前庭電刺激治療帕金森病中軸癥狀的研究進展

馬鑫宇,尤紅,張敏,文明明,張展

帕金森病(Parkinso’s disease,PD)是一種以中腦黑質多巴胺能神經元變性壞死為主、多系統(tǒng)受累的慢性進展性神經病,現(xiàn)階段的治療手段均無法將其治愈,一旦患病需終身服藥[1]。近幾年PD患病率呈上升趨勢,預計2030年我國患病人數(shù)將達到近500萬人,約占全球患病人數(shù)的一半[2]。PD除靜止性震顫、運動遲緩、肌強直三大核心運動癥狀外,隨病程進展中晚期PD可出現(xiàn)所謂的“中軸癥狀”,廣義的中軸癥狀包括語言、步態(tài)、姿勢、平衡障礙及某些精神癥狀,現(xiàn)通常僅將中軸癥狀定義為“姿勢不穩(wěn)和步態(tài)障礙”[3]。中軸癥狀可造成PD患者跌倒甚至不同程度的殘疾,嚴重增加患者及照料者的負擔。然而,其治療手段卻十分匱乏,目前推薦用于PD的治療藥物和腦深部電刺激術(deep brain stimulation,DBS)對中軸癥狀的治療效果均存在爭議,且需考慮耐藥、創(chuàng)傷性、治療費用、并發(fā)癥等相關問題。探尋安全、有效的替代療法一直是PD研究者所追求的目標。近年來,重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)、經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)等無創(chuàng)腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)技術廣泛用于PD康復治療,并在中晚期PD步態(tài)與平衡障礙的治療中得到了相關指南推薦[4]。前庭電刺激(galvanic vestibular stimulation,GVS)是在tDCS基礎上開發(fā)出的一種安全、無創(chuàng)、廉價的NIBS技術,近10余年以來被用于PD的功能康復,尤其用于改善PD中軸癥狀。本文就GVS在治療PD中軸癥狀中可能的作用機制、應用效果與目前確定的局限性作一綜述。

1 GVS概述

1.1 GVS的發(fā)展 1874年,Josef Breuer對鳥類的單個半規(guī)管進行電刺激后引起了不同方式的頭部運動,他將此結果歸因于前庭系統(tǒng)的電偶效應[5]。自那時起,GVS被用于人類及動物前庭系統(tǒng)的研究已有150年的歷史。GVS先前主要用于前庭神經炎、Ménière病、雙側前庭功能低下等周圍性前庭疾病的診治,近年來也被用于PD、腦卒中、脊髓損傷等中樞神經系統(tǒng)疾病的康復治療[6]。2005年,Yamamoto等[7]首次報道了GVS對PD患者軀干活動及自主神經功能的影響,GVS用于PD康復的研究自此拉開序幕。

1.2 GVS的基本原理與刺激參數(shù) GVS構成十分精簡,僅包括放置在體表的2～4個Ag-AgCl表面電極以及一個供電裝置和一個刺激器。GVS通過電極向前庭毛細胞及前庭傳入神經施加低電流,以改善患者靜態(tài)平衡及動態(tài)行走的穩(wěn)定性[8]。GVS對身體空間位置的刺激效應主要取決于各種刺激參數(shù),其參數(shù)包括波形、電極配置、電流強度及頻率等,各項參數(shù)在PD應用中尚無統(tǒng)一標準,重要參數(shù)研究結果如下:①刺激波形:GVS刺激波形包括恒定(constant,DC)、脈沖序列(pulse train,PT)、正弦(sinusoid,AC)、多正弦(multisine,mS)和隨機噪聲(random noise,RN)形式,在PD研究中應用最多的是RN-GVS[9]。由于“隨機共振”效應表明,大腦更易察覺亞閾值感覺信號與噪聲信號組成的疊加信號,故RN-GVS常采用亞閾值(閾下)刺激外加一個高斯白噪聲或粉紅噪聲信號[10]。②電極配置:GVS電極配置的方式包括雙耳雙級、單側單級、雙耳單級與四級配置,其中放置在雙側乳突上的“雙耳雙級”配置最常用于PD研究[9]。③電流強度:通過分析GVS對PD患者平衡功能的影響得出,0.1～0.7mA之間的電流強度均可促進患者平衡功能恢復[11]。④刺激頻率:通常選擇0～30Hz的寬頻率對PD患者進行平衡干預,因該頻率范圍涵蓋了人類前庭系統(tǒng)的固有頻率[12]。

