卵巢黏液性癌的診治進展

李 桐，楊慧娟

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復旦大學遺傳工程國家重點實驗室，復旦大學胸部腫瘤研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

卵巢黏液性癌（mucinous ovarian cancer，MOC）是卵巢上皮性癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）中一種相對罕見的病理學亞型，約占所有EOC的3%，具有獨特的發(fā)生、發(fā)展過程、病理組織學特征及臨床特點［1］。MOC的病因尚不明確，吸煙為目前所知唯一可能與MOC發(fā)病相關的臨床危險因素［2］。MOC在組織病理學特征上不易與良性、交界性及轉移性黏液性癌相鑒別，其診斷通常較困難。由于MOC患病率低，臨床試驗難以開展，指導診斷和治療的循證醫(yī)學證據(jù)匱乏，近年來MOC的診治常參考卵巢漿液性癌（serous ovarian cancer，SOC）的相關指南。然而MOC與SOC在基因表達譜、生物學行為、化療敏感性及預后等方面均存在顯著差異，本質上是不同的疾病，因此參照SOC的相關方案指導MOC的診斷和治療并不適宜。本文通過對MOC的診斷和治療進展進行綜述，旨在加強對MOC的認識和重視，以提高MOC的診斷和治療水平。

1 臨床特征

MOC多見于20 ～ 50歲女性，平均發(fā)病年齡低于SOC［3］。根據(jù)流行病學和美國監(jiān)測、流行病學及最終結果（The Surveillance, Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫登記的數(shù)據(jù)，26%的MOC患者在44歲以下［4］，且MOC為保留生育功能手術（fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS）中最常見的組織學亞型（51%）［5-6］。按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期，65% ～ 80%的MOC在診斷時為FIGO Ⅰ期（病變僅局限于單側卵巢）［7］。與之相比，SOC患者常處于疾病晚期，80%以上患者出現(xiàn)腹膜內(nèi)播散［8］?？赡茉蚴荕OC通常為體積較大的腫瘤，中位直徑為18 cm（5 ～ 48 cm），因此當僅局限于卵巢時，患者即可因出現(xiàn)尿頻、尿急、尿潴留、排尿困難或排便困難等壓迫癥狀而就診。與其他亞型的EOC相比，MOC患者的總體預后較好［7］，局限性MOC的5年總體生存率超過90%，F(xiàn)IGO Ⅲ/Ⅳ期MOC（腫瘤擴散至腹膜或超過腹腔）的中位總生存期（overall survival，OS）為12 ～ 33個月［9-10］。

2 病理學特征

精準的病理學診斷是MOC規(guī)范化治療的前提。早期的病理學報告顯示，MOC患病率接近EOC的15%，然而近年來病理學回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中50% ～ 70%是來自其他部位的轉移，為轉移性黏液性癌（metastatic mucinous cancer，MMC）［11］。因此，MOC占EOC的比例實際為接近3%［1］。將組織病理學特征與臨床特征相結合有助于MOC與轉移性卵巢癌的鑒別，尤其當腫瘤直徑小于10 cm、發(fā)生于雙側卵巢、侵襲腹膜或有晚期征象時，全面的實驗室檢查及影像學檢查有助于排除原發(fā)于胃腸道、宮頸或乳腺等部位的隱匿腫瘤［12］。

在疾病發(fā)生、發(fā)展過程上，目前普遍認為MOC是從卵巢良性上皮逐步演變?yōu)榻唤缧栽俚綈盒缘碾A梯型進展模式［13］。MOC大體多為單側性的單房或多房巨大囊腫（平均直徑為18 cm），囊腔內(nèi)充滿黏液，并在室溫下呈凝膠狀［8］；鏡下則常為良性上皮、交界性及黏液性癌共存的異質性腫瘤，這也是其階梯型進展模式的理論依據(jù)，基于此，MOC的診斷更需廣泛、充分的組織取材。同時，MOC中常見KRAS突變（40% ～ 65%），且在癌周良惡交界區(qū)域也可檢測到該突變，提示KRAS突變可能為MOC發(fā)病的關鍵［14］。而人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因擴增或TP53基因突變幾乎只在腫瘤成分中觀察到，提示其可能與MOC的發(fā)展及惡性轉化相關［15］。

