能力本位和課程思政相結合的藥物代謝動力學教學改革與探索

劉 熙，賴 泳，周 萍，劉 衡，王 燕

（大理大學藥學院，云南 大理 671000）

藥物代謝動力學是應用動力學原理和數學方法，定量描述藥物通過各種給藥途徑進入機體內的吸收、分布、代謝和排泄等經時過程及其動力學特征的一門應用學科，對藥物基礎研究、新藥研發(fā)及臨床應用均具有重要的理論和應用價值，是藥物成藥性、非臨床和臨床研究評價的關鍵路徑之一〔1-2〕。藥物代謝動力學可指導臨床制定合理的給藥劑量和給藥策略，也為新藥的開發(fā)研究及其評價提供重要的科學依據，目前在新藥研發(fā)領域已經形成了藥理學、毒理學和藥物代謝動力學“三位一體”的藥物評價體系〔3-6〕。藥物代謝動力學也是國家藥學教學指導委員會確立的一門藥學核心專業(yè)課程〔7〕，是藥學、臨床藥學等專業(yè)的核心主干課程〔8〕。

目前藥物代謝動力學課程包括藥物吸收、分布、代謝及排泄過程和機制，經典房室模型理論、藥物代謝動力學與藥效動力學結合模型、群體藥物代謝動力學等內容的介紹，知識點覆蓋面廣泛，理論性較強，學生通常死記硬背知識點，做不到對知識的融會貫通和活學活用。傳統(tǒng)教學模式忽略了學生主觀能動性的發(fā)揮，缺乏對學生學習能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，教學效果也不盡如人意。

結合當代本科生的培養(yǎng)目標和當今藥物代謝動力學研究的前沿與熱點，學校人才的培養(yǎng)要求學生既要重視專業(yè)知識的學習和積累、操作技能的掌握，又要勤于思考，加強科研創(chuàng)新思維和批判思維的訓練，提高發(fā)現問題、獨立分析和解決問題的能力。在這樣的辦學定位和人才培養(yǎng)目標下，通過重塑課程內容，開展課程資源建設，構建課程思政、課堂教學、實驗強化等多維度教學方法，依據“以學生為中心、教師為主導”的教學理念，將學生從教學對象轉變?yōu)閷W習主體，明確思政、知識、能力和素質“四位一體”的課程目標，設計“案例分析+翻轉課堂”混合式教學模式，以期能夠達到提高學生自主學習的能動性以及靈活運用所學知識解決實際問題的能力，現將改革內容歸納總結如下。

1 課程融入思政元素

本課題組教師堅持“立德樹人”根本任務，深化課程思政教學改革，使學生樹立立足本課程、服務藥學的遠大理想，構建了“德才并舉”的育人模式。在《臨床前藥物代謝動力學》章節(jié)的教學中涉及實驗動物的倫理和福利，突出講解“生命至上”，愛惜實驗動物，珍視生命的科學情懷；在《臨床藥物代謝動力學》的章節(jié)介紹中，通過Ⅰ~Ⅳ期的臨床試驗分析，使學生理解科學發(fā)展觀的深刻內涵，要以發(fā)展的眼光看待科學問題，追求真理，改正錯誤；在《藥物相互作用》章節(jié)的學習中，培養(yǎng)學生“時時有聯系，事事有聯系”的科學思維，引導他們從整體角度而非片面性看待問題，善于思考、把握相互聯系的本質以便得出正確結論。將思政元素貫穿整個課程教學，實現知識傳授和價值引領的相互滲透融合，知識育人和德育育人的有機結合，進而優(yōu)化教學質量。

2 教學課程的建設

2.1 拓展教學內容的信息量藥物代謝動力學與體內藥物分析密切相關，任何藥物代謝動力學參數的獲得均需要建立科學的檢測方法。因此，教師在藥物代謝動力學的講授中應注意體內藥物分析重要知識點的回顧。例如，研究中藥復方制劑中活性成分的藥物代謝動力學，采用LC-MS∕MS 進行藥物檢測分析時，為了盡可能兼容復方制劑中活性成分的極性大小，生物樣品預處理優(yōu)先考慮蛋白沉淀法，以便保留樣品中盡可能多的化學信息以及實現簡單快速的操作步驟。在蛋白沉淀無效的情況下，再考慮液液萃取、固相萃取、膜萃取等其他方法。在實踐教學中首先重溫蛋白沉淀法、液液萃取、固相萃取等方法的原理、特點、適用條件及基本操作。通過這兩門課程的連貫講解，使學生“知其然，更知其所以然”，溫故而知新，對知識點的掌握更加穩(wěn)固。