2 GVS治療PD中軸癥狀的可能作用機制

迄今為止,所有人類及動物研究均未闡明GVS用于PD治療的作用機制,可能與GVS對相關腦功能區(qū)域、神經遞質、腦電振蕩模式的調節(jié)作用有關,現(xiàn)對可能涉及的作用機制闡述如下。

2.1 GVS可調節(jié)部分腦功能區(qū)域 GVS對體表施加的微弱電流在激活半規(guī)管、耳石器和鄰近的前庭傳入神經后[13],前庭刺激信號可通過腦干前庭神經核與小腦、大腦皮層、丘腦、脊髓等多個部位組成的神經通路將信息傳遞至更高級別的神經中樞,產生與眼球運動、姿勢調節(jié)等有關的適應性反應。GVS對前庭-大腦皮層通路影響的研究自20世紀末就已開始,利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)GVS可激活頂葉-島葉前庭皮層(the parieto insular vestibular cortex,PIVC)、顳-頂葉連接(temporo-parietal junction,TPJ) 等參與多感覺輸入以及前庭信息處理的腦功能區(qū)域[14-15]。前庭-束旁核-紋狀體通路也是參與運動控制的一條重要神經通路,動物實驗證明電刺激外周前庭器官后大鼠前庭小細胞內側核、束旁核區(qū)、紋狀體區(qū)代表神經元活性水平的C-fos蛋白表達明顯增多[16-17],fMRI也顯示經GVS后正常人殼核和尾狀核活動增加[18-19]。PD患者在不同感覺方式的信息整合方面存在問題,尤其無法正常利用前庭覺信息[20-21],PIVC、TPJ、紋狀體等區(qū)域在整合多感覺輸入及產生適當?shù)倪\動知覺、空間定位與運動輸出方面起到至關重要的作用[9],這與姿勢平衡控制密切相關。此外,研究發(fā)現(xiàn)GVS還可作用于前庭-脊髓通路,通過外側前庭脊髓束影響支配下肢肌肉運動的神經元,提高正常人和雙側前庭病患者的平衡穩(wěn)定性[22]。由此可知,GVS可能通過激活參與姿勢平衡控制的前庭神經通路改善PD中軸癥狀。

腳橋核(pedunculopontine tegmental nucleus,PPN)是位于中腦被蓋核和腦橋上方的一個重要神經核團,近年來已被作為DBS治療PD患者凍結步態(tài)(freezing of gait,FOG)和其他步態(tài)障礙的潛在靶點。通過fMRI技術證實,伴有FOG的PD患者紋狀體、PPN與其他區(qū)域之間存在明顯的結構性連接缺陷,RN-GVS可增加PD患者PPN與左側頂下小葉、小腦等部位的連接性[23]。半球間連接性(interhemispheric connectivity,IHC)中斷近年來被認為是中樞神經系統(tǒng)變性疾病的重要特征,靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn),PD患者小腦、殼核、感覺運動皮層和緣上回的IHC均有減少,給予患者10Hz以下的RN-GVS后以上部位IHC顯著增加[24]。Liu等[25]應用fMRI研究了不同波形GVS對PD患者大腦子網(wǎng)絡相互作用的影響,結果顯示PD患者視覺-小腦網(wǎng)絡、海馬網(wǎng)絡、顳-島網(wǎng)絡、基底節(jié)網(wǎng)絡和額葉網(wǎng)絡之間的連接性均較正常人下降,經AC-GVS、mS-GVS后以上子網(wǎng)絡的連接性增強。由此可見,GVS可能通過促進中樞神經系統(tǒng)的神經重塑以改善不同腦功能區(qū)域之間的連接來實現(xiàn)對PD中軸癥狀的治療作用。