2014 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）根據(jù)MOC的生長和侵襲模式，將其分為膨脹型和浸潤型，兩種類型的預后不同［1］。膨脹型鏡下特點表現(xiàn)為密集分布、腺體相互融合的生長模式，腺體間幾乎無正常卵巢間質分隔；而浸潤型則以惡性腺體、細胞巢或單細胞形式侵犯間質為特征，較膨脹型具有更強的侵襲性，患者預后更差［1］。

3 免疫組織化學特征和分子遺傳學特征

MOC 的特征性免疫組織化學表現(xiàn)為CDX2+/-、CK7+、CK20+/-、雌激素受體（estrogen receptor，ER）-、孕激素受體（progesterone receptor，PR）-、PAX 8-/+、SATB2-及WT1-［16］。MOC和MMC中均可見糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、CDX2、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及CK20的陽性表達。CK7僅在MOC中陽性表達，CDX2和CK20常在結直腸MMC中彌漫強陽性表達，均可用于MOC與結直腸MMC的鑒別診 斷。

目前，MOC的分子遺傳學特征尚未完全闡明。MOC具有典型的基因組改變特征［17］，KRAS突變是MOC中較為常見的分子突變，約占43.6%。且MOC腫瘤組織、良惡性交界區(qū)域及癌旁正常組織均可檢測到KRAS突變，說明MOC在惡性轉化早期即可發(fā)生KRAS突變。另外，分別約25%和18.8%的MOC可檢測到TP53突變和HER2擴增，但兩者均只可在腫瘤組織中被檢測到，說明TP53和HER2擴增可能發(fā)生于MOC惡性轉化的后期［18］。對于34%不伴有KRAS突變或HER2擴增的MOC患者，其復發(fā)及死亡風險較具有任意一種突變者更高［6］。

4 MOC的診斷

MOC主要臨床表現(xiàn)是盆腔包塊，多發(fā)生于單側卵巢，表現(xiàn)為一個體積較大、充滿黏液的多房囊性盆腔腫塊，并常伴有對周圍組織和器官的壓迫癥狀。經(jīng)腹/陰道超聲通常作為附件包塊的首選檢查手段［13］，當超聲難以全面、精確地評估或腫塊巨大時，建議進一步行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，其可更清晰地顯示腫塊內(nèi)部結構。而計算機體層成像（computed tomography，CT）則在評估晚期MOC腹膜腫瘤負荷、發(fā)現(xiàn)回盲部占位性病變以排除闌尾腫瘤來源方面作用較大［13］。晚期和復發(fā)黏液性癌建議行正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查，明確病變范圍、治療基線以及評估是否可以手術切除。同時，MOC的診斷最重要的是排除來源于胃腸道、胰腺、子宮等部位的MMC［19］，因此胃鏡、腸鏡及超聲內(nèi)鏡對MOC的鑒別診斷不可或缺，尤其對于其他檢查已提示盆腔腫塊非卵巢來源、CA12-5（U/mL）/CEA（ng/mL）≤25或術后病理學檢查不可排除胃腸道原發(fā)腫瘤時［1，7］。

MOC患者常見升高的血清腫瘤標志物包括CA19-9、CA12-5及CEA，其中CA19-9是診斷MOC的敏感指標，但CA12-5常不高于同期SOC，CEA及CA19-9常不超過結直腸癌［20］。其他較常用的腫瘤標志物還包括CA72-4、CD40L、胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like growth factorⅠ，IGFⅠ）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）及組織型纖溶酶原激活物1（tissue-type plasminogen activator 1，tPA1）等［21］。目前，MOC的臨床分期仍參照美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版卵巢、輸卵管腫瘤和原發(fā)性腹膜癌分期系統(tǒng)［22］。

