銀屑病性關(guān)節(jié)炎的最新研究進(jìn)展

王 蕊,劉 彬

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110847;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

銀屑病是最常見的慢性炎癥性皮膚病之一,銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA),又稱為關(guān)節(jié)病型銀屑病,是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病,約30%的銀屑病患者反復(fù)遷延難愈最終發(fā)展為PsA[1]。PsA是一種在伴或不伴發(fā)皮疹的同時(shí),出現(xiàn)關(guān)節(jié)及周圍軟組織疼痛、腫脹及功能活動受限的炎性反應(yīng)肌肉骨骼疾病,可使全身軸向關(guān)節(jié),外周關(guān)節(jié)、皮膚和指甲受累[2],其中最常累及手部的遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)[3],嚴(yán)重影響患者的生活能力和工作能力。由于其具有難治性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn),一直是醫(yī)學(xué)界的難題。本文就目前國內(nèi)外針對其發(fā)病機(jī)制診斷及治療幾個(gè)方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 PsA的發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于PsA 的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確,其中涉及多種不同的因素,包括遺傳因素、環(huán)境因素和免疫學(xué)因素。

1.1遺傳因素:Popadic等[4]以塞爾維亞的銀屑病患者和健康人作為研究對象,對其IL-23基因的rs2201841序列進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)在PsA患者中G等位基因頻率相比較健康對照組明顯偏高。G等位基因的攜帶明顯增加了獲得PsA的風(fēng)險(xiǎn),所以遺傳是PsA已知最為明確的發(fā)病危險(xiǎn)因子。

1.2環(huán)境因素:包括肌肉骨骼損傷、肥胖、感染和吸煙[5]。一項(xiàng)縱向研究表明,24.6%的患者在獲得PsA前有局部創(chuàng)傷,促進(jìn)了具有G等位基因攜帶者的發(fā)病[6]。國外曾使用THIN的數(shù)據(jù)進(jìn)行隊(duì)列研究,結(jié)果顯示,與對照組比較,暴露于創(chuàng)傷的銀屑病患者PsA風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。

1.3免疫學(xué)因素:在個(gè)體的遺傳背景下,由于環(huán)境因素的影響,免疫系統(tǒng)被激活導(dǎo)致關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍軟組織的免疫細(xì)胞浸潤驅(qū)動炎性反應(yīng)最終形成PsA。其中固有免疫中樹突細(xì)胞的免疫應(yīng)答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37可激活Toll樣受體,使Th1細(xì)胞應(yīng)答,增加促炎細(xì)胞因子 TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-12的釋放;PsA中主要存在的M1型巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞也可使大量促炎因子產(chǎn)生,參與機(jī)體炎性反應(yīng)。適應(yīng)性免疫中T 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子 IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A 和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,提示 T 細(xì)胞在 PsA發(fā)病中起到重要作用。其中CD8+T 細(xì)胞在 PsA 的發(fā)病中發(fā)揮更為關(guān)鍵的作用[8]。PsA 患者滑液中 Th17和IL-22細(xì)胞對比外周血增加,其中Th17可以分泌 IL-17誘導(dǎo)滑膜組織炎性反應(yīng)和血管生成,有效增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性。IL-22 可通過 PI3KmTOR途徑激活成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成、使間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化。IL-17A 抗體的臨床療效也證明了 Th17 細(xì)胞在 PsA 中起關(guān)鍵作用[9]。

2 PsA的診斷

2.1診斷現(xiàn)狀:1964年,美國風(fēng)濕病協(xié)會將PsA作為一種獨(dú)立疾病從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中分離出來。近年來研究表明在門診銀屑病患者中有很多漏診的PsA患者[10]。因患者皮損和關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)的先后順序有個(gè)體差異性,就診時(shí)患者不清楚關(guān)節(jié)炎與銀屑病之間存在一定關(guān)聯(lián)性,往往就診于皮膚科或風(fēng)濕科任一門診,皮膚科醫(yī)師過于關(guān)注患者皮損情況易忽視關(guān)節(jié)癥狀,風(fēng)濕科醫(yī)師過于關(guān)注患者關(guān)節(jié)癥狀并未聯(lián)合皮損考慮從而漏診、誤診。所以早期篩查、早期診斷及規(guī)范化合理治療對患者病情及預(yù)后很重要。