2.2 GVS可調節(jié)PD相關神經遞質 PD患者由于黑質產生并釋放入紋狀體的多巴胺顯著減少,間接減少了抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)的釋放,導致對大腦皮質運動前區(qū)的“去抑制”活動減弱,大腦皮質發(fā)動運動信號因此受到抑制,從而引起一系列運動癥狀。Samoudi等[26]對PD模型大鼠進行RN-GVS后,發(fā)現(xiàn)大鼠患側黑質中GABA釋放顯著增加,且運動和平衡性能也得到了改善。谷氨酸是一種興奮性神經遞質,過量的谷氨酸對中樞神經系統(tǒng)具有興奮毒性,其代謝產物谷氨酰胺可損傷多巴胺能神經元。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體是谷氨酸受體的重要亞型,對谷氨酸水平的調控起著關鍵作用。Kim等[27]通過動物實驗得出,GVS可下調PD模型大鼠前庭神經核中NMDA受體的表達。Stiles等[28]對正常大鼠施加PT-GVS后,發(fā)現(xiàn)大鼠紋狀體中絲氨酸、蘇氨酸含量顯著下降,這兩種氨基酸可通過生成中間產物調節(jié)NMDA受體,間接影響紋狀體系統(tǒng)中的谷氨酸水平。以上動物研究提示,GVS對PD中軸癥狀的影響可能通過調節(jié)紋狀體系統(tǒng)中的神經遞質而發(fā)揮作用。

2.3 GVS可調節(jié)腦電異常振蕩模式 正常人在安靜狀態(tài)下主運動皮層(primary motor cortex,M1)的局部場電位(local field potential,LFPs)活動以低頻β(10～30 Hz)振蕩為主,運動啟動時LFPs由低頻β向高頻γ(30～80 Hz)振蕩轉換,而在PD病理狀態(tài)下,M1區(qū)神經元LFPs振蕩異常增高,并在向上游核團傳導過程中逐漸增強,引起底丘腦核(subthalamic nucleus,STN)過度活躍[29]。有研究發(fā)現(xiàn),在給予左旋多巴或連續(xù)高頻DBS后,PD患者STN神經元β振蕩活動顯著減弱,且減弱程度與運動癥狀的改善呈正相關[30]。Kim等[31]對10名健康受試者予以不同強度雙耳雙極RN-GVS后,發(fā)現(xiàn)顳區(qū)、后顳區(qū)及枕區(qū)的γ振蕩出現(xiàn)短暫抑制,額區(qū)β和γ振蕩延遲增加。由此推測,RN-GVS可能通過抑制基底節(jié)-皮層網(wǎng)絡的腦電異常振蕩模式改善PD中軸癥狀。

3 GVS在PD中軸癥狀治療中的應用

3.1 平衡功能障礙 平衡功能障礙常見于中晚期PD患者。平衡的改變將直接影響步行能力,導致患者身體搖擺增加、步行穩(wěn)定性下降,增加跌倒及外傷骨折的風險。據(jù)統(tǒng)計60.5%的PD患者病程中至少跌倒過一次[32],而平衡功能障礙則是引起PD患者跌倒的主要危險因素。目前用于改善PD患者平衡功能的康復治療方法有常規(guī)物理治療(前庭康復訓練、太極拳、阿根廷探戈、抗阻訓練)、機器人輔助步態(tài)訓練、虛擬現(xiàn)實訓練、跑步機訓練等[33]。多項研究提示,GVS對PD患者平衡功能的恢復有效。Pal等[34]對20例健康受試者和5例PD患者在閉眼狀態(tài)下施加雙耳單級RN-GVS后,利用測力臺測量壓力中心(center of pressure,COP)得出5例PD患者前后側和左右側擺動軌跡長度明顯減少,以前后側擺動減少為主,而20例健康受試者治療前后COP參數(shù)無明顯變化,該研究首次得出GVS用于糾正PD患者平衡障礙有效。在隨后進行的一項雙盲試驗中,研究者對10例左旋多巴藥物“關期”的PD患者隨機進行雙耳單級RN-GVS或假刺激后,同樣利用測力臺測試了患者的平衡功能,結果不僅驗證了GVS對PD患者靜態(tài)平衡恢復的積極作用,還通過施加外部干擾得出GVS對PD患者動態(tài)平衡的恢復同樣有效[35]。在最近一項GVS用于PD平衡功能干預的研究中,Wuehr等[36]觀察了15例PD患者閉眼站立時不同刺激強度(0～0.7mA)的RN-GVS對靜態(tài)平衡的影響,結果示其中7名受試者的平衡控制能力在中等強度(0.1～0.5mA)刺激后明顯獲益,通過測量COP還發(fā)現(xiàn)10名受試者的治療反應遵循RN-GVS所誘導的隨機共振功能曲線。然而,Tran等[37]在同類型的研究中通過延長單次GVS刺激時間并增加試驗樣本量卻得出,RN-GVS可減小PD患者前后側擺動頻率,但不能減小前后側擺動幅度。以上RN-GVS試驗對PD患者平衡功能的干預結果雖有所差異,但總體均表現(xiàn)為積極效應,產生差異結果的原因可能與刺激參數(shù)不同及納入的受試人數(shù)較少有關。除此之外,Kataoka等[38]的研究對5例伴有軀干彎曲的PD患者給予了20min DC-GVS,刺激前后利用帕金森病綜合評分量表第三部分(Unified PD Rating Scale-III,UPDRS-III)評估發(fā)現(xiàn)其中3例患者該量表中的后拉試驗得分明顯下降,進一步說明了GVS改善PD平衡障礙的有效性。平衡的控制需感覺輸入、中樞整合、運動控制三個環(huán)節(jié)共同參與,感覺輸入涉及本體感覺、視覺及前庭覺三個系統(tǒng)[39]。盧健軍等[21]對早期PD患者進行動態(tài)姿勢平衡儀評估后發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)平衡障礙的主要原因是前庭覺輸入異常,這為應用GVS提供了依據(jù)。目前GVS用于改善PD平衡障礙的研究結果大多令人滿意,為未來GVS在此方向的應用增添了信心。