5 手術治療

手術為MOC患者的主要治療手段，治療原則為：早期MOC（FIGO Ⅰ/Ⅱ期）行全面分期手術；晚期MOC（FIGO Ⅲ/Ⅳ期）行腫瘤細胞減滅 術。

5.1 早期行全面分期手術

標準的手術范疇包括腹腔沖洗液細胞學檢查、子宮+雙附件+盆腔及腹主動脈旁淋巴結+大網(wǎng)膜切除、腹膜多點活檢。由于20% ～ 30%局限于卵巢的非黏液性癌可出現(xiàn)淋巴結轉移，因此通常針對早期卵巢癌，術中盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除是全面分期手術的重要一環(huán)［23］。Matsuo等［24］回顧性研究顯示，術中淋巴結充分切除可降低非黏液性卵巢癌患者15% ～ 25%的死亡率，但由于MOC的淋巴結轉移率較低（0.0% ～ 6.7%）［23］，對MOC的生存率無顯著影響。Hoogendam等［25］的meta分析結果提示，在278例術前或術中疑為Ⅰ/Ⅱ期的MOC，僅0.8%術后病理學檢查證實有淋巴結轉移，Ⅰ、Ⅱ期淋巴結轉移風險分別為0.7%、1.2%，淋巴結切除對患者預后無顯著影響。實際上，Ⅰ期MOC患者中膨脹亞型的淋巴結轉移率極低（＜2%），而浸潤亞型則較高（17% ～ 30%），因此對于Ⅰ期生長模式為膨脹亞型的MOC可較安全地省略淋巴結清掃，而同期的浸潤亞型仍需行盆腔及腹主動脈旁淋巴結的切除［25-27］。

5.2 晚期行腫瘤細胞減滅術

腫瘤細胞減滅術是晚期MOC的標準術式，原則是力求切除所有肉眼可見的原發(fā)灶及轉移灶，使殘存病灶達到最小，甚至達到R0切除（無殘存病灶），但由于晚期卵巢癌完整切除難度較大，因此亦被保守地稱為減瘤術［28］。Firat Cuylan等［29］及Melamed等［30］的研究顯示，滿意的減瘤術可使MOC死亡風險降低54%，且是影響Ⅲ期MOC無進展生存期（progression-free survival，PFS）及OS的唯一獨立因素。由于晚期MOC對化療不敏感，因此盡可能R0切除的減瘤術為其治療的根本。有關術中淋巴結切除指征目前尚無可借鑒的研究結論，若參照SOC的處理原則，則若術前/術中均未發(fā)現(xiàn)可疑/腫大淋巴結，則不推薦行系統(tǒng)性淋巴結切除；對于疑有異常/腫大淋巴結，可取樣或系統(tǒng)性切除。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［27］亦推薦在減瘤術中盡可能切除盆腹腔和腹膜后病灶，并可切除可疑/腫大淋巴結。

5.3 FSS

如前所述，MOC發(fā)病年齡相對較早，且患者常處于疾病早期，因此常有保留生育功能的愿望。FSS的手術范疇包括全面分期手術及患側附件切除，可保留子宮及對側附件，較標準手術侵襲性小，并降低子宮切除術后不良反應的風險。Yoshihara等［31］在1986—2017年進行的區(qū)域性多中心回顧性研究顯示，平均年齡為47.6歲（12 ～ 87歲）的185例Ⅰ期MOC患者中，30.3%（56例）接受FSS，F(xiàn)SS組與非FSS組生存差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Bentivegna等［32］在280例接受FSS患者的術后長期隨訪研究（中位隨訪時間為186個月）中發(fā)現(xiàn)，隨訪截止時復發(fā)率僅6.8%。其他分析ⅠA/C期MOC行FSS和全面分期手術的回顧性研究［33-34］亦提示兩者預后及復發(fā)率無顯著差異。因此對于有生育要求的Ⅰ期MOC患者，F(xiàn)SS可作為一種較為穩(wěn)妥有效的治療選擇。但是，MOC的FSS建議術前進行詳細影像學評估和多學科討論，尤其是要考慮到不同病理學亞型、分子遺傳特征、腫瘤家族史及術后復發(fā)風險。

