甲狀腺激素代謝物臨床研究進展

任明慧，崔 岱

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029

甲狀腺激素（thyroid hormone，TH），即3，5，3′-三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）及其前體甲狀腺素（thyroxine，T4）在體內(nèi)經(jīng)過脫碘、脫羧、脫氨基和或進一步修飾可產(chǎn)生甲狀腺激素代謝物，這些代謝物及其中間體主要在肝、腎、腦等組織中生成［1-2］，隨后進入血液循環(huán)，使用質(zhì)譜分析法可在血清中測得低納摩爾濃度的代謝物［3］。近來研究發(fā)現(xiàn)這些代謝物具有生物學活性，參與調(diào)節(jié)人體內(nèi)重要的生理和病理途徑。甲狀腺激素代謝物對葡萄糖和脂類代謝的作用已有報道，最新研究發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)修復、心肌保護和抗腫瘤方面也有重要作用。本文就目前研究較為廣泛的幾種甲狀腺激素代謝物的生理作用及其潛在的臨床應用進行綜述。

1 3，5，3′，5′-四碘甲狀腺乙酸（3，5，3′，5′-tetraiodothyroacetic acid，Tetrac）

Tetrac是T4的生理代謝產(chǎn)物，來源于T4的脫羧和脫氨基，這一過程主要發(fā)生在肝臟［2］。人血清Tetrac 的生理濃度約為30～363 pmol/L［4］。研究發(fā)現(xiàn)，TH 以質(zhì)膜整合素αvβ3 受體依賴的方式促進腫瘤增殖和血管生成［5］，然而作為TH的衍生物，Tetrac被發(fā)現(xiàn)可與TH競爭結(jié)合腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞表面廣泛表達的質(zhì)膜整合素αvβ3受體，抑制腫瘤增殖和血管生成，從而減輕腫瘤負荷［6］。Tetrac還可偶聯(lián)聚乳酸-乙醇酸形成納米粒子（nano-diamino-tetrac，NDAT），NDAT可與整合素αvβ3受體結(jié)合，通過調(diào)整NDAT 的分解速率，可以控制Tetrac 的給藥速率，同時NDAT 不易進入細胞核，可以減少Tetrac 低效擬甲狀腺激素作用。在非小細胞肺癌細胞模型中，NDAT可有效抑制癌細胞的增殖［7］。NDAT還可與抗癌藥物聯(lián)合治療，增強抗癌藥物療效。在人口腔癌細胞模型中，NDAT可抑制促炎基因的表達，增強白藜蘆醇抗增殖特性［8］。此外，在胰腺癌和非小細胞肺癌裸鼠移植瘤模型中，NDAT 具有劑量依賴性的腫瘤靶向輻射增敏作用［9］。最近報道了一種三唑修飾的Tetrac與聚乙二醇偶聯(lián)形成的新型化合物P-bi-TAT，這種新型化合物對整合素αvβ3的結(jié)合親和力比Tetrac 增加了400 倍以上，具有更高的生物活性［10］。在胰腺癌小鼠模型中，P-bi-TAT 可有效抑制腫瘤增殖，縮小腫瘤體積，增加腫瘤的化療敏感性，有望成為治療胰腺癌的臨床藥物［11］。

2 3，5，3′-三碘甲狀腺乙酸（3，5，3′-triiodothyroacetic acid，Triac）

Triac 是T3 的生理代謝產(chǎn)物，可由T3 脫羧和脫氨基產(chǎn)生或由Tetrac脫碘產(chǎn)生［12］。Triac的潛在臨床應用是治療單羧酸轉(zhuǎn)運體8（monocarboxylate transporter 8，MCT8）缺乏癥。MCT8缺乏癥也稱為Allan-Herndon-Dudley 綜合征，是由MCT8 失活突變所致。MCT8 失活突變可導致依賴MCT8 攝取甲狀腺激素的組織（如大腦）因缺乏甲狀腺激素，而處于甲狀腺功能減退狀態(tài)。大腦甲狀腺功能減退會導致嚴重的精神運動障礙［13］。MCT8 缺乏患者血清TH 水平顯著異常，表現(xiàn)為T3 升高、T4 降低、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）正?；蜉p度升高。血清高T3 水平導致不依賴MCT8 攝取甲狀腺激素的周圍組織出現(xiàn)甲狀腺功能亢進的癥狀，表現(xiàn)為體重降低、心率增快、肌肉量減少［14］。MCT8缺乏癥尚無有效治療方法，近來研究發(fā)現(xiàn)不依賴MCT8進入靶細胞的T3模擬物Triac可以部分改善該缺乏癥患者的異常。一項Ⅱ期臨床研究顯示，使用Triac治療12 個月后，MCT8 缺乏癥兒童和成人患者血清T3 濃度均大幅降低，周圍組織甲狀腺毒癥的主要癥狀得到改善［15］。在后續(xù)長達6年的隨訪過程中，Triac治療帶來的臨床和生化改善持續(xù)存在［16］。因此，Triac可能是一種合理的治療策略，可改善MCT8缺乏癥患者周圍性甲狀腺毒癥的不良影響。關(guān)于Triac是否可改善MCT8 缺乏癥患者神經(jīng)發(fā)育缺陷，目前有一項Ⅱ期臨床試驗，旨在觀察24 個月的Triac 治療是否可改善MCT8 缺乏癥的男性青少年患者（年齡≤30 月）神經(jīng)發(fā)育的缺陷（NCT02396459）。

