兒童癲癇綜合征智能分析:綜述與展望

鄭潤澤 馮袁盟 胡丁寒 蔣鐵甲 高 峰 曹九穩(wěn)

兒童癲癇綜合征(Childhood Epileptic Syndrome)是一種具有獨特臨床和腦電表征、特定病因(結(jié)構(gòu)、遺傳、代謝、免疫和感染)的癲癇疾病[1-2].相比成人,兒童癲癇綜合征具有年齡依賴性、誘因復雜和預后管理困難等問題,可引發(fā)嚴重的合并癥、癲癇猝死、意外傷害等不良后果[3].

嬰幼兒期是大腦發(fā)育的關鍵時期,頻繁的大腦異常放電可導致發(fā)育的不可逆性損傷,如注意力缺陷、認知下降等,并且伴有嚴重的精神、行為障礙,給患兒家庭和社會帶來巨大的負擔[4].

截止目前,對于兒童癲癇綜合征病理的理解存在較多的局限性,無法精準定義和劃分[5].部分類型的兒童癲癇綜合征依舊無法完全治愈[6].因此,如何通過有效的工具研究兒童癲癇綜合征病理,明確病因,精準定義對患者的早期診斷、治療、評估和預后管理都具有至關重要的作用和價值.

腦內(nèi)神經(jīng)元組織活動伴隨著明顯的電生理反應,當癲癇發(fā)作時,神經(jīng)元出現(xiàn)短暫或持續(xù)的異常同步,電生理信號呈現(xiàn)明顯變化[7].腦電信號(Electroencephalogram,EEG)不僅能長時間準確記錄與這些與癲癇密切相關的特定波形,包括慢波、棘波或復合波等,并且價格低廉、實用性強[8-9].

早在1985年國際抗癲癇聯(lián)盟(International Lea-gue Against Epilepsy,ILAE)首次提出癲癇病和癲癇綜合征分類之前,不同的兒童癲癇綜合征就已明確定義獨特的EEG臨床特征[10].因此EEG廣泛應用于兒童癲癇綜合征臨床,醫(yī)生依此對兒童癲癇綜合征進行診斷和評估.

EEG存在較大局限性,容易受到臨床經(jīng)驗、主觀情感等因素的干擾[11-12].由于兒童癲癇綜合征機理尚不完全清楚,對于特異性強的癲癇綜合征無法精準診斷,致使目前還沒有有效的工具幫助臨床醫(yī)生客觀標準的評估和診斷[13-14].

隨著人工智能技術的不斷突破[15-17],機器學習、深度學習等數(shù)據(jù)驅(qū)動的智能分析方法為解決兒童癲癇綜合征面臨的挑戰(zhàn)提供新的思路[18-19].機器學習通過任務相關的特征詞典,不斷優(yōu)化模型,直至準確度閾值,從而挖掘數(shù)據(jù)之間的關聯(lián)性[20].機器學習雖能較好地克服統(tǒng)計分析的弊端,但性能受到特征詞典中有效信息的約束[21-22].相反,深度學習采用自主、多層和多樣化的深度架構(gòu),自動提取高層次和潛在的復雜特征,但模型訓練時需要大量的數(shù)據(jù),可解釋性較差[23-24].

綜上所述,各種方法均存在如下明顯的優(yōu)缺點.

1)EEG生物標志物的研究可解釋性較強,但受限于臨床經(jīng)驗,精度過度依賴于統(tǒng)計結(jié)果p值.

2)機器學習可挖掘EEG隱藏模式和關聯(lián)性,但精度和泛化性容易受數(shù)據(jù)質(zhì)量、類別不均衡、個體差異等影響.

3)深度學習可直接解碼、學習和理解原始EEG信號的深度特征,但模型訓練過擬合、泛化性等問題仍有待解決.

因此,如何綜合使用智能分析方法對兒童癲癇綜合征EEG 進行準確分類和識別是構(gòu)建智能診斷、預后、評估等專家系統(tǒng)研究的核心問題[25].

開發(fā)以特征工程和統(tǒng)計分析為輔助、機器學習和深度學習為決策器的智能分析系統(tǒng)[26]是解決該問題的有效研究方式之一.

兒童癲癇綜合征智能分析系統(tǒng)[27-28]一般由EEG采集及預處理、特征提取、決策器和專家系統(tǒng)組成.兒童癲癇綜合征智能分析系統(tǒng)從預處理后的EEG中提取特征或生物標志物.決策器學習相關特征變化,為專家系統(tǒng)提供決策.專家系統(tǒng)依靠決策器結(jié)果做出預警或為癲癇控制器提供反饋信號.癲癇干預閉環(huán)系統(tǒng)研究迄今只存在少數(shù)成功的臨床研究,幾乎都是基于成人顱內(nèi)腦電,并未應用于兒童癲癇綜合征[29-30]分析.

本文首先簡述兒童癲癇綜合征的基礎理論,詳細描述兒童癲癇綜合征的定義、發(fā)作類型和分類等臨床知識,為構(gòu)建該領域的專家系統(tǒng)提供理論基礎.然后,系統(tǒng)闡述兒童癲癇綜合征智能分析框架和各組成部分,概括預處理、特征提取、決策器設計及專家系統(tǒng)的經(jīng)典方法優(yōu)缺點.重點對兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)進行詳細的調(diào)研和總結(jié),歸納為5類:特定波形檢測系統(tǒng)、診斷分類系統(tǒng)、發(fā)作檢測系統(tǒng)、發(fā)作預測系統(tǒng)和量化評估系統(tǒng).最后,結(jié)合臨床實際問題、現(xiàn)有技術和該領域研究成果,總結(jié)兒童癲癇綜合征研究領域面臨的挑戰(zhàn),并提出前瞻性的解決方案.