5.4 術中闌尾切除

MOC術中是否常規(guī)切除闌尾一直存在爭議。Rosendahl等［35］在納入269例MOC患者的回顧性研究中分析闌尾切除對MOC手術分期的影響，63.9%（172例）接受闌尾切除的MOC患者中，4%（10例）術后病理學檢查證實闌尾受累，且均合并其他轉移，但受累與否并不影響分期；其中，2例闌尾外觀正常，因此該研究建議不論闌尾外觀正常與否，所有MOC均應常規(guī)切除闌尾。Lin等［36］在納入309例卵巢黏液性腫瘤的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在44例闌尾切除的MOC中，未見轉移發(fā)生在外觀正常的闌尾上，僅1例外觀明顯異常的闌尾術后病理學檢查證實受累，因此該研究建議對于外觀正常的闌尾無需常規(guī)切除，而對外觀異常的闌尾才應行闌尾切除術，NCCN指南亦支持該觀點［27］。

6 化療

雖然化療是大部分EOC治療中不可或缺的一部分，但MOC對常規(guī)以鉑類藥物為基礎的化療（紫杉醇+卡鉑等）耐藥，療效較差［37］，目前有關MOC術后輔助化療的明確獲益證據(jù)不足。ICON-1研究［38-39］納入180例MOC患者，但結果顯示，化療組與觀察組復發(fā)率無顯著差異。Nasioudis等［40］的生存分析研究納入美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）中4 811例接受術后輔助化療的Ⅰ期MOC患者，發(fā)現(xiàn)接受化療組（1 322例）與未接受化療組（2 920例）患者的5年OS率無顯著差異（86.8%vs89.7%），提示術后輔助化療不能顯著改善Ⅰ期MOC的預后。

然而，不僅上述研究中部分病例可能存在分期不全、手術質量不同質及化療數(shù)據(jù)缺失等缺陷，而且本身常規(guī)卵巢癌輔助化療方案用于MOC的效果較差，或許存在更有效的MOC輔助化療方案。鑒于MOC的組織學特征與胃腸道腫瘤較相似，已有研究使用胃腸道腫瘤化療方案替代標準卵巢癌化療方案進行探索。Kurnit等［41］的回顧性隊列研究納入52例MOC患者，并1∶1分別采用胃腸道腫瘤化療方案（含5-氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑或伊立替康）和標準卵巢癌化療方案（含卡鉑或順鉑），結果顯示，相比標準卵巢癌化療方案，胃腸道腫瘤化療方案可顯著改善MOC的PFS和OS，因此研究建議ⅠC期及所有Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期MOC患者接受胃腸道腫瘤化療方案。NCCN指南［27］推薦ⅠA/B期MOC患者術后可省略輔助化療，ⅠC期及所有Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者的術后輔助化療可使用卵巢癌化療方案（紫杉醇+卡鉑）或胃腸道腫瘤化療方案（奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶）。

近年來，有研究［28］提示腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可改善EOC患者預后，但在MOC中的臨床證據(jù)仍不充足。Van Driel等［42］的Ⅲ期多中心隨機對照臨床試驗結果顯示，在對Ⅲ期EOC行中間型減瘤術中應用HIPEC可顯著地改善患者的PFS及OS，且不增加圍手術期并發(fā)癥的風險，但該研究僅包括3例MOC患者。另一項納入84例MOC的大型多中心回顧性研究［43］顯示，減瘤術后行HIPEC可顯著提高患者的中位PFS及OS。因此《黏液性卵巢癌診斷與治療中國專家共識（2021年版）》［44］推薦對晚期、術前/術中腫瘤破裂、大量黏液溢出污染腹腔者，行HIPEC。