2.2 豐富課程內容的挑戰(zhàn)度任課教師將藥物代謝動力學領域的最新研究進展以及經典SCI 文獻融入教學內容，形成特色教學。針對本課程理論性太強這一現實問題，優(yōu)選近幾年發(fā)表的SCI 文獻進行深入講解。首先要求學生利用課后時間精讀文獻，進行分組討論，把對文章的理解以及不懂的問題制作成PPT 在課堂上進行匯報，教師認真聽取各組問題并進行深入講解分析，對重要知識點進行梳理總結。

如在“Effect of Fresh Pomegranate Juice on the Pharmacokinetic Profile of Artemether：An Open-Label，Randomized，2-Period Crossover Study in Healthy Human Volunteers”〔9〕一文中，涉及《藥物相互作用和生物等效性評價》這一章節(jié)的內容，相關知識點已經講授過，但具體到實際案例，學生依舊不明白何為2-period crossover study（兩周期交叉試驗）以及何時會用到這一試驗設計。教師認真聽取學生的訴求，對2-period crossover study 進行詳細講解，并運用其他中文文獻加深對這一知識點的融會貫通，使學生耳目一新，更好地理解掌握。最后，再對這一重要知識點進行歸納總結：①2-period crossover study，2-sequence crossover study均表示2個周期、2種給藥順序的交叉試驗；②所有受試者都參與全程試驗，而不是只參與1 個周期、1 種給藥順序的試驗；③所有受試者隨機分為2組（一組和二組）；④若考慮B藥對A 藥是否存在相互作用，試驗設計為A 藥+B 藥同時服用后與A藥單獨服用后A藥的藥物代謝動力學參數差異是否有統(tǒng)計學意義，即P值是否小于0.05 進行判定，或者兩者幾何平均值的比值及其置信區(qū)間是否落在0.80~1.25 進行判定；⑤交叉試驗設計方案：一組受試者在第一周期服用A藥+B藥，二組受試者在第一周期服用A 藥，第二周期服藥順序進行替換，即一組受試者在第二周期服用A藥，二組受試者在第二周期服用A 藥+B 藥；⑥2 個周期之間存在清洗期（清洗期≥7 d）。將這一知識點深入挖掘后，學生恍然大悟，受益匪淺，遇到相似的問題可輕松應對。該文獻中選擇新鮮石榴汁為研究對象也是一大亮點，對這一知識點，學生通過分組討論，認為：①一些體外、臨床前和臨床研究已經證實某些果汁與各種藥物在藥物代謝動力學上相互作用。一些果汁被認為是藥物代謝酶和轉運體最有效的抑制劑，如石榴汁的某些成分能有效抑制CYP3A4 和CYP2C9 同工酶〔10〕；②選擇新鮮石榴汁的主要原因是目前還沒有關于新鮮石榴汁的研究報道，首次評估新鮮石榴汁對健康受試者CYP 底物藥物代謝動力學特性的影響，此為研究的創(chuàng)新點；③研究結果為新鮮石榴汁對蒿甲醚口服生物利用度無影響，可能不具有抑制CYP3A4 同工酶的潛力。此臨床研究結果與以往臨床前研究報道不一致的原因主要為：嚙齒動物和人類之間的CYP 同工酶的物種差異；不同來源的石榴汁成分不同；胃腸道pH值可能對某些活性成分的吸收有一定的作用。

通過對這篇文獻的研讀和討論，學生不僅懂得需要突出文章的創(chuàng)新點，更明白需要對研究結果進行深入剖析討論，總結歸納現象并對現象挖掘分析，即“魚”和“漁”都要兼顧。