3.2 步態(tài)障礙 PD患者隨病程進展步態(tài)異?？芍饾u加重。早期由于肌張力增高,導致關節(jié)活動度受限,使得患者步長縮短、步速減慢。中晚期運動癥狀逐漸累及雙側肢體,步行穩(wěn)定性進一步降低,患者可出現(xiàn)慌張步態(tài)、拖曳步態(tài)甚至FOG,跌倒風險顯著增高。有研究顯示,早期PD患者FOG發(fā)生率約為10%,晚期則達到90%以上[40]。目前針對PD步態(tài)障礙的康復治療包括常規(guī)物理治療(放松訓練、關節(jié)活動度訓練、肌力訓練、姿勢訓練、平衡訓練、步態(tài)訓練)、跑步機訓練、自行車腳踏循環(huán)運動等[41]。 研究發(fā)現(xiàn)GVS對健康受試者的步態(tài)可產生積極影響[42-44],而對PD患者步態(tài)障礙的作用效果卻存在爭議。Khoshnam等[45]對11名PD患者在超閾值DC-GVS前后進行了步行測試評估,發(fā)現(xiàn)超閾值DC-GVS提高了PD患者的步速并改善了步長變異系數(shù),提示GVS對PD患者步態(tài)具有積極影響。而另一項研究對7例伴有軀干前曲癥的PD患者在1周時間內隨機進行雙耳單極GVS和假刺激后,發(fā)現(xiàn)2種干預前后患者UPDRS-III步態(tài)方面的得分均無明顯變化[46]。正常的步行過程涉及骨骼、神經、肌肉系統(tǒng)的協(xié)同支配,是肌力、肌張力、平衡能力、感覺及空間認知等多方面功能的共同體現(xiàn),故步態(tài)障礙的治療難度本身高于平衡障礙。以上2項研究所納入的研究對象疾病狀態(tài)不同,神經損傷程度不一,刺激參數(shù)與結局指標的評估方法各異,且研究數(shù)量及受試人數(shù)較少,故二者的研究結果均無法證實GVS用于PD步態(tài)障礙是否有效,不過從多項健康人步行能力在GVS中獲益的結果來看,未來GVS在PD步態(tài)障礙的治療中仍具有值得憧憬的利用價值。