1 兒童癲癇綜合征理論基礎

1.1 兒童癲癇綜合征定義

癲癇發(fā)作是指大腦神經(jīng)元細胞或神經(jīng)環(huán)路出現(xiàn)異常過度、頻繁且同步放電所造成的短暫的、一過性的臨床表征,發(fā)作起始和結(jié)束腦電圖均呈現(xiàn)明顯變化[31].

癲癇發(fā)作大致可根據(jù)發(fā)作誘因和發(fā)作類型兩種方式進行分類.2017年ILAE提出的癲癇發(fā)作分類框架在臨床上認可度較高[32],將發(fā)作類型分為如下3類.

1)全面性發(fā)作.起源于雙側(cè)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)構(gòu)成的致癇網(wǎng)絡中的某一點,并快速波及整個網(wǎng)絡.

2)局灶性發(fā)作.恒定地起源于一側(cè)大腦半球內(nèi)、呈局限性或更廣泛分布的致癇網(wǎng)絡,并具有放電的優(yōu)勢傳導途徑,可繼發(fā)累及對側(cè)半球.

3)未知癲癇發(fā)作[33].無法確認癲癇發(fā)作的開始時間.

癲癇是指具有持久、反復癲癇發(fā)作的慢性腦部疾病病狀,不是單一的疾病實體,病因復雜、臨床表征各異.按照癲癇的病因、臨床變現(xiàn)和EEG變化進行分類后的疾病實體稱為癲癇綜合征[34].因此,癲癇綜合征診斷需要結(jié)合癲癇發(fā)作類型、病因?qū)W、共患病、發(fā)病年齡等因素,整體流程如圖1所示.

在2022年癲癇綜合征指南中兒童癲癇綜合征定義為一組具有特征性臨床和腦電表現(xiàn),通常具有特定的病因(結(jié)構(gòu)、遺傳、代謝、免疫和感染性) 的癲癇疾病[35-36],并強調(diào)EEG是診斷嬰幼兒癲癇發(fā)作的“金標準”,即可僅靠EEG 表現(xiàn)診斷兒童癲癇綜合征[37].

1.2 兒童癲癇綜合征分類

癲癇是兒童時期(0～18歲)常見的一種病因復雜、反復發(fā)作、陣發(fā)性、暫時性腦功能紊亂所致神經(jīng)系統(tǒng)綜合征[38].新生兒期直至青春期,神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能都處于快速發(fā)育塑形過程,因此,不同年齡段的兒童癲癇綜合征病因、發(fā)病機制、臨床特征表現(xiàn)、預后等差異巨大,診斷困難[39].癲癇綜合征分類是臨床和學術研究交流的基礎工具,同時反映當前對于病理的理解和臨床認識,對于癲癇的診斷、治療和預后都具有重要作用.

兒童癲癇綜合征具有較強的年齡依賴性,在固定的年齡段表現(xiàn)為特定的癲癇綜合征[40].臨床研究者試圖從發(fā)作類型、年齡、病因?qū)和d癇綜合征進行詳細分類,具體如圖2所示.然而癲癇病理尚不清晰,存在較強的特異性,導致稀有的癲癇綜合征無法進行歸類.

圖2 兒童癲癇綜合征的分類

本文主要回顧典型兒童癲癇綜合征相關的智能分析研究,包括嬰兒癲癇性痙攣綜合征(Infantile Epileptic Spasms Syndrome,IESS)[41]、伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(Benign Childhood Epilepsy with Centro-Temporal Spikes,BECT)[42]、兒童失神(Child-hood Absence Epilepsy,CAE)[43]、睡眠癲癇持續(xù)狀態(tài)(Encephalopathy Related to Status Epilepticus du-ring Slow Sleep,ESES)[44]等.

2 腦電信號數(shù)據(jù)收集及預處理

圖3詳細描述基于EEG兒童癲癇綜合征智能分析系統(tǒng)的組成,圖中虛線表示存在閉環(huán)癲癇發(fā)作控制的可能性.

圖3 兒童癲癇綜合征智能分析框圖

反映大腦和身體活動的生理信號在預處理后可提取特征或生物標志物.使用決策系統(tǒng)學習特征表征,完成相應專家系統(tǒng)任務.

2.1 數(shù)據(jù)收集

癲癇發(fā)作的潛在機制是大腦皮層中神經(jīng)元細胞出現(xiàn)過度或同步活動[45],導致血流和電流出現(xiàn)異常變化.該變化可通過電場、磁場和光學進行測量,如圖4所示.