此外，研究發(fā)現(xiàn)Triac在治療地中海貧血中亦有一定作用，其可有效誘導ζ-珠蛋白表達，這種胚胎球蛋白合成的重新激活可能會減輕α-地中海貧血或鐮狀細胞病的癥狀，未來可能成為嚴重α-地中海貧血或鐮狀細胞病患者的一種新的治療選擇［17］。

3 3，3′，5′-三碘甲狀腺原氨酸（reverse T3，rT3）

rT3是T4在3型碘甲狀腺原氨酸去碘酶作用下脫碘產(chǎn)生，其血清濃度約為T3的1/10［18］。目前研究發(fā)現(xiàn)rT3在神經(jīng)發(fā)育及促進腫瘤生長等方面有一定作用。第一，盡管T3 和T4 是影響大腦發(fā)育的主要甲狀腺激素，但有研究發(fā)現(xiàn)，rT3在大腦神經(jīng)發(fā)育方面也有積極影響，rT3 以整合素αvβ3 受體依賴的方式增強小腦浦肯野細胞的樹突分枝形成和神經(jīng)元的神經(jīng)突生長［19］。第二，rT3 可結(jié)合整合素αvβ3 受體，促進人乳腺癌和膠質(zhì)母細胞瘤細胞的體外增殖，可能是支持腫瘤生長的宿主因子［20］。第三，有研究表明，在新生兒出生第1 周獲取的干血斑樣本中rT3水平降低和T3/rT3比值增高可作為檢測出生時MCT8缺乏的生物標志物，這為MCT8缺乏癥的早期檢測提供了希望［21］。

4 3，5-二碘甲狀腺素（3，5-diiodothyronine，3，5-T2）

3，5-T2可由T3在3型碘甲狀腺原氨酸去碘酶作用下脫碘產(chǎn)生，在人類血液或肝臟中可檢測到［22］。人血清游離3，5-T2濃度較低，其水平升高與多種甲狀腺疾病相關(guān)，尤其是甲狀腺癌，人血清游離3，5-T2/游離T4對甲狀腺癌患者與健康人群有高區(qū)分力，可作為臨床甲狀腺癌“非侵入性”診斷的潛在生物標志物［23］。此外，研究發(fā)現(xiàn)3，5-T2給藥可減少肥胖沙鼠模型的內(nèi)臟脂肪組織，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性，預防胰島素抵抗，減輕高血糖和血脂異常，可能有助于改善肥胖和2 型糖尿病的病理過程［24］。另外，動物研究顯示3，5-T2可改善心臟自主神經(jīng)控制，提升心率變異性，減少心律失常的發(fā)生［25］。

然而，這些積極作用能否在人體內(nèi)實現(xiàn)，仍存在爭議。有研究表明，在嚙齒動物模型中，3，5-T2可劑量依賴性地抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，表現(xiàn)為血清TSH濃度的降低［26］。因此，未來需要更多的研究以全面評估3，5-T2 的治療價值與潛在的不良影響。

5 3-碘甲狀腺胺（3-iodothyronamine，3-T1AM）

3-T1AM 于2004 年被首次報道，是一種內(nèi)源性甲狀腺激素衍生物，可由3，5-T2先在鳥氨酸脫羧酶催化作用下脫羧生成3，5-二碘甲狀腺胺，再由3 型脫碘酶催化脫碘產(chǎn)生［27］。盡管目前尚未在人體內(nèi)開展相關(guān)研究，但在動物模型中的研究結(jié)果引起了人們對其治療前景的關(guān)注。目前關(guān)于T1AM的研究主要聚焦于以下幾個方面：第一，T1AM可改善脂質(zhì)代謝異常，在小鼠脂肪細胞中，T1AM被脂肪細胞攝取后，定位于線粒體內(nèi)，可減少脂質(zhì)積累，促進脂肪分解［28］；在自發(fā)性肥胖小鼠模型中，腹腔內(nèi)注射T1AM 可降低血漿總膽固醇，改善血脂異常［29］。因此，T1AM 未來有望用于肥胖的治療。第二，T1AM具有心臟保護作用，可抑制心肌缺血再灌注誘導的細胞凋亡，減少梗死面積［30］。T1AM 具有與甲狀腺激素相反的作用，可誘導心臟的負性肌力和負性變時效應，同時可降低心肌細胞內(nèi)的溫度，有助于減少細胞能量需求和保存能量代謝，可作為心肌在不利條件下的適應性代償機制［31］。第三，T1AM 也顯示了積極的神經(jīng)保護作用。在脊髓鉗夾小鼠模型中，T1AM可降低脊髓神經(jīng)元凋亡速率，減少繼發(fā)性脊髓損傷，促進脊髓損傷小鼠后肢運動功能恢復［32］。有研究表明，T1AM能夠抑制促炎因子的釋放，減輕小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應，減少氧化應激，為緩解神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病提供新的治療策略［33］。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，甲狀腺激素代謝物的生理作用及潛在臨床價值日益受到關(guān)注。甲狀腺激素代謝物在肥胖、血脂異常、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心臟保護方面有著廣泛的應用前景，但其在人體中的作用依然有很多問題亟待研究，如這些代謝物的生物合成途徑尚未完全闡明；代謝物發(fā)揮治療作用一般需給予超生理劑量，長期使用是否安全；甲狀腺激素代謝物是否可以替代現(xiàn)有藥物更好地治療相關(guān)疾病等。未來，隨著對甲狀腺激素代謝物研究的不斷深入，期待在相關(guān)領(lǐng)域取得更多研究結(jié)果以指導其臨床應用。