冷凍消融協(xié)同侖伐替尼和程序性死亡受體1單抗治療不可切除肝細(xì)胞癌的效果及安全性分析

劉騰， 常秀娟， 何權(quán)威， 徐然， 楊永平

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部， 北京 100039

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界第4位的癌癥相關(guān)死亡原因，也是肝硬化患者死亡的主要原因之一［1］。然而，只有15%的肝癌患者有機(jī)會(huì)接受根治性治療［2］，大多數(shù)HCC患者診斷即為晚期，因此，探索不可切除性肝細(xì)胞癌（uHCC）的治療策略是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

目前局部和系統(tǒng)聯(lián)合治療成為uHCC臨床研究的熱點(diǎn)。常見(jiàn)的局部治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融、介入治療等。其中冷凍消融術(shù)以其對(duì)大血管損傷小、可以降低血管相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、疼痛發(fā)生率低、冰球形成可控等優(yōu)點(diǎn)得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用［3-4］。冷凍消融也可以產(chǎn)生“異位抑瘤效應(yīng)”，從而使局部治療和免疫治療獲得更加持久的作用，為冷凍消融聯(lián)合靶向及免疫治療提供了理論依據(jù)［5］。

近年來(lái)，肝癌系統(tǒng)性治療如索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼被推薦為uHCC的一線(xiàn)治療藥物［6-7］；程序性死亡受體1（PD-1）單抗（納武單抗、派姆單抗等）和PD-L1單抗（阿替利珠單抗）等已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于uHCC治療［1］。盡管靶向和免疫治療在控制肝癌進(jìn)展中起著重要作用［8］，但是其客觀(guān)緩解率（ORR）仍不足30%，其中HCC的一線(xiàn)治療方案貝伐珠單抗聯(lián)合PD-L1（T+A），其ORR只有27%［9］。因此，局部聯(lián)合系統(tǒng)治療成為提高uHCC長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合靶向藥較單獨(dú)靶向藥相比延長(zhǎng)了患者中位總生存期（OS）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（P＜0.05）。有研究［12-13］表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合消融治療提高了肝癌患者中位OS（P＜0.05）。由此可以看出對(duì)于uHCC患者，局部消融聯(lián)合靶向或者免疫藥物治療可以使患者獲得生存受益。此外，局部冷凍消融，作為一項(xiàng)重要的局部治療方式，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其可通過(guò)釋放腫瘤特異性抗原引起特異性腫瘤免疫反應(yīng)。因此，在冷凍消融治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向及免疫治療，為實(shí)現(xiàn)持久且強(qiáng)化的抗腫瘤免疫反應(yīng)創(chuàng)造了條件［14］。然而，局部冷凍消融聯(lián)合侖伐替尼和PD-1單抗治療的療效和安全性尚不明確。

本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列分析，探索局部冷凍消融聯(lián)合侖伐替尼和PD-1單抗三聯(lián)治療uHCC的療效和安全性。為改善uHCC患者的生存期提供新的治療策略及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年1月—2022年12月在本中心治療的uHCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南，經(jīng)影像學(xué)（增強(qiáng)CT/MRI或病理學(xué)活檢）診斷且接受了冷凍消融聯(lián)合侖伐替尼治療（二聯(lián)）或冷凍消融聯(lián)合侖伐替尼和PD-1單抗治療（三聯(lián)）的uHCC患者；（2）Child-Pugh A或B級(jí)（評(píng)分≤7分）；（3）BCLC B或C期；（4）體力狀況評(píng)分（ECOG PS）0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝轉(zhuǎn)移瘤及膽管細(xì)胞癌；（2）侖伐替尼治療周期＜1個(gè)月；（3）PD-1單抗使用次數(shù)＜4次；（4）有嚴(yán)重的合并癥，包括嚴(yán)重的心臟、肺、腎或凝血功能障礙及其他不可控制的慢性疾病及精神病患者；（5）HIV感染者；（6）孕婦及兒童；（7）無(wú)完整的臨床資料和失訪(fǎng)患者（圖1）。

圖1 患者入組流程圖Figure 1 Flow chart of patient enrollment

1.2 研究方法 冷凍消融過(guò)程：使用Cryo-care system（Endocare），并在CT引導(dǎo)下使用冷凍探頭進(jìn)行雙重冷凍-解凍循環(huán)。冷凍探頭的位置、數(shù)目和大小根據(jù)指南確定，以確保低溫探頭放置在距腫瘤邊緣1 cm以?xún)?nèi)，探頭之間的間隔不超過(guò)2 cm。雙重凍結(jié)-解凍周期包括20 min凍結(jié)，然后10 min解凍和15 min凍結(jié)。冷凍探頭溫度1 min內(nèi)降低至（-165±2）℃。實(shí)時(shí)超聲監(jiān)測(cè)消融過(guò)程，以避免消融延伸至周?chē)P(guān)鍵結(jié)構(gòu)。一旦這些循環(huán)完成，就取出冷凍探頭和止血明膠海綿（強(qiáng)生公司）。將止血明膠海綿塞入鞘中，填塞止血，然后將鞘取出。