圖4 兒童癲癇綜合征大腦活動常用采集技術

臨床檢測癲癇的設備大致可分為侵入式設備和非侵入式設備.侵入式設備需要在顱內(nèi)或皮層內(nèi)植入電極,用于測量大腦內(nèi)部的電活動.常用的技術有腦皮層電圖(Intraoperative EEG Recording,ECoG)[46]、顱內(nèi)腦電圖(Intracranial EEG,iEEG)[47],可記錄非常高的空間和時間分辨率,提供有關大腦活動的更精確信息.但其需要復雜、昂貴的設備,同時ECoG采集還需要手術配合,并不適用于兒童癲癇綜合征的檢測.非侵入式設備是在人體頭皮放置多個電極進行檢測[48],主要包括腦磁圖(Magnetoencephalo-graphy,MEG)、功能核磁共振(Functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI)[49]、功能性近紅外光譜(Functional Near-Infrared Spectroscopy,fNIRS)、EEG等.由于兒童癲癇綜合征具有獨特的臨床腦電表征,并且EEG容易使用、便于攜帶、成本低廉、時間分辨率高,是診斷癲癇發(fā)作、確定發(fā)作和癲癇類型重要的輔助手段之一[50].因此,基于EEG構(gòu)建兒童癲癇綜合征智能輔助分析系統(tǒng)具有較強的實用價值.

癲癇發(fā)作始于大腦內(nèi)部,傳輸至頭皮表面受到較多阻礙,如中間組織、頭骨、頭皮等[51].嬰幼兒大腦發(fā)育并不完整,頭皮較薄,因此EEG中記錄的棘波、尖波和復合波等與癇樣放電具有密切的關聯(lián)性.為了獲取更多信息,可通過增加空間分辨率和采樣率的方法提高EEG質(zhì)量.空間分辨率是指頭皮上電極的空間分布位置,電極數(shù)量通常為21～64,其中10～20個的國際標準導聯(lián)系統(tǒng)被臨床廣泛使用[52].時間分辨率表示電極每秒采集信號的數(shù)量,采樣頻率通常為128 Hz～1 000 Hz.隨著快速震蕩和高頻震蕩研究興起,開始應用2 000 Hz采樣頻率的EEG系統(tǒng)[53].

基于EEG的兒童癲癇綜合征智能分析系統(tǒng)的研究多數(shù)采用醫(yī)院非公開的匿名數(shù)據(jù)庫.為了促進該領域的發(fā)展,部分研究者同時致力于制定標準統(tǒng)一的公開數(shù)據(jù)集.

表1簡要概述常用的癲癇數(shù)據(jù)集,包括浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(CHZU)神經(jīng)內(nèi)科與本文團隊合作收集整理并創(chuàng)建的目前樣本量最大的兒童癲癇及癲癇綜合征腦電數(shù)據(jù)庫.

表1 常用癲癇數(shù)據(jù)集

2.2 數(shù)據(jù)預處理

腦電采集設備通過連接電極的差分放大器以捕捉皮層神經(jīng)元的突觸后電位的變化.過高的電壓增益導致捕捉到大腦自發(fā)性活動之外,也記錄較多的生理偽跡與非生理偽跡[60],如圖5所示.

圖5 兒童癲癇綜合征患者的腦電信號

生理偽跡通常來源受試者本身,如眼動偽跡、心電偽跡、汗水、肌電偽跡等.非生理偽跡來源于多種因素,如頭皮與電極的接觸情況、設備性能、工頻噪聲、環(huán)境因素等.生理偽跡的形態(tài)較典型,容易辨別,而非生理偽跡的形態(tài)眾多、較難區(qū)分[61].這些偽跡嚴重干擾EEG分析.

通常有3種去除偽跡的策略[62-63].

1)自動去除.可通過帶通濾波器、切換參考導聯(lián)等方法抑制EEG中的偽跡[64].例如:利用濾波器去除肌電偽跡;參考導聯(lián)切換雙極導聯(lián),避免眨眼偽跡干擾[65-66].

2)手動去除.主要依靠視覺檢測,剔除存在偽跡的EEG段.為了獲取連續(xù)、較干凈的數(shù)據(jù),研究者常采用睡眠期的腦電數(shù)據(jù)進行相關分析[67].Nariai等[53]為了避免偽跡干擾高頻振蕩識別,通常采用睡眠期腦電數(shù)據(jù)進行分析.

3)不去除偽跡.有時偽跡的存在對于分析起到正向指導的作用.Zheng等[68]在嬰兒痙攣癥的預測研究中并未去除偽跡,其認為IESS發(fā)作時EEG 伴隨的偽跡對于預測起到輔助分析作用.其次,通過深度學習可直接從原始數(shù)據(jù)中提取有用特征,因此在分析前可不進行偽跡去除[69].

兒童癲癇綜合征發(fā)作時具有顯著的肢體表征,這些動作會使EEG產(chǎn)生相應的生理偽跡,對于全面發(fā)作的分析具有輔助作用[70],如強直-陣攣發(fā)作、陣攣發(fā)作、癲癇性痙攣、肌陣攣發(fā)作等.因此,并不是所有的生理偽跡都是干擾,分析時需要根據(jù)研究目的和擬開展的后續(xù)分析采用合適的偽跡處理策略.單純通過去除偽跡提高EEG信號的信噪比存在較大局限,如何有效檢測與區(qū)分生理偽跡和非生理偽跡,并加以區(qū)分特定EEG自發(fā)性波形對兒童癲癇綜合征臨床研究者更具有實用性.

3 特征提取

如何將兒童癲癇綜合征患者的EEG信號進行量化,提取有效關鍵的信息是決定發(fā)作檢測、預測、預后評估等專家系統(tǒng)性能的核心問題之一.按照時間、空間和頻率3個維度可將特征劃分成4類:時域、頻域、時頻域和空域,此外也常使用深度模型特征.因此,本文將EEG量化特征進行如圖6所示的分類.