2.2早期篩查:PsA的誤診、漏診可導(dǎo)致患者病情出現(xiàn)嚴(yán)重趨勢甚至對身體造成不可逆的損傷,約75%的患者皮膚癥狀比關(guān)節(jié)癥狀要先出現(xiàn),所以對銀屑病患者和患有PsA的家屬及早進(jìn)行問卷調(diào)查可及時(shí)篩查出PsA患者,控制病情的發(fā)展。為了臨床上皮膚科醫(yī)師或風(fēng)濕科醫(yī)師能夠及時(shí)篩查出PsA患者,醫(yī)學(xué)界的前輩們曾設(shè)計(jì)出一系列的調(diào)查問卷,時(shí)至今日仍然起到很大的作用。如1997年設(shè)計(jì)的PAQ[11]問卷、2007年設(shè)計(jì)的PASE[12]問卷、2008年設(shè)計(jì)的ToPAS[13]問卷、2009年設(shè)計(jì)的PEST[14]問卷和2012年設(shè)計(jì)的EARP[15]問卷等皆針對PsA的早期篩查,但其最佳截?cái)嘀?、敏感性和特異性均不?有研究表明其中PASQ和EARP在篩查PsA方面相對更優(yōu)[16-17],如皮膚科醫(yī)師能鼓勵(lì)來診的銀屑病患者使用 EARP 或 PEST 每年進(jìn)行常規(guī)篩查,將大大提高早期 PsA 的及時(shí)診斷率。但上述調(diào)查問卷都多數(shù)依賴于患者的主觀感受,只作為篩查依據(jù),不能確定患者可以直接診斷為PsA,具體的診斷方法還要參考其臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3診斷分類標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1較為簡單且實(shí)用的標(biāo)準(zhǔn)是1973年由Moll和Wright提出的PsA,其分類標(biāo)準(zhǔn)[19]如下:①至少1個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)癥狀并持續(xù)3個(gè)月及以上;②有銀屑病皮損和(或)1個(gè)指(趾)甲上出現(xiàn)20個(gè)以上頂針樣凹陷或甲剝離;③血清IgM型RF(-)(滴度<1∶80)。滿足以上3條即可診斷PsA,此方法可對PsA進(jìn)行快速診斷,但不能診斷無銀屑病史或RF(+)的PsA患者。

2.3.2目前影響力比較大的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2006年發(fā)表的CASPAR分類標(biāo)準(zhǔn),有研究組驗(yàn)證CASPAR對各期PsA分類和診斷均有較好的敏感性和特異性。分類標(biāo)準(zhǔn)[20]如下:①現(xiàn)發(fā)銀屑病,既往銀屑病或家族史(任意一點(diǎn)1分);②銀屑病性甲營養(yǎng)不良,包括頂針樣凹陷、甲剝離、角化過度;③RF(-),除乳膠法外的其他檢測方式,最好采用ELISA或比濁法;④現(xiàn)發(fā)指趾炎或既往有風(fēng)濕科醫(yī)師記錄的指趾炎史(任意一點(diǎn)1分);⑤影像學(xué):手足放射線影像顯示關(guān)節(jié)邊緣邊界不清的異常骨化(除外骨贅形成)。注:現(xiàn)發(fā)銀屑病2分,其他1分。如患者有肌肉骨骼炎性反應(yīng)情況且得分≥3分即可診斷為PsA。

3 PsA的治療

3.1治療原則:①遵循個(gè)體化原則進(jìn)行治療。不同PsA患者臨床表現(xiàn)及分型不同,對藥物的敏感性也不一致,治療方案會有一定差異性。②及時(shí)、有效控制病情。對患者早期篩查后及時(shí)干預(yù),對皮損和關(guān)節(jié)癥狀加以控制,以MDA和DAPSA評估標(biāo)準(zhǔn)來評估治療效果,聯(lián)合多學(xué)科整體有效控制病情。