根據(jù)體質(zhì)量按8 mg（＜60 kg）或12 mg（≥60 kg）口服侖伐替尼，每日1次。PD-1單抗200 mg靜滴，每3周1次。藥物劑量調(diào)整根據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。每隔8～12周使用修訂的實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)。直到病情進(jìn)展或不可接受的毒性或其他原因停藥。

1.3 療效評(píng)價(jià) OS指從治療開(kāi)始至（因任何原因）死亡或最后1次隨訪(fǎng)之間的時(shí)間。PFS指從治療開(kāi)始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡或最后1次隨訪(fǎng)之間的時(shí)間（已先發(fā)生者為準(zhǔn)）。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括腫瘤反應(yīng)完全反應(yīng)（complete response，CR）、部分反應(yīng)（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）；ORR定義為CR與PR之和；DCR定義為CR、PR和SD的總和。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 根據(jù)CTCAE 5.0版評(píng)估不良事件等級(jí)，1級(jí)：輕度；無(wú)癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見(jiàn)；無(wú)需治療。2級(jí)：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間；致殘；自理性日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及生命；需要緊急治療。5級(jí)：與不良事件相關(guān)的死亡。

1.5 隨訪(fǎng) 最后1次隨訪(fǎng)于2023年5月30日結(jié)束。療效隨訪(fǎng)為初始治療后每3個(gè)月進(jìn)行定期隨訪(fǎng)。每次隨訪(fǎng)包括詳細(xì)病史，體格檢查，血液學(xué)和生化檢查，腹部增強(qiáng)CT或MRI，胸部CT和其他影像學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查具體包括PLT、肝功能、AFP等。在隨訪(fǎng)期間，如果出現(xiàn)無(wú)法忍受的毒性反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展或改變治療計(jì)劃，則可停止治療。根據(jù)多學(xué)科小組的討論結(jié)果和患者的要求，確定后續(xù)治療的選擇，如二線(xiàn)靶向藥物、PD-1抑制劑（用于二聯(lián)治療的患者）、放療（包括I125粒子近距離放療）、TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）或最佳支持治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS 26、GraphPad Prism 9、R 4.0軟件來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。為了避免回顧性隊(duì)列研究中的選擇偏倚，使用傾向性匹配法（PSM）1∶1配對(duì)。通過(guò)使用Logit模型，確定了可能影響療效的因素，包括ECOG表現(xiàn)狀態(tài)、年齡、性別、BMI、疾病病因、基線(xiàn)肝功能、門(mén)靜脈癌栓程度、基線(xiàn)AFP水平、既往接受的治療、BCLC分級(jí)、Child分級(jí)、門(mén)靜脈高壓、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。定量資料若符合正態(tài)分布則采用表示，2組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布則采用M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料采用χ2檢驗(yàn)用于2組間比較。繪制生存曲線(xiàn)，運(yùn)用Kaplan-Meier法得出2組患者的生存率，并利用Log-rank檢驗(yàn)比較2組差異。通過(guò)Cox回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI），實(shí)現(xiàn)預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 232例患者被納入PSM分析，經(jīng)匹配后，選擇172例可比較的HCC患者（1∶1匹配）進(jìn)行分析，三聯(lián)和二聯(lián)組均86例（圖1）。匹配后減少了2組間差異，所納入分析因素在2組中都均衡（P值均＞0.05）。PSM后整體隊(duì)列中＜60歲的患者比例高于≥60歲，而且男性占比高。157例（91.2%）患者HBV單一感染，三聯(lián)組和二聯(lián)組占比分別為93.0%和89.5%；僅有2例患者無(wú)肝硬化病史。多數(shù)入組患者為多發(fā)病灶，三聯(lián)有74例（86%），二聯(lián)有69例（80.2%）。多數(shù)患者有血管侵犯，三聯(lián)55例（64.0%），二聯(lián)58例（67.4%），2組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者分別有34例（39.5%）、28例（32.6%）。124例（73%）BCLC C期患者，三聯(lián)和二聯(lián)組分別為60例（69.8%）、64例（74.4%）；大多數(shù)患者為Child A期，三聯(lián)和二聯(lián)組分別有55例（64.0%）、60例（69.8%）。ALBI分級(jí)2級(jí)人群最多，三聯(lián)和二聯(lián)分別有65例（75.6%）、62例（72.1%）。匹配后ECOG評(píng)估均為1分，大多數(shù)患者曾接受過(guò)癌癥相關(guān)治療（表1）。