圖6 EEG量化特征分類

1)時域特征.棘波尖波、棘慢波、復合波等EEG波形都是癇樣放電典型波形[71].根據(jù)這些波形出現(xiàn)的腦區(qū)和頻率、持續(xù)時間、演變過程,臨床醫(yī)生做出相應病理診斷.時域特征可有效直觀地量化EEG 中波形變化的情況[72],因此被廣泛用于兒童癲癇綜合征量化分析.

根據(jù)時域特征的度量方式,可分為有無量綱兩類[73].有量綱特征計算快捷、便于理解,如極值、峰峰值、平均值、方差、波形的半波持續(xù)時長、波形振幅、斜率等[74-75],但要求EEG數(shù)據(jù)保持一致性,如腦電圖機的靈敏度、導聯(lián)方式、輸入輸出阻抗等均會影響有量綱特征的分布.無量綱特征表達抽象,更注重描述特征統(tǒng)計分布狀態(tài),如偏態(tài)度量特征分布對稱程度,若特征均值大于中位數(shù)為右偏態(tài),反之為左偏態(tài)[76-77].常見的無量綱特征有峭度、偏度、波形因子、峰值因子、脈沖因子、裕度因子等.EEG信號的非平穩(wěn)性、個體差異和外界干擾等都容易影響時域特征.

2)頻域特征.EEG信號記錄多種頻段大腦的自發(fā)性電活動,每個頻段節(jié)律活動都具有特定的頭皮分布和生物學意義[78],因此頻域特征分析是經(jīng)典且常用的.現(xiàn)已證實,兒童癲癇綜合征在不同任務態(tài)的節(jié)律頻率能量存在差異性變化[79].EEG 在時域中表征為信號幅值隨時間的變化,而在頻域表征為信號功率隨頻率的變化分布.頻譜估計可有效將EEG轉(zhuǎn)換成頻域信號,并計算EEG功率、幅值等與頻率的關聯(lián)性.

頻譜估計是分析EEG各類振蕩和節(jié)律模式的基礎且重要的工具,常用方法有周期圖、Welch 法、自回歸模型和多窗口法.基于頻譜分析,使用不同方法如小波包分解[80]、經(jīng)驗模態(tài)分解[81]等,提取差異性較大的頻率段能量或節(jié)律信號的特征用于任務態(tài)分析.此外,可將EEG 頻譜作為隨機過程,進行二次特征提取[82].因此,頻譜估計中如窗口大小、類型、重疊率等參數(shù)選取對分析結(jié)果存在一定影響.

3)時頻域特征.時域特征和頻域特征均基于EEG信號近似平穩(wěn)的假設,然而EEG往往是高度非穩(wěn)態(tài)的,即EEG的時域和頻域特性均會隨時間變化.因此,時域和頻域特征并無法準確刻畫EEG信號的時變性.時頻分析利用時頻功率分布估計計算非平穩(wěn)的EEG信號在特定時間和特定頻率的功率量值,通用的時頻分析方法包括:短時傅里葉變換(Short-Time Fourier Transform,STFT)[83]、連續(xù)小波變換(Continuous Wavelet Transform,CWT)[84].STFT和CWT均基于滑動窗口的思想,計算每個窗口的周期圖,并堆疊形成時頻譜.CWT因其特定時間分辨率和空間分辨率的基函數(shù)獲得比STFT更精細的頻譜圖,但計算復雜度更高[85].近年來,新的時頻分析技術得到快速發(fā)展,如梅爾頻率倒譜系數(shù) (Mel Frequency Cepstral Coefficient,MFCC)[86-87]和線性預測倒譜系數(shù)(Linear Predictive Cepstral Coefficient,LPCC)[88],在描述非穩(wěn)態(tài)信號方面較有效,也被引入EEG研究中.時頻圖可反映任務態(tài)相關的細節(jié),常被直接或拼接成3D形式,用于深度模型訓練學習和測試應用.

4)空域特征.多導聯(lián)EEG信號反映大腦復雜的神經(jīng)活動,具有較強的非線性動力學特性和腦區(qū)關聯(lián)性.空域特征如非線性動力學特征[89]、導聯(lián)關聯(lián)性[90]、腦網(wǎng)絡[91]、腦拓撲[92],可衡量EEG隨時間變化的空間特性.非線性動力學特征是描述和解釋EEG信號在不同任務態(tài)下隨時間變化的空間特性,如復雜度[93]和熵值[94]用于衡量EEG信號空間變化復雜度和概率密度,廣泛應用于兒童癲癇綜合征的發(fā)作檢測[95].同時腦區(qū)關聯(lián)性指標和腦網(wǎng)絡特征用于評估神經(jīng)活動中不同腦區(qū)之間的信息交互.基于關聯(lián)性指標計算的原理,可將關聯(lián)性指標劃分為4類:相干性指標[96]、相位同步指標[97]、廣義同步性指標[98]和因果相關性指標[99].癲癇發(fā)作時的共同源問題是選擇關聯(lián)性指標時必需考慮的,建議在預處理時增加空間濾波器,避免來自頭皮深層生理電干擾.結(jié)合圖理論,可將上述計算關聯(lián)性指標轉(zhuǎn)化成圖并提取圖論特征,即腦網(wǎng)絡特征.導聯(lián)關聯(lián)性和腦網(wǎng)絡有效解釋不同任務態(tài)下大腦不同分區(qū)之間的信息交流,可輔助解釋背后的機制,用于兒童癲癇綜合征的分析.此外,將不同導聯(lián)的特征映射到腦地形圖上進行輔助分析也是常用手段.