3.2治療方法

3.2.1一般治療:①皮膚關(guān)節(jié)護(hù)理:做好皮膚清潔,保持皮膚干燥,忌搔抓以免出現(xiàn)感染,貼身衣物要整潔、舒適,定期更換患者的被褥及床單。囑患者切忌不適當(dāng)?shù)厥褂醚仔苑磻?yīng)關(guān)節(jié)。②心理護(hù)理:耐心和患者溝通了解病情,幫助患者提高治療信心。③飲食護(hù)理:忌煙酒,飲食宜高蛋白、高維生素、清淡易消化?；颊咴诩膊∵M(jìn)展期忌食辛辣發(fā)物。

3.2.2系統(tǒng)用藥

3.2.2.1非甾體類抗炎藥(NSAIDs):適用于輕中度活動期的PsA患者,如雙氯芬酸、美洛昔康等,具有抗炎、鎮(zhèn)痛的效果,在臨床只能緩解患者癥狀,無有效證據(jù)證明其可以阻止病情的發(fā)展。

3.2.2.2緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs):包括傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥(csDMARDs)、生物制劑抗風(fēng)濕藥(bDMARDs)和靶抗風(fēng)濕藥(tsDMARDs),適用于活動期使用非甾體類抗炎藥效果不佳的PsA患者。①csDMARDs如甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、來氟米特(LEF)、環(huán)孢素(CsA)。MTX是治療外周型PsA的首選藥,對皮損和關(guān)節(jié)癥狀都起到一定作用,達(dá)到了PASI50改善標(biāo)準(zhǔn)[21];SSZ對外周關(guān)節(jié)炎更有效,通過腸道吸收分解成磺胺吡啶,能夠起到消炎和免疫抑制作用,但長期使用對胃腸道有一定刺激[22];LEF可以從發(fā)病機(jī)制改善病情,抑制T細(xì)胞增殖活化,降低自身抗體產(chǎn)生和結(jié)合率,緩解關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)壓痛癥狀,有效改善PASI50評分[23];CsA也可以抑制T細(xì)胞活化,不同于LEF,其可以選擇性作用于T細(xì)胞,抑制輔助性T細(xì)胞活化和對IL-2的反應(yīng),抑制基因轉(zhuǎn)錄和炎性反應(yīng)介質(zhì)的釋放,對皮損和關(guān)節(jié)癥狀都起到作用,但因其具有腎毒性,不能長期使用,故可作為活動性PsA的次選藥物[24]。②bDMARDs如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑、IL-17與IL-23抑制劑、共刺激信號阻斷劑。TNF-α抑制劑中阿達(dá)木單抗(修美樂)、依那西普(益賽普)和英夫利昔單抗(類克)是治療PsA的代表藥,另還有賽妥珠單抗。其中阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利昔單抗是常用于治療銀屑病的生物制劑,可以有效減輕外周和中軸炎性反應(yīng)。英夫利昔單抗對MTX治療無效的患者有很好的療效,應(yīng)盡早使用。另依那西普除了緩解患者身體癥狀外還能舒緩患者的情緒,減輕疲勞感[25];IL-17抑制劑有依奇珠單抗(拓咨)、司庫奇尤單抗(可善挺)和布羅達(dá)單抗,因其具有加重克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn),建議PsA合并炎癥性腸病的患者禁用IL-17抑制劑。有Meta分析表明,依奇珠單抗是治療銀屑病最迅速、有效的藥物之一,但缺乏更多真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來佐證;IL-23抑制劑有古塞奇尤單抗(特諾雅)、瑞莎珠單抗和替拉珠單抗,2020年7月特諾雅才被FDA批準(zhǔn)用于治療活動性PsA患者,但其長期安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證[26]。瑞莎珠單抗在2022年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療活動性PsA成人患者,還可治療合并克羅恩病的患者,目前在國內(nèi)還未上市。替拉珠單抗為患者提供了很大的便利性,患者在完成0,4 w的初始治療后,后期維持每3個(gè)月一次的皮下注射來穩(wěn)定病情即可,也就是每年只需給藥4次,提高患者治療便捷性,而且不良反應(yīng)的 Meta 分析表明在臨床使用中替拉珠單抗最安全[27]。阿巴西普比較適合關(guān)節(jié)癥狀為主的PsA患者,對皮損的改善不明顯。③tsDMARDs如磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑、激酶(JAK3抑制劑)、酪氨酸酶(TYK)2抑制劑。其中阿普米斯特是唯一推薦用于PsA合并肥胖的小分子抑制劑,建議作為PsA合并肥胖患者的二線治療用藥;托法替尼對PsA的關(guān)節(jié)炎和皮疹均有效,有研究顯示托法替布可有效降低疾病活動度;氚可來昔替尼是治療三線用藥。