表1 冷凍消融+侖伐替尼+抗PD-1組（三聯(lián)）和冷凍消融+侖伐替尼組（二聯(lián)）PSM前后的臨床特征Table 1 Clinical features before and after PSM in Cryo+Lenvatinib+anti-PD-1 group and Cryo+Lenvatinib group

2.2 兩組OS和PFS的比較 中位隨訪(fǎng)時(shí)間為28個(gè)月。隨訪(fǎng)期間，三聯(lián)組死亡33例（38%），二聯(lián)組死亡40例（46.0%）。與二聯(lián)組相比，三聯(lián)組患者的生存比例明顯提高。三聯(lián)組的OS和PFS分別是34.6個(gè)月（95%CI：18.9～50.3）和8.0個(gè)月（95%CI：6.6～9.4），二聯(lián)組OS和PFS分別是19.0個(gè)月（95%CI：12.0～26.0）和6.0個(gè)月（95%CI：4.2～7.8），2組之間OS和PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.045和0.026）（圖2）。

圖2 兩組患者PSM前后的OS和PFS比較Figure 2 Comparison of OS and PFS before and after PSM between the two groups of patients

PSM后Cox回歸分析顯示治療方案、AFP水平是影響OS的獨(dú)立因素（P值均＜0.05）；治療方案、糖尿病、之前是否接受過(guò)局部治療、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響PFS的獨(dú)立因素（P值均＜0.05）（表2）。PSM前的Cox回歸分析顯示治療方案、AFP水平、之前進(jìn)行局部治療、冷凍消融次數(shù)是影響OS的獨(dú)立因素（P值均＜0.05）（表3）；可以看出在PSM前、后進(jìn)行的Cox回歸分析均顯示治療方案、AFP水平是OS的獨(dú)立影響因素。

表2 PSM后影響患者OS和PFS的Cox單因素及多因素回歸分析Table 2 Cox single and multi-factor regression analysis of influencing OS and PFS after PSM

2.3 兩組腫瘤反應(yīng)的比較 三聯(lián)組的ORR（35.6% vs 14.5%）、DCR（86.1% vs 64.1%）比二聯(lián)治療組提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.008、0.003）。與二聯(lián)組比較，三聯(lián)組PR較高（25.6% vs 11.6%），PD較低（18.3% vs 36.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.019、0.003）（表4）。

表4 腫瘤反應(yīng)Table 4 Tumor response

表5 PSM后不良反應(yīng)Table 5 Adverse reactions after PSM

2.4 亞組分析 在二聯(lián)組中接受＞1次的冷凍消融可以延長(zhǎng)患者OS（24.2個(gè)月 vs 12.6個(gè)月，P=0.008）（圖3）；在Child-Pugh A級(jí)患者中，與二聯(lián)組比較，三聯(lián)組的中位OS顯著延長(zhǎng)（36.97個(gè)月 vs 17.55個(gè)月，P=0.034）（圖4）；對(duì)BCLC B和C期患者，三聯(lián)治療較二聯(lián)治療中位OS無(wú)明顯差異（P值分別為0.198、0.133）（圖5）。在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，與二聯(lián)組比較，三聯(lián)組中位OS顯著延長(zhǎng)（34.6個(gè)月 vs 15.5個(gè)月，P=0.048）（圖6）。

圖3 PSM前后兩組行1次或＞1次冷凍消融患者的OS比較Figure 3 OS comparison of the number of 1 or more cryoablation before and after PSM between the two groups

圖4 PSM前后Child-Pugh A或B期患者的OS比較Figure 4 Comparison of OS before and after PSM in patients with Child-Pugh A or B

圖5 PSM前后BCLC B或C期患者的OS比較Figure 5 Comparison of OS before and after PSM in BCLC B or C patients

圖6 PSM前后兩組有或無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的OS比較Figure 6 Comparison of OS before and after PSM patients with or without distant metastasis