5)深度模型特征.時域、頻域、時頻域和空域特征能有效表征和量化大部分不同任務態(tài)下EEG的變化趨勢,但容易受到數(shù)據(jù)質(zhì)量、生理差異等多種因素的干擾.深度學習可直接從原始EEG信號中學習深層次表征信息[100],對于兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)決策研究具有巨大潛力.可基于深度遷移學習的思想,將訓練好的深度學習模型,如長短期記憶網(wǎng)絡(Long Short-Term Memory,LSTM)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(Convolutional Neural Network,CNN)等[101],在提取EEG特征后,將遷移特征輸入分類器模型進行任務態(tài)決策[102].也可通過自編碼器的編碼解碼重構(gòu)過程,最優(yōu)化損失,挖掘深層次特征[103].這兩種方式在構(gòu)建決策模型時均可取得不錯效果,但深度模型特征缺乏可解釋性,在兒童癲癇綜合征分析領域存在較大爭議.綜上所述,需要根據(jù)構(gòu)建專家系統(tǒng)的任務,依賴特征優(yōu)化方法,靈活選擇合適特征或特征組合,而單純依靠增加特征維度提升專家系統(tǒng)決策模型性能會帶來“維度災難”.

4 決策系統(tǒng)設計

如何從高維度EEG特征中區(qū)分和描述與兒童癲癇相關的大腦活動狀態(tài),是構(gòu)建相關專家系統(tǒng)的難點.傳統(tǒng)方法依據(jù)統(tǒng)計分析尋找合適的生物標志物.機器學習、深度學習和模式識別技術的不斷突破為解決專家系統(tǒng)的決策問題提供新思路[104-106].機器學習和深度學習分類器旨在通過訓練獲得相關先驗知識以區(qū)分未知大腦狀態(tài).根據(jù)訓練分類器時是否需要標簽,可將方法分為有監(jiān)督學習和無監(jiān)督學習.本節(jié)概述用于兒童癲癇專家系統(tǒng)的典型決策方法,即統(tǒng)計分析、無監(jiān)督學習和有監(jiān)督學習.

統(tǒng)計學方法可對EEG特征進行描述和分析,挖掘與兒童癲癇大腦活動相關的規(guī)律性、定性或定量的結(jié)論,從而輔助專家系統(tǒng)決策.統(tǒng)計量是較常見的統(tǒng)計分析指標,如平均值、方差、偏度和峰值等,用于描述單一狀態(tài)EEG特征的整體分布趨勢.統(tǒng)計推斷方法對比分析不同狀態(tài)下EEG特征分布的差異性和關聯(lián)性.特征整體分布趨勢影響統(tǒng)計推斷方法的選擇.根據(jù)已知特征和未知特征或少知特征分布趨勢,可將推斷方法分為參數(shù)檢測和非參數(shù)檢測[107-108].在兒童癲癇綜合征分析領域,不同任務態(tài)EEG特征均衡且已知分布的情況下,針對不同兒童癲癇綜合征EEG差異性分析、兒童癲癇綜合征認知任務分析等研究,常使用單樣本t檢測、配對t檢測、單因素方差分析、多因素方法分析、Pearman相關分析等參數(shù)檢測方法[109-111].相反,對于基于EEG的兒童癲癇綜合征預測、睡眠分析等數(shù)據(jù)不均衡、特征分布未知的研究[112],選擇非參數(shù)檢驗,如符號檢驗、置換檢驗、Friedman檢驗及Spearman相關性分析等[113-115].

統(tǒng)計分析方法選擇并不是一成不變的,其嚴重依賴已知和未知的數(shù)據(jù)分布.當樣本量足夠大時,參數(shù)檢驗對于非正態(tài)分布依舊有效.因此正確選擇統(tǒng)計檢驗方法對于分析不同任務態(tài)的EEG數(shù)據(jù)至關重要,直接影響相關決策系統(tǒng)的性能.統(tǒng)計檢驗結(jié)果過度依賴p值概率,導致在分析時存在較多的假陽性事件,這是構(gòu)建基于統(tǒng)計方法的兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)所面臨的一大挑戰(zhàn).

選擇合適的EEG特征對于機器學習至關重要,但跨越多域的高維度EEG特征集合存在較高噪音和信息冗余.無監(jiān)督學習可在無標注的情況下挖掘數(shù)據(jù)隱藏模式和關聯(lián)性,獲取相關任務的先驗知識,從而實現(xiàn)特征降維、聚類和分類等功能.主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)[116]、獨立成分分析(Independent Components Analysis,ICA)[117]、t分布隨機鄰域嵌入(t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding,t-SNE)[118]、自編碼器[119]均為EEG 分析中常用特征降維方法.ICA可將含噪音EEG信號分離成線性且互相統(tǒng)計獨立的信號源組合,廣泛用于EEG偽跡去除.PCA和t-SNE通過線性運算和非線性運算將高維EEG特征映射至低維空間,減少時間、頻率、通道等維度信息,篩選與任務態(tài)相關的重要信息.與上述方法不同,自編碼器旨在學習數(shù)據(jù)重建的映射關系,通過梯度下降優(yōu)化編碼器和解碼器的壓縮和重構(gòu)數(shù)據(jù),構(gòu)建有效的潛在特征空間,實現(xiàn)數(shù)據(jù)降維.無監(jiān)督學習的聚類算法是基于特征集合構(gòu)建的高維度空間中數(shù)據(jù)的距離、密度等相似性進行不同聚類,經(jīng)典方法有K-means[120]、DBSCAN(Density-Based Spatial Clustering of Applications with Noise)[121]、分層聚類、高斯混合模型[122]等.

