2021版《兒童腫瘤及造血干細(xì)胞移植病人口腔黏膜炎的預(yù)防指南》解讀

張雅玲,伍 靜,魏 華,陳秋蓉,馬晶晶,陸 鳳*

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院,四川610000;2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是抗腫瘤治療的常見副作用[1],大多數(shù)接受造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)的病人會(huì)出現(xiàn)一定程度的口腔黏膜炎,常會(huì)引起病人說話和吞咽疼痛,影響進(jìn)食,甚至增加感染的機(jī)會(huì)?？谇火つぱ资腔純喊┌Y治療最痛苦的副作用[2-4]。有研究顯示,化療患兒口腔黏膜炎發(fā)生率為52%～90%[5-7],口腔黏膜炎的預(yù)防逐漸受到人們重視。2015年,加拿大安大略兒科血液/腫瘤學(xué)專家聯(lián)合口腔科、護(hù)理、藥學(xué)部、臨床實(shí)踐指南方法學(xué)專家共同制定了《兒童腫瘤及造血干細(xì)胞移植病人口腔黏膜炎的預(yù)防指南》,并于2021年對其進(jìn)行了更新。該指南目標(biāo)人群是接受癌癥化療、放療或HSCT的兒科患兒,患兒有發(fā)生口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。目標(biāo)使用者是醫(yī)生、護(hù)士、藥劑師、口腔醫(yī)學(xué)專家,便于對目標(biāo)人群口腔黏膜炎進(jìn)行管理。該指南還提供了癌癥治療或HSCT的兒童口腔黏膜炎預(yù)防建議,由于我國目前暫無針對兒童化療相關(guān)性口腔黏膜炎預(yù)防指南,故對其主要內(nèi)容進(jìn)行解讀,以期為研究人員理解指南并在臨床實(shí)踐中更好地應(yīng)用提供便利。該指南包括7個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià),較2015年版本增加了對患兒不良反應(yīng)和可行性的評(píng)估。其中3個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分別為冷凍療法、角化細(xì)胞生長因子和光生物調(diào)節(jié)療法在兒童和成人中預(yù)防口腔黏膜炎的隨機(jī)對照試驗(yàn),重點(diǎn)評(píng)估總體干預(yù)效果;3個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括對這3種干預(yù)措施的任何設(shè)計(jì)研究,但僅限于兒科病人,重點(diǎn)描述了干預(yù)措施的不良影響和可行性;1個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)為兒童病人進(jìn)行的所有預(yù)防口腔黏膜炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)。采用建議分級(jí)評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)方法對證據(jù)級(jí)別進(jìn)行評(píng)級(jí),并制定建議。證據(jù)的水平反映了目標(biāo)人群干預(yù)效果的確定性,即接受癌癥治療或接受HSCT的兒童病人。證據(jù)等級(jí)分為高、中、低或極低級(jí),水平指定是基于研究設(shè)計(jì)的局限性、不一致性和間接性。建議分為強(qiáng)烈的和有條件的。在益處明顯大于危害和負(fù)擔(dān)的情況下,提出了強(qiáng)烈的建議,反之亦然。

1 口腔黏膜炎的定義

口腔黏膜炎是指口腔黏膜及口腔軟組織的一類炎癥和潰瘍反應(yīng),主要表現(xiàn)為口腔黏膜的紅斑和潰瘍[1,5]?？谇火つ樯掀ぜ?xì)胞,抗腫瘤治療過程中,藥物和放射線可抑制上皮細(xì)胞更新,破壞口腔正常生理功能、微生物生態(tài)環(huán)境,從而引起口腔黏膜炎的發(fā)生。指南中所指的口腔黏膜炎包括口腔及咽部黏膜炎。

2 口腔黏膜炎的分級(jí)

2.1 世界衛(wèi)生組織口腔黏膜炎分級(jí)量表(Oral Mucositis Grading Scale,OMGS)

該量表根據(jù)口腔黏膜的病變程度、癥狀和功能將口腔黏膜炎分為4級(jí),口腔黏膜未見異常為0級(jí);黏膜充血、水腫,伴有輕度疼痛為1級(jí);黏膜充血、水腫,出現(xiàn)點(diǎn)狀潰瘍?yōu)?級(jí);黏膜充血、水腫,出現(xiàn)片狀潰瘍,并有白膜覆蓋,因疼痛加劇而影響飲食為3級(jí);黏膜出現(xiàn)大面積潰瘍,劇烈疼痛,張口困難,不能進(jìn)食,需腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)為4級(jí)。3、4級(jí)為重度口腔黏膜炎[8]。

2.2 美國國家癌癥研究所不良事件的通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)