3.3 姿勢畸形 PD姿勢畸形包括軀干前曲癥、頸項前屈、頸項后屈、Pisa綜合征及脊柱側凸等,是PD患者致殘的主要原因之一。軀干前曲癥是PD患者面臨的主要姿勢問題,被定義為嚴重的(最小45°)前彎姿勢[47]。2014年華西醫(yī)院報道的一項臨床調查顯示,中國PD患者合并軀干前曲癥的患病率為6.5%[48]。石膏胸衣、低腰負重式背包、胸-骨盆前牽引矯形器、常規(guī)物理治療(本體感覺和觸覺刺激、拉伸訓練、胸腰段椎旁肌肉運動)等康復治療手段目前已被用于治療軀干前曲癥[49]。GVS對軀干前曲癥等PD姿勢畸形的治療證據(jù)偏少。上一部分提到的Okada[46]團隊對7例伴有軀干前曲癥的PD患者在1周時間內隨機進行GVS和假刺激后,發(fā)現(xiàn)2種干預均可減小患者睜、閉眼情況下的前彎角度,且經GVS后患者閉眼狀態(tài)下的變化量明顯大于假刺激。同時,該研究還發(fā)現(xiàn)GVS改善PD患者前彎姿勢的程度與患病時間、病情嚴重程度和姿勢畸形程度均無明顯相關性,提示GVS改善PD患者前彎姿勢有效且改善效果可能不受病程的影響。該團隊后續(xù)還研究了GVS對不同PD姿勢畸形的作用[38],但效果不明顯,該試驗中5例伴有不同類型軀干彎曲的PD患者在進行單次DC-GVS后,其中3例患者平均前彎或側彎角度僅輕度減小,另外2例患者軀干彎曲則無明顯變化。PD患者畸形姿勢的形成可能與肌肉僵直、軸性肌張力障礙、肌肉病變引起肌力減弱等多種因素有關[47],這解釋了為何GVS對PD姿勢畸形的療效總體欠佳。不過從Okada等[46]的研究中得知,假刺激也可改善PD患者前彎姿勢,由此推測GVS對PD畸形姿勢的改善還可能通過誘導患者的學習效應而發(fā)揮作用,這為GVS用于姿勢畸形的恢復增添了期待。目前僅有GVS針對軀干前曲癥的專項研究,未來可考慮應用于其他姿勢畸形。PD中軸癥狀所表現(xiàn)出的平衡、步態(tài)及姿勢障礙三者之間既各自獨立又在一定程度上相互影響,如姿勢畸形可造成平衡障礙,軀干前屈可引發(fā)FOG,雙側步態(tài)不對稱也可影響動態(tài)平衡的穩(wěn)定性等[50],不少患者合并2種或2種類型以上的中軸癥狀。未來研究可考慮在治療前后同時觀察各類型中軸癥狀的評價指標,或將納入對象按癥狀類型進行分組研究,以減少合并癥狀對單一癥狀治療效果的影響。

4 小結

GVS在平衡功能障礙、步態(tài)障礙、姿勢畸形幾類PD中軸癥狀的治療方面均顯示出一定的療效,以治療平衡功能障礙的研究居多。目前,GVS在PD康復治療中仍屬于一種新興技術,其功能還處于研究階段,尚不能作為推薦治療方式應用于臨床[9]。現(xiàn)階段GVS研究仍存在以下問題:①GVS用于治療PD中軸癥狀的研究數(shù)量偏少,樣本量偏小(研究對象均不超過30人),且作用效果多為即時效應,普遍缺乏隨訪結果,無法確定該治療效果的持續(xù)時間。②現(xiàn)有的報道均缺乏GVS與其他康復治療方法的對比,其改善效果的強弱有待進一步研究。③GVS用于PD中軸癥狀治療的作用機制尚未明確,各種機制之間的相互作用值得進一步探索。④GVS的作用效果與刺激參數(shù)相關,但每個參數(shù)或這些參數(shù)的組合對結果的影響仍缺乏更深入的研究。盡管如此,作為一種低成本、安全、無創(chuàng)、易操作的治療手段, GVS在PD康復治療的研究中仍是一個充滿希望的領域。未來還需通過大樣本、高質量隨機對照試驗優(yōu)化GVS刺激參數(shù)、比較GVS與其他治療方式的優(yōu)劣性,進一步證實GVS對 PD中軸癥狀的治療效果,并通過相關相關動物實驗、電生理及影像學研究進一步探索其作用機制,以爭取實現(xiàn)該技術的臨床推廣。