由于兒童癲癇綜合征臨床定義并不精準,存在EEG表征重疊現(xiàn)象,因此無監(jiān)督聚類算法的結(jié)果可用于挖掘病理相關的特征,數(shù)據(jù)驅(qū)動定義亞型或爭議較大的疾病實體的劃分.綜上所述,無監(jiān)督學習對于未知數(shù)據(jù)的適應性和魯棒性更強,在數(shù)據(jù)降維、特征優(yōu)化、特征關聯(lián)性挖掘等方面起到較突出的作用[123],但其敏感度較低,導致分類準確率與不同任務態(tài)EEG特征空間表征差異性密切相關.

相比無監(jiān)督學習,有監(jiān)督學習算法利用標簽與EEG特征關系,實現(xiàn)不可分類高維數(shù)據(jù)到可分類低維數(shù)據(jù)的映射.根據(jù)類標簽與學習特征之間的映射關系,將有監(jiān)督學習分為判別模型和生成模型.判別學習通過設置參數(shù)構(gòu)建決策邊界,實現(xiàn)不同任務態(tài)的劃分,如線性判別分析(Linear Discriminant Analy-sis,LDA)[124]、支持向量機(Support Vector Machine,SVM)[125]、隨機森林(Random Forests,RF)[126]等.生成模型通過生成給定類別的統(tǒng)計模型進行分類,如樸素貝葉斯(Naive Bayes,NB)[127]、K近鄰(k-Nea-rest Neighbor,KNN)[128]等.生成模型對于特征數(shù)據(jù)分布具有一定假設,錯誤較高,在兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)中較多使用的為判別模型.但兒童癲癇綜合征數(shù)據(jù)集存在類別不均衡、樣本較少、個體差異性較大等問題,導致傳統(tǒng)的機器學習模型存在不能實現(xiàn)較精準的判別、模型泛化性有限等問題.

不斷發(fā)展的深度學習技術逐步克服機器學習方法在兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)決策方面的局限性.深度學習以人工神經(jīng)網(wǎng)絡模塊為構(gòu)架,可直接從原始EEG信號中解碼、學習和理解深度表征,實現(xiàn)更精準、復雜的任務.本文在此主要介紹該領域中常用的深度學習基礎模型:卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(CNN)和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(Recursive Neural Network,RNN).

CNN通過多層卷積層、池化層不斷學習、提煉EEG局部特征,如時間維度、空間維度等,獲得優(yōu)秀的辨識性能.CNN廣泛用于兒童癲癇綜合征EEG原始信號解碼研究,并且根據(jù)其利用EEG維度信息的不同,衍化為1D-CNN、2D-CNN和3D-CNN.Jana等[129]設計捕捉EEG時間維度特征的1D-CNN,用于癲癇病灶定位.Avcu 等[130]提出SeizNet,通過傅立葉變換將EEG信號轉(zhuǎn)換為時頻圖,利用卷積層學習時間維度和頻域維度信息,實現(xiàn)癲癇發(fā)作的自動檢測.Feng 等[131]提出AR3D(3D Residual-Attention-Module-Based Deep Network),探索腦電波的空間和時間頻率特性以及通道的作用,實現(xiàn)不同類別兒童癲癇綜合征的識別.

相比CNN,RNN通過內(nèi)部存儲狀態(tài)學習時間維度特征之間的關聯(lián)性以實現(xiàn)相關任務,其中LSTM、門控循環(huán)單元(Gated Recurrent Unit,GRU)使用較頻繁[132-133].決策系統(tǒng)的核心是針對不同任務態(tài)設計有效的EEG分類模型.

因此,如何設計合理結(jié)構(gòu),提升模型泛化性,避免模型訓練過擬合和梯度消失問題,以及選用恰當?shù)哪Ｐ驮u價指標等是構(gòu)建相關專家決策系統(tǒng)極具挑戰(zhàn)性的研究方向.基于不同任務態(tài)所面臨的實際問題,遷移學習[134]、多視圖學習[135]、集成學習[136]、主動學習[137]等方法為相關專家決策系統(tǒng)提供新的思路.

5 基于腦電信號的兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)

針對兒童癲癇綜合征的臨床問題,研究者們提出一系列基于EEG的專家系統(tǒng),本節(jié)總結(jié)近年來的相關研究,劃分為5類任務系統(tǒng):特定波形檢測系統(tǒng)、診斷分類系統(tǒng)、發(fā)作檢測系統(tǒng)、發(fā)作預測系統(tǒng)、預后評估系統(tǒng).本節(jié)簡單闡述各類系統(tǒng)的作用以及智能模型在系統(tǒng)中的應用,具體如表2所示.

表2 兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)總結(jié)

5.1 特定波形檢測系統(tǒng)

如何從兒童癲癇綜合征患者的EEG信號中識別特定的病理波[156],如棘波、慢波、棘復合波、高頻震蕩波等,是癲癇綜合征類別判定、預后效果評估的重要依據(jù)和基礎.然而癲癇患兒的EEG生理偽跡與病理波十分相似,會干擾臨床醫(yī)生EEG判讀.