口腔黏膜炎量表范圍為1～5級(jí),1級(jí)為輕度,無癥狀或輕微;2級(jí)為無痛的潰瘍、紅斑或無黏膜損傷的中度疼痛;3級(jí)為疼痛的紅斑、水腫或潰瘍,但能進(jìn)食;4級(jí)為疼痛的紅斑、水腫或潰瘍,需要靜脈補(bǔ)液;5級(jí)為嚴(yán)重的潰瘍,需要全部/部分胃腸外營養(yǎng),或需要預(yù)防性氣管插管。重度被定義為3～5級(jí)[9]。

3 接受癌癥治療或HSCT的兒童口腔黏膜炎預(yù)防措施

該指南針對預(yù)防口腔黏膜炎共提出6點(diǎn)建議[10]。

3.1 口腔冷凍療法(oral cryotherapy,OC)

建議1:對于接受癌癥治療或接受HSCT的年長合作的兒科病人,在接受美法侖或5-氟尿嘧啶短期輸注時(shí)使用冷凍療法(強(qiáng)烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。建議2:如果將接受與口腔黏膜炎相關(guān)的化療藥物短期輸注,而不是美法侖或5-氟尿嘧啶,考慮使用冷凍療法(有條件推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

3.1.1 定義

口腔冷凍療法是指在輸注化療藥物期間,持續(xù)口含冰塊/冰水的一種治療方法,機(jī)制尚未明確,可能是通過冷刺激口腔黏膜血管收縮,進(jìn)而減少口腔黏膜與細(xì)胞毒性藥物的接觸[11]。1991年Mahood等[12]首次證明冷凍療法可以預(yù)防成人口腔黏膜炎。

3.1.2 可行性及不良反應(yīng)

2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)表明,年幼患兒的依從性較差,特別是7歲以下的患兒[13-14],由于冰塊的冷刺激性,年齡較小的患兒可能無法配合,甚至抗拒,在操作過程中要充分考慮患兒的配合度,并盡可能使用患兒能接受的方式。強(qiáng)調(diào)患兒在輸注美法侖或5-氟尿嘧啶時(shí)使用冷凍療法,該建議是基于納入研究中大都采用美法侖或5-氟尿嘧啶化療方案,且尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)以及其低成本的特點(diǎn)[15]。

3.1.3 形式

通常在患兒輸注化療藥物治療期間以方塊、片狀或調(diào)味冰棒的形式吸吮冰塊,冰棒可能更適合兒科病人。

3.1.4 持續(xù)時(shí)間

理想的開始和結(jié)束時(shí)間尚不明確,目前較為合理的策略是在化療藥物輸注前5 min開始,并在輸注后繼續(xù)冷凍治療5～30 min[16-19]。國外一項(xiàng)RCT證實(shí),2 h的口腔內(nèi)冷凍療法與6 h方案一樣有效[15]。另一項(xiàng)RCT也指出,2 h與7 h的口腔內(nèi)冷凍療法在預(yù)防口腔黏膜炎方面一樣有效[19]。Lu等[20]在145例接受異基因HSCT的病人中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究,發(fā)現(xiàn)冷凍療法可以降低嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間,接受全療程和半療程治療的兩組病人的結(jié)果具有可比性?；純簩鋬霪煼ǖ囊缽男詻Q定了措施是否有效,持續(xù)時(shí)間短則依從性可能更高。國內(nèi)對于冷療時(shí)長尚缺乏大樣本RCT支持,有待進(jìn)一步研究?？蓪⒗鋬霪煼ǖ寞熜茝V到其他與黏膜炎相關(guān)短期輸注的化療藥,但數(shù)據(jù)的間接性將證據(jù)的質(zhì)量降低到中等,成為有條件的建議。冷凍療法的效果也可能因使用的化療方案不同而異,因此,在使用冷凍療法前要告知家屬和病人,即使使用冷凍療法,口腔黏膜炎也可能發(fā)生。

3.2 光生物調(diào)節(jié)(photobiomodulation,PBM)

建議3:對于接受自體或異體HSCT以及將接受頭頸部癌癥放療的兒科病人,使用紅光光譜(620～750 nm)的口腔內(nèi)PBM療法(強(qiáng)烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。建議4:對于將接受頭頸部癌癥放療以外癌癥治療的兒科病人,考慮使用紅光光譜(620～750 nm)的口腔內(nèi)PBM療法(有條件推薦,中等質(zhì)量證據(jù))。

3.2.1 定義

PBM療法是一種通過光子能量改變生物活性的治療方式,包括范圍廣泛的非電離光源,如激光器、發(fā)光二極管和紅外光譜,可刺激和促進(jìn)積極的組織過程,如傷口愈合、再生和免疫反應(yīng),控制炎癥,緩解疼痛。

3.2.2 適宜波長及使用療程

結(jié)合研究中所使用的波長及效果考慮,建議采用620～750 nm波長的紅光光譜進(jìn)行PBM療法,從化療的第1天開始,每天1次,持續(xù)時(shí)間為5 d[21-23]。

