各種類型的癌癥和腫瘤方面已被證明有效[20]。Zhou等[21]將49例患者體內(nèi)收集的54個活躍階段的瘢痕疙瘩樣本中提取出瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞(keloid fibrob-lasts, KFs),發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布(14 μM)劑量依賴性抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期停滯,抑制 KFs的遷移和侵襲,該藥物還顯著抑制了膠原Ⅰ(COL-1)和Ⅲ(COL-3),纖連蛋白(fibronectin,FN)和結(jié)締生長因子(connective growth factor,CTGF)的基因和蛋白表達(dá),以及其他病理因素在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的基因表達(dá)。此外,尼達(dá)尼布可抑制p38、JNK、ERK、STAT3和Smad的磷酸化,增強各種生長因子受體的內(nèi)吞作用。還有研究通過離體組織外植體模型,發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布抑制了細(xì)胞增殖、遷移和膠原蛋白的產(chǎn)生,破壞了微血管離體結(jié)構(gòu)[22]。總之,尼達(dá)尼布可通過抑制多種信號通路來發(fā)揮其對瘢痕疙瘩的治療作用。但該藥也存在不足,在特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的治療中,尼達(dá)尼布在細(xì)胞增殖、α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達(dá)以及肌成纖維細(xì)胞外觀方面對IPF的正常肺成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有相似的抑制作用[23],表明尼達(dá)尼布并不是特異性地作用于瘢痕疙瘩細(xì)胞,而對正常細(xì)胞也會產(chǎn)生某些毒性作用。因此,局部使用尼達(dá)尼布治療瘢痕疙瘩可能是一種理想的方法。

2.2 舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,能夠抑制腫瘤血管生成和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[24],被 FDA 批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療,尤其是在腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤中顯示出良好的安全性。有研究表明,磷酸肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)/FoxO/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路是控制細(xì)胞生長、增殖和新陳代謝的中樞環(huán)節(jié),瘢痕疙瘩中mTOR總蛋白和磷酸化形式均上調(diào)[25]。研究發(fā)現(xiàn)舒尼替尼通過抑制Akt/PI3K/mTOR通路有效地抑制瘢痕疙瘩的發(fā)展[26]。該研究將瘢痕疙瘩衍生的成纖維細(xì)胞分離出來后,舒尼替尼顯示出靶向抑制細(xì)胞侵襲效應(yīng),并誘導(dǎo)KFs的細(xì)胞周期停滯和顯著凋亡,同時這些效應(yīng)伴隨著ECM成分表達(dá)的完全抑制,包括膠原Ⅰ(COL-1)和膠原Ⅲ(COL-3)、自噬相關(guān)LC3B的上調(diào)以及Akt/PI3K/mTOR途徑的顯著抑制。此外,該試驗成功建立瘢痕疙瘩外植體培養(yǎng)模型,并測試舒尼替尼對裸鼠瘢痕疙瘩的治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒尼替尼誘導(dǎo)裸鼠瘢痕疙瘩外植體片段的完全消退,顯示出比最常用的病灶內(nèi)注射曲安奈德更好的治療效果。表明舒尼替尼通過抑制Akt/PI3K/mTOR通路有效地抑制瘢痕疙瘩的發(fā)展。因此,有望將其開發(fā)為治療瘢痕疙瘩的聯(lián)合藥物。

2.3 索拉非尼(Sorafenib)

索拉非尼作為一種有效的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑[27],通過靶向抑制Raf激酶和幾種受體酪氨酸激酶[包括VEGF受體2(VEGFR2)和PDGF受體β(PDGFRβ)]以阻斷腫瘤血管生成和進(jìn)展[28]。Wang等[29]從30例未接受過任何瘢痕疙瘩治療的患者中獲取36個活動期胸部瘢痕疙瘩標(biāo)本,分離出原代成纖維細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 μM的索拉非尼阻斷了細(xì)胞內(nèi)TGF-β/Smad和MAPK/ERK信號通路,同時有效抑制KFs的增殖、遷移、細(xì)胞侵襲和ECM積累,降低了炎性細(xì)胞因子的表達(dá),抑制血管生成,此法與傳統(tǒng)方法相比具有許多優(yōu)勢,提示索拉非尼在瘢痕疙瘩臨床環(huán)境中可作為一種有吸引力的治療干預(yù)手段。同時,索拉非尼經(jīng) FDA上市批準(zhǔn)用于治療腫瘤已有近十年的歷史[30],其安全性和耐受性已被充分證實。

3 結(jié)語與展望

瘢痕疙瘩的形成機(jī)制主要涉及細(xì)胞外基質(zhì)膠原過量堆積和成纖維細(xì)胞過度增殖,但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確,治療效果也因人而異。本文介紹了兩大類新的治療瘢痕疙瘩的藥物：大分子單克隆抗體和分子靶向藥。其中,度普利尤單抗和尼達(dá)尼布是重要的代表。度普利尤單抗作為抗IL-4受體α亞體的單抗,通過抑制IL-4/IL-13信號通路,對瘢痕疙瘩治療顯示出顯著效果。尼達(dá)尼布通過靶向抑制多個信號通路,包括VEGF、PDGF、FGF和TGF-β受體,對瘢痕疙瘩的細(xì)胞增殖、遷移和膠原蛋白產(chǎn)生等方面起到重要作用。

盡管目前有關(guān)瘢痕疙瘩治療的研究取得了一些進(jìn)展,但仍然存在許多挑戰(zhàn)。未來的研究方向可以包括深入解析瘢痕疙瘩的分子機(jī)制、發(fā)現(xiàn)更具靶向性的治療方法、提高治療的個體化水平,以及加強長期隨訪研究,評估治療的持久性和安全性。此外,對于新型治療藥物的研發(fā)和臨床驗證也是未來的研究重點,以期為瘢痕疙瘩的治療提供更多選擇和更好的療效。