因此,研究者提出癇樣放電的偽跡檢測技術和特定病理波檢測技術.Cao等[138]設計無監(jiān)督高斯混合模型,有效檢測兒童癲癇綜合征患者EEG中的眨眼偽跡.在此基礎上,Wang等[139-140]通過多維特征優(yōu)化,進一步提升眨眼偽跡檢測的精度.W?sierski等[141]提出偽跡檢測協(xié)議,可實現(xiàn)對于眼動、肌肉和電極偽跡的自動標記.棘波是癲癇發(fā)作時EEG主要波形,以BECT患兒中央和顳區(qū)局部放電最經(jīng)典.Wang等[142]通過不同導聯(lián)下的EEG特征結(jié)合機器學習模型設計多通道的BECT棘波檢測算法,輔助臨床分析.Monsoor 等[143]采用深度學習檢測器,有效識別耐藥性癲癇兒童的發(fā)作間期病理性高頻震蕩波.

智能模型雖在兒童癲癇EEG偽跡和癇樣放電波形識別上有一定潛力,但依舊存在如下局限性:1)這些算法均在理想數(shù)據(jù)集上訓練而成,但常規(guī)EEG和動態(tài)EEG數(shù)據(jù)上波形變化的差異還是巨大的[157-158].2)不同癲癇綜合征患者的波形特點存在較大的差異.因此,如何將現(xiàn)有的高精度波形檢測系統(tǒng)實時應用于不同類別的癲癇綜合征臨床分析中依舊存在較多挑戰(zhàn).

5.2 診斷分類系統(tǒng)

在兒童癲癇綜合征診斷分類的相關研究中,EEG明顯差異變化的常見病癥類別分類已取得較高準確率[160].但是,由于數(shù)據(jù)庫的限制,對于稀有和變異性癲癇綜合征的研究依然較少.同時癲癇綜合征亞型之間存在較明顯的相似性,模型分類準確率并不理想.

5.3 發(fā)作檢測系統(tǒng)

兒童癲癇綜合征發(fā)作檢測是該領域研究的熱點之一,基于成人的癲癇發(fā)作檢測技術較成熟.與成人癲癇不同,兒童癲癇綜合征發(fā)作類型更復雜,自動檢測技術旨在通過有效表征,將發(fā)作期和非發(fā)作期EEG進行區(qū)分.Jiang等[146]通過深度學習自編碼器學習和通道相關的腦電圖特征融合以檢測兒童局灶性癲癇的早期癲癇發(fā)作.Shoji等[147]以原始EEG信號為特征,通過多維EEG網(wǎng)絡,對青少年和兒童的失神發(fā)作異常進行檢測.深度學習技術的成熟同樣也為解決兒童癲癇綜合征個體性差異及復雜任務帶來新的思路.Cao等[148]提出DSMN-ESS(Dual-Stream Multitask Network for Joint Childhood Epilepsy Syndrome Classification and Seizure Detection),可完成癲癇類型分類和相關類型發(fā)作的檢測,具有較高的實用性.Cui等[149-150]設計領域適應模型,解決兒童局灶性癲癇發(fā)作檢測中的個體差異問題.同時,雖然發(fā)作檢測公開數(shù)據(jù)集[161]解決深度學習訓練所需的數(shù)據(jù)問題,但發(fā)作期數(shù)據(jù)遠少于發(fā)作間期數(shù)據(jù),因此生成式網(wǎng)絡也被用于發(fā)作檢測.

綜上所述,現(xiàn)有研究大部分基于理想的數(shù)據(jù)集,存在較多局限性:1)實際臨床中一種癲癇綜合征往往伴隨不同的發(fā)作類型[162-163],未知且易受到環(huán)境的干擾,如何有效準確識別不同的發(fā)作類型并定位依舊是有待解決的問題.2)為了滿足臨床需求,應使用實時信號進行檢測和分類,但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)集大多包含選定的腦電信號片段,并且已開發(fā)的算法之間缺乏標準化.

5.4 發(fā)作預測系統(tǒng)

癲癇是否可預測是一個極具爭議的問題[164],直至2013年,Cook等[165]基于iEEG開發(fā)的閉環(huán)發(fā)作檢測系統(tǒng),證實局灶性癲癇是可以預測的.根據(jù)預測的時間尺度,可將癲癇預測分為長期預測和短期預測[166].長期預測針對發(fā)作次數(shù)并不頻繁的癲癇,主要是根據(jù)與病理密切相關的波形預測癲癇下次發(fā)作的可能,預測時間為下次發(fā)作前幾周到幾個小時不等.臨床研究者將EEG中的高頻振蕩作為癲癇發(fā)作預測的生物標志物[151].相反,短期預測針對具有頻繁發(fā)作的癲癇,用于在發(fā)作前的十幾分鐘對患者進行迷走神經(jīng)刺激、驚厥藥物注射或磁刺激等,從而阻止癲癇發(fā)作.現(xiàn)有多數(shù)癲癇發(fā)作預測算法均基于CHB-MIT數(shù)據(jù)進行設計的,而數(shù)據(jù)集使用的患者為成人局灶性發(fā)作數(shù)據(jù)[152],理論上也可用于兒童局灶性癲癇.與此不同的是,全局性發(fā)作癲癇發(fā)作前并無EEG明顯的變化,因而預測更困難.Zheng 等[167]通過Resnet18學習不同狀態(tài)的腦關聯(lián)性特征,對IESS進行發(fā)作預測研究,結(jié)果具有進一步提升的空間.