3.2.3 可行性及不良反應(yīng)

評(píng)估PBM療法效果最常見的研究對象是接受自體或異體HSCT和頭頸部癌癥放療的病人。在采用PBM療法的兒科研究中,暫未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)?；純耗褪苄院?激光儀器攜帶方便,操作簡單[23]。研究中最小的病人年齡范圍為0～7歲,但依從性尚可。一項(xiàng)納入了1歲以下嬰兒的研究指出,口腔內(nèi)PBM療法可在所有病人中使用,對于嬰兒和幼兒,可能需要等待孩子入睡后進(jìn)行或用娛樂方式分散其注意力,需要家庭成員的幫助和支持[24]。與無預(yù)防措施相比,PBM可降低任何程度黏膜炎尤其重度黏膜炎的發(fā)生率,減少阿片類藥物使用,但對于減輕疼痛程度或減少腸內(nèi)營養(yǎng)使用作用不顯著。

3.3 角化細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor,KGF)

建議5:不要對接受癌癥治療或HSCT的兒科病人常規(guī)給予帕利夫明預(yù)防口腔黏膜炎(強(qiáng)烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。建議6:不要對接受癌癥治療或HSCT的患兒常規(guī)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,GCSF)(強(qiáng)烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))。2015年版指南中,基于成人研究中的證據(jù)建議,KGF作為接受HSCT兒科病人預(yù)防口腔黏膜炎的措施(弱推薦)。此指南中納入了兒科研究,并綜合考慮其不良反應(yīng)及成本效應(yīng)后,KGF不再作為常規(guī)推薦,主要涉及帕利夫明和GCSF兩種。帕利夫明可刺激上皮細(xì)胞增殖和分化,并有直接的細(xì)胞保護(hù)作用,用于癌癥病人口腔黏膜炎的預(yù)防和治療,對于預(yù)防嚴(yán)重口腔黏膜炎有一定的效果,但其相關(guān)的不良反應(yīng)有皮疹、紅斑及舌或口腔的白色薄膜等[25-26]。有研究在慢性口腔移植物抗宿主病病人中發(fā)現(xiàn)了口腔上皮鱗狀細(xì)胞癌惡性腫瘤[27]。除了短期不良反應(yīng),其對癌癥結(jié)果產(chǎn)生長期負(fù)面影響的可能性、高成本使得該措施不作為推薦使用。只有在極少數(shù)情況下,可以考慮應(yīng)用帕利夫明,如反復(fù)發(fā)作的衰弱性口腔黏膜炎。在6項(xiàng)RCT中,研究對象年齡為0～18歲,與無預(yù)防措施相比,GCSF沒有顯著降低口腔黏膜炎的發(fā)生率。受缺乏益處、不良反應(yīng)和成本的影響,導(dǎo)致其不作為推薦。

4 小結(jié)

兒童腫瘤及HSCT病人口腔黏膜炎的預(yù)防指南提出,預(yù)防口腔黏膜炎,在特定的臨床情況下可使用冷凍療法(接受美法侖或5-氟尿嘧啶短期輸注的年長合作患兒)和PBM療法(接受HSCT的患兒以及接受放療的頭頸部癌患兒),以及兩個(gè)強(qiáng)烈的建議反對常規(guī)使用帕利夫明和GCSF。冷凍療法可降低病人口腔黏膜炎的發(fā)生率,減輕口腔黏膜炎嚴(yán)重程度、口腔黏膜疼痛,對全腸外營養(yǎng)支持需要無明顯影響[28]。除該指南所提出的建議外,基本的口腔護(hù)理也非常必要,及時(shí)對病人及家屬進(jìn)行口腔健康教育指導(dǎo),維護(hù)日?？谇恍l(wèi)生,堅(jiān)持漱口,及時(shí)評(píng)估口腔狀況,保持充分的營養(yǎng)支持[29]。該指南的限制為:沒有對預(yù)防成人病人口腔黏膜炎的所有干預(yù)措施進(jìn)行系統(tǒng)回顧;對于冷凍療法的使用不能提供一個(gè)較低的年齡限制,這個(gè)年齡可能因認(rèn)知能力和合作程度而變化。今后的研究方向包括:探討除美法侖和5-氟尿嘧啶以外的化療相關(guān)的冷凍療法的療效;探討提高年幼患兒冷凍療法可行性的方法;探討在HSCT以及接受頭頸部癌癥放療以外的患兒中使用口內(nèi)PBM的療效;探討口腔外PBM治療在兒科病人中的療效;探討預(yù)防兒科病人口腔黏膜炎新的有效方法;探討增加嚴(yán)重黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)的病人相關(guān)因素和治療相關(guān)因素。