7 靶向治療

由于輔助化療在MOC中療效不佳，近年來研究者對靶向治療相關研究寄予厚望。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly (ADP-ribose)polymerase inhibitor，PARPi］為首個被批準用于治療卵巢癌的靶向藥物，可顯著延長攜帶乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）及同源重組修復缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的乳腺癌患者的PFS，但MOC中BRCA突變率極低，HDR亦僅占0.5%［45］，因此PARPi在MOC中難以發(fā)揮作用。Ricci等［46］在小鼠異種移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)，MOC對貝伐單抗（血管生成抑制劑）表現(xiàn)出中度抗腫瘤活性。針對卵巢癌的大型臨床試驗［47］發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗可顯著地改善卵巢癌患者的PFS，但這些試驗中MOC所占比例極低，且并未行MOC的亞組分析。GOG-241是一項旨在評估貝伐單抗在MOC中療效的多中心隨機對照臨床試驗，但因入組緩慢已提前終止，因此貝伐單抗對MOC的療效尚待進一步評估。

鑒于MOC的分子生物學特征，McAlpine等［48］在3例HER2陽性MOC患者中發(fā)現(xiàn)，其中1例對化療聯(lián)合曲妥珠單抗反應較佳。此外，借鑒西妥昔單抗對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達且KRAS野生型的轉移性結直腸癌客觀緩解率的提高，其在KRAS野生型的MOC中的療效令人期待［49-50］。其他如磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號轉導通路抑制劑、絲裂原活化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制劑等均在MOC的動物異種移植瘤模型中呈現(xiàn)抗腫瘤作用［50-51］，亟待大規(guī)模臨床試驗的驗證。

8 免疫治療

在15% ～ 20%的MOC患者中，發(fā)現(xiàn)存在錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR），導致腫瘤具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）［52-54］。由于具有MSI的腫瘤有高突變負荷及密集的免疫細胞浸潤的特征，可能對免疫檢查點抑制劑有反應，因此，程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）或程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑有望在具有MSI的MOC中發(fā)揮治療作用［55］，并通過阻斷PD-1與其配體的結合，促進T淋巴細胞有效地殺傷腫瘤細胞。Meagher等［56］在對126例MOC患者組織芯片進行多色免疫組織化學和免疫熒光檢查中發(fā)現(xiàn)，與上皮細胞相比，基質中的PD-1+細胞、PDL1-巨噬細胞、CD4+和CD8+T淋巴細胞及FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞的平均密度更高。與早期MOC相比，晚期MOC腫瘤上皮浸潤的PD-L1-巨噬細胞更多，而PD-L1+巨噬細胞更少。而上皮FOXP3+細胞、CD8+/FOXP3+細胞或PD-L1-巨噬細胞密度高的患者生存率較低，上皮CD79a+漿細胞密度高的患者生存率較高。且86%的MOC具有免疫耗竭的“冷”表型，而只有一小部分（14%）根據(jù)T淋巴細胞的浸潤及PD-L1的浸潤可被認為是免疫“熱”表型。免疫治療在MOC中仍需進一步探索。

9 總結與展望

MOC作為一種較少見且發(fā)生、發(fā)展過程、病理組織學特征及臨床特點均不同于SOC的上皮性卵巢癌類型，因治療手段截然不同，因此需要仔細鑒別。MOC發(fā)病率低，臨床研究入組困難，使得指導診斷和治療的循證醫(yī)學證據(jù)匱乏，在術中是否切除闌尾對MOC分期及預后的影響、術后輔助化療方案的選擇等方面還需進一步明確。此外，還可利用分子病理學等方法，將患者進行相應分層，以利于早期診斷及個體化治療方式的選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

李桐：文獻收集匯總，論文撰寫和校對；

楊慧娟：論文選題構思，論文修改。