綜上所述,兒童癲癇綜合征發(fā)作存在差異性變化,如起始區(qū)域、起因等,現(xiàn)有預測模型[153]均基于已收集的數(shù)據(jù)學習先驗知識,評價指標也是依據(jù)此計算出的,對于實時癲癇發(fā)作是否能檢測到而言仍是研究難點[168].

5.5 預后評估系統(tǒng)

兒童癲癇綜合征存在獨特的癲癇狀態(tài),其中以BECT和睡眠癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的睡眠期癲癇狀態(tài)(ESES)研究最為集中[169-170].ESES特征是睡眠期強烈的癇樣放電活動,嚴重影響患兒的認知發(fā)育[171].如何檢測并定量描述該狀態(tài)有助于患者的診斷和預后.傳統(tǒng)量化方法通過臨床專家的經(jīng)驗標注患者睡眠期放電尖波并進行放電指數(shù)(Spike-Wave Index,SWI)統(tǒng)計[172],標注存在主觀化、過程繁瑣、比較耗時等問題[173-174].SWI[175]為非快速眼動睡眠中尖波和尖慢波異常的百分比.研究者采用形態(tài)學、模板匹配和模板聚類的方法實現(xiàn)自動SWI的統(tǒng)計,但存在一定的局限性.Zhao等[154]使用形態(tài)學方法,解決異常慢波和尖波開始位置檢測精度較低的問題.Zhou等[155]使用遺傳優(yōu)化算法結(jié)合尖波特征,進一步降低評估誤差.

目前的大多數(shù)研究僅能識別尖峰波,忽視在ESES演變過程中經(jīng)常出現(xiàn)的重疊尖峰波和慢波,依舊需要提升精度.上述的SWI 指數(shù)僅針對特殊癲癇綜合征有效,不同兒童癲癇綜合征仍存在很多需要量化評估的狀態(tài),如兒童癲癇綜合征的預后用藥效果、癲癇術后效果等.同時需要針對不同的量化任務構(gòu)建統(tǒng)一的評價指標,體現(xiàn)專家系統(tǒng)的性能.

6 結(jié) 束 語

基于EEG兒童癲癇綜合征智能分析系統(tǒng)旨在通過數(shù)據(jù)驅(qū)動模型分析和解決兒童癲癇綜合征臨床面臨的問題,減輕患者及家屬的負擔,輔助醫(yī)生診斷.本文首先概括性介紹兒童癲癇綜合征的定義,再系統(tǒng)性闡述智能分析系統(tǒng)的流程及各組成涉及的具體方法,最后詳細調(diào)研和總結(jié)現(xiàn)有兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng).新技術的不斷發(fā)展,如大數(shù)據(jù)、云平臺、人工智能、高精度傳感器等,為兒童癲癇綜合征的綜合治理提供新的解決思路.結(jié)合上述現(xiàn)象、臨床問題和現(xiàn)有的技術,本文從如下幾方面展望該領域的未來研究方向.

1)兒童作為特殊群體,對于抗癲癇藥物使用要求極為嚴格,但目前相關研究依舊缺乏對于精確治療的精準評估,無法量化藥物和手術對于癲癇的控制效果.因此,需要尋找合適的生物標志物和構(gòu)建精準量化模型,避免兒童用藥的不依從性,提升癲癇治療效果.

2)兒童時期是大腦發(fā)育的特殊時期,神經(jīng)元異常同步放電嚴重阻礙大腦正常發(fā)育,導致患兒認知、睡眠、運動等障礙和精神共患病.相關研究主要集中在不同患者人群的差異性,缺乏相關評估.因此,有效量化癲癇共患病影響對兒童癲癇綜合管理具有重要的意義.

3)兒童癲癇綜合征個體性差異較大,存在亞型和變異性,同時,不同的癲癇綜合征病理生理特性存在部分相似性,干擾臨床診斷.因此,仍需要進一步提升癲癇分類精準度,實現(xiàn)個體差異化、異質(zhì)性癲癇綜合征的劃分.

4)雖然研究已證明不同時期大腦差異性變化,但癲癇綜合征病理尚不清晰,需進一步理解從正常大腦活動向癲癇不同階段過渡的機制,更好地定義并利用機制、模型、數(shù)據(jù)、設備和算法之間的協(xié)同作用,更全面地研究病理,提升不同兒童癲癇綜合征專家系統(tǒng)的性能.

5)重癥癲癇綜合征的發(fā)作會帶來災難性的結(jié)果,不同與常見的癲癇綜合征,重癥癲癇綜合征缺乏標準化、精準化的定義及劃分,存在爭議.傳統(tǒng)癲癇綜合征研究方法大部分對其并不適用.但可解釋的智能模型可挖掘其有效生物標志物,為個性化、有效的治療方案設計提供新思路.

6)隨著基因?qū)W、神經(jīng)化學、流行病學等技術的不斷進步,促使兒童癲癇綜合征的定義和劃分體系不斷變化,同時帶來較大的分歧.因此,如何通過智能分析模型挖掘不同組學之間的關聯(lián)性,以靈活、多維度的框架定義兒童癲癇綜合征,對癲癇藥物研發(fā)、臨床具有指導意義.

7)兒童癲癇綜合征臨床管理中依舊存在較多問題,其中長期有效規(guī)范的治療和管理對于患兒預后至關重要.如何通過智能模型結(jié)合大數(shù)據(jù)、云平臺技術,解決長程管理困難,如隨訪、預防接種、青春期管理等,進一步降低患者家庭的經(jīng)濟和精神負擔,是一個值得研究的方向.