3.2.3外治法:改善PsA患者的皮損癥狀,可以給予患者治療上極大的信心。外用藥中應(yīng)用比較廣泛的是糖皮質(zhì)激素類、維生素D3衍生物和維A酸類。①藥物外治:糖皮質(zhì)激素,對皮損療效顯著但不宜長期大面積使用,可出現(xiàn)皮膚萎縮、色素沉著等不良反應(yīng),在臨床常與其他外用藥聯(lián)合使用,減輕其不良反應(yīng);維生素D3衍生物,常用藥為卡泊三醇,可以起到抗角化和抗炎的作用;維A酸,常用藥為他扎羅汀,可抑制上皮細(xì)胞的有絲分裂,使上皮角蛋白分化趨向正?；?還能抑制酶活性來改善皮損癥狀;外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,常用藥為他克莫司或吡美莫司,能夠抑制白細(xì)胞介素、干擾素TNF-α等重要細(xì)胞因子的釋放,從發(fā)病機(jī)制阻斷PsA皮損進(jìn)展。②非藥物外治:常用方法包括光化學(xué)療法、窄譜UVB、中波紫外線等[28]。非藥物治療不良反應(yīng)較少,和內(nèi)服外用藥聯(lián)合使用可以減少治療時(shí)長,提高療效。

3.2.4外科治療:關(guān)節(jié)出現(xiàn)畸形者可考慮手術(shù)置換人工關(guān)節(jié)。

3.3療效標(biāo)準(zhǔn):PsA目前無具體的療效標(biāo)準(zhǔn),緩解患者疼痛和延緩關(guān)節(jié)進(jìn)行性損傷可作為臨床治療目標(biāo)。較權(quán)威的是銀屑病和PsA研究與評估組GRAPPA發(fā)布的PsA最低疾病活動度(MDA)或PsA疾病活動指數(shù)(DAPSA)的評估標(biāo)準(zhǔn),用來研究患者的疾病活動情況和治療效果[29]。

3.3.1PsA MDA評估標(biāo)準(zhǔn)如下:①觸痛關(guān)節(jié)≤1個(gè);②腫脹關(guān)節(jié)≤1個(gè);③銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)≤1或累及體表面積≤3;④患者疼痛視覺模擬評分(VAS)≤5 mm;⑤患者一般情況VAS評分≤20 mm;⑥健康評估問卷(HAQ)評分≤0.5分;⑦觸痛附著點(diǎn)≤1個(gè)。需滿足以上7條中的5條。

3.3.2DAPSA評估標(biāo)準(zhǔn)如下:①基于68個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛關(guān)節(jié)個(gè)數(shù);②基于66個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù);③患者對疾病的整體評估(VAS,10 cm);④患者的自覺疼痛程度(VAS,10 cm);⑤C反應(yīng)蛋白。DAPSA為以下5個(gè)指標(biāo)的算術(shù)和。

4 小結(jié)

綜上所述,PsA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病理損害嚴(yán)重,治療方法多樣,因此PsA的防治尤為重要。臨床工作中對銀屑病患者進(jìn)行健康指導(dǎo)與教育是必要的。同時(shí),醫(yī)務(wù)人員不僅要掌握PsA的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則及方法,也要了解PsA的診療新進(jìn)展,做到早期精準(zhǔn)診斷,安全、有效控制病情,以期最大限度減少患者的關(guān)節(jié)損害,改善其生活質(zhì)量。