再如“Pharmacokinetic Comparison of Seven Major Bioactive Components in Normal and Depression Model Rats after Oral Administration of Baihe Zhimu Decoction by LC-MS∕MS”〔11〕一文中，任課教師引導學生對知識點的深入挖掘。首先該文獻建立了2 種模型（抑郁癥模型和健康模型），并對2 種模型中口服百合知母湯后大鼠體內7種主要活性成分進行藥物代謝動力學研究，最后對2 種模型中7 種成分藥物代謝動力學差異進行深刻分析討論。通過經典SCI文獻的精讀，學生對抑郁癥動物模型該如何建立非常感興趣，文中描述的“Stressors consisted of food deprivation for 24 h，water deprivation for 24 h，swimming in 4 ℃cold water for 5 min，damp sawdust bedding for 24 h，tail clamp for 2 min，reversal of day and night，and 2 h behavior restriction. One stressor was applied per day and the whole stress procedure lasted for 42 days in a completely random order”（抑郁癥應激源包括24 h 禁食、24 h 禁水、4 ℃冷水游泳5 min、濕木屑鋪墊24 h、尾夾2 min、晝夜顛倒以及2 h行為限制。每天使用1 種應激源且隨機進行，整個應激過程持續(xù)42 d）。學生知道抑郁癥動物模型的建立方法后都躍躍欲試，提高了學習興趣，變“要我學”為“我要學”，為后續(xù)的研究生課題研究思路積累了寶貴經驗。文章中涉及體內藥物分析方法學的建立和驗證項目（專屬性、標準曲線和定量下限、精密度和準確度、提取回收率和基質效應、穩(wěn)定性等），借此機會可以復習和鞏固與藥物代謝動力學密切相關的學科內容，使知識點覆蓋面更廣泛。這篇文章關注的是2種模型中口服百合知母湯后大鼠體內7 種主要活性成分的藥物代謝動力學差異結果，研究表明抑郁癥模型大鼠體內7種主要活性成分的藥物代謝動力學行為與正常組有明顯差異，尤其在AUC0-t、AUC0-∞、CL和Cmax等參數方面——抑郁模型大鼠體內7 種主要活性成分的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均低于健康模型大鼠（P<0.01），而CL值高于健康模型大鼠（P<0.01）。提示百合知母湯中7種主要活性成分在抑郁癥模型大鼠中吸收減少，消除加快。學生在分組匯報時對其原因展開了熱烈討論，認為有以下幾種原因：①抑郁癥模型增加了大鼠肝組織中CYP450 的總體水平，進而增加了酶活性，尤其增加了CYP3A4和CYP2D6這2種酶的活性；②百合知母湯的吸收過程受抑郁狀態(tài)影響（抑郁癥可能抑制胃排空和腸蠕動，導致藥物吸收減少）；③腸道菌群對藥物代謝的影響（患有抑郁癥的人和動物的結腸細菌群發(fā)生了顯著變化）。

課中疑難問題的討論與解答以及解決問題的思路解析等“案例分析+翻轉課堂”混合式教學模式的應用，讓學生在學習中掌握藥物研發(fā)過程中相關研究思路和實驗方法，提升英文文獻的閱讀能力以及建立清晰的科研思路，拓寬學術視野，適應將來職業(yè)要求，成為應用型高素質人才。這種理論與案例相結合的方式，突破了教學難點，增強了學生自信心，更能激發(fā)他們的學習興趣，培養(yǎng)自主學習能力。此方法的運用使學生不僅在實踐中鞏固和深化理論知識，更能激發(fā)學生從“點-線-面”串聯和覆蓋盡可能多的知識點，達到較好的教學效果。學生建議在后續(xù)的課程改革中繼續(xù)增加案例分析的課時數。

2.3 強化實驗的綜合能力描述藥物代謝動力學特征有許多參數及數學公式，學生反映《房室模型》這一章節(jié)的理論內容較為抽象，藥物代謝動力學軟件及方法的介紹又比較簡單，不易掌握。在實驗課中教師強化了這部分內容，首先對現今主要軟件如DAS 等進行了主要操作的視頻錄制，并在課前將視頻下發(fā)至每個學生，要求他們自行觀看；學生將實驗課獲得的數據導入DAS 軟件中，按視頻操作步驟得出相應參數；另外，學生對一室模型、二室模型、非房室模型等知識點不知如何靈活判斷，教師自行設計某一藥物的藥時濃度數據，要求學生將數據分別帶入不同模型中進行分析比較，通過動手操作，學生得出結論，即不知某一藥物的藥物代謝動力學特征符合幾室模型的前提下，運用非房室模型得出的參數數據最符合擬合標準。通過這些實踐操作，學生得到了更多動手機會，提高了解決實際問題的能力，輕松掌握抽象知識，激發(fā)學習主動性，打牢知識根基。

2.4 效果評價本次教學改革從2021年9月開始運用于2021級藥學研究生，受到了廣泛好評。在教師評議中指出混合式教學模式的應用重視全方位育人，使“知識傳授、能力培養(yǎng)、素質提高、心靈塑造”有機結合并且相互滲透，對其他課程的建設起到了引領和示范作用。學生評語中寫道：任課教師在書面淺顯知識的基礎上，進一步擴大了教學的知識深度及廣度，擴大了學生的知識面，并且多方面培養(yǎng)學生思考問題的能力。因2021 級只有1 個班級開設本課程，且成績評定轉化為以過程性評價為主，所以尚無相同條件下普通教學法的同級對照班。學生成績提升程度將在后續(xù)擴大班級數量再分析，本課題組將進行持續(xù)報道。

開展“基于問題”的教學設計，加深學生對課程內容的深化理解。以翻轉課堂為載體的案例分析教學法不僅具有典型性，而且問題設計層層深入，既降低學生的學習難度，又能最大程度彌補傳統(tǒng)教學的缺點，實現師生、學生之間高效互動，顯著提升了教學效果，逐漸引導學生形成科學的思維模式，有助于理論知識的學習和實際運用能力的培養(yǎng)，為新時代藥學科研人才的培育奠定堅實基礎。