2.5 兩組不良反應(yīng)的比較 PSM后共有159例患者（92%）出現(xiàn)不良事件，三聯(lián)組治療相關(guān)不良事件前10位依次為低蛋白血癥、AST升高、ALT升高、高膽紅素血癥、腹瀉、高血壓、白細(xì)胞減少、手足綜合征、乏力、蛋白尿。在二聯(lián)組中，低蛋白血癥是最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件，其次分別為高膽紅素血癥、高血壓、AST升高、白細(xì)胞減少、腹瀉；高血壓和白細(xì)胞減少是三聯(lián)組及二聯(lián)組最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件；三聯(lián)組中有2例發(fā)生了消化道出血，二聯(lián)組中有1例出現(xiàn)肝衰竭，無(wú)死亡事件，在2組中總共有50例患者停止治療或改變治療方案，因?yàn)椴荒苋淌艿牟涣挤磻?yīng)或者經(jīng)濟(jì)情況不允許或其他原因，總體上，不良事件的類(lèi)型和頻率在2組間相對(duì)相似（表6）。

3 討論

冷凍消融+侖伐替尼+PD-1單抗三聯(lián)療法對(duì)于晚期HCC患者可能是一種較好的治療選擇。分析原因如下：（1）冷凍消融可以通過(guò)從冷凍腫瘤細(xì)胞中釋放腫瘤抗原和激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞來(lái)觸發(fā)抗腫瘤活性［15］，可能引起抗癌免疫應(yīng)答［16］，PD-1單抗可能進(jìn)一步增強(qiáng)此作用。（2）侖伐替尼是一種具有抗增殖和抗血管生成活性的多激酶抑制劑［17］，侖伐替尼可以通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來(lái)減輕腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，也可以增加免疫抑制微環(huán)境中的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功能提供有效的免疫治療微環(huán)境［18-19］。也可以抑制冷凍消融術(shù)后缺氧誘導(dǎo)的血管生成并能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1單抗在HCC中的免疫應(yīng)答。因此，聯(lián)合應(yīng)用冷凍消融、侖伐替尼和PD-1單抗可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性，有助于改善晚期肝癌患者的臨床預(yù)后。

在本研究中，uHCC患者PD-1單抗可以提高冷凍消融聯(lián)合侖伐替尼的療效。三聯(lián)組相比二聯(lián)組的中位OS顯著延長(zhǎng)，中位PFS得到改善，ORR、DCR也顯著提高。一些其他局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的研究也取得不錯(cuò)結(jié)果，先前有研究［20］評(píng)估了索拉非尼聯(lián)合冷凍消融治療晚期HCC的安全性和有效性。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為9.5個(gè)月（95%CI：8.4～13.5），索拉非尼組為5.3個(gè)月（95%CI：3.8～6.9）（P=0.02）；聯(lián)合治療組的中位OS為12.5個(gè)月（95%CI：10.6～16.4），索拉非尼組為8.6個(gè)月（95%CI：7.3～10.4）（P=0.01）；聯(lián)合治療組中高微血管密度（MVD）患者的TTP和OS中位數(shù)明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。另一些研究［8，11，21-25］評(píng)估了TACE、侖伐替尼、PD-1抑制劑聯(lián)合治療uHCC患者，其PFS為5.2～25.2個(gè)月，OS為12.8～35.1個(gè)月，這與本研究中采用冷凍消融+侖伐替尼+PD-1單抗方案的療效大致相似。在一項(xiàng)針對(duì)門(mén)靜脈癌栓合并HCC患者的研究［26］中，TACE-HAIC聯(lián)合靶向治療和免疫治療組ORR顯著高于TACE組（53.7% vs 7.8%，P＜0.001），聯(lián)合組OS明顯優(yōu)于TACE組（P＜0.001），聯(lián)合組和TACE組的中位PFS分別為14.8個(gè)月和2.3個(gè)月（P＜0.001）。而另一項(xiàng)研究［27］根據(jù)HCC腫瘤最大直徑分為A組（≥5 cm～＜10 cm）、B組（≥10 cm～＜15 cm）、C組（≥15 cm），在B組中，與單純TACE相比，TACE+冷凍消融的生存情況顯著改善（11.0個(gè)月 vs 6.0個(gè)月，P=0.008），C組亦如此（8.0個(gè)月 vs 5.0個(gè)月，P=0.001）。值得注意的是，這些研究大多數(shù)排除了有門(mén)靜脈侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或肝功能失代償?shù)幕颊?，有的也僅納入了BCLC A期患者。而本研究中腫瘤負(fù)荷大（腫瘤最大直徑為25.3 cm，且多數(shù)有門(mén)靜脈浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移），從而可能導(dǎo)致這些uHCC患者經(jīng)過(guò)治療能夠獲得有限生存益處，PFS提高的不甚明顯。但在本研究中一部分患者既往接受了介入治療、局部治療、外科手術(shù)、其他系統(tǒng)治療、放化療或接受了貫序治療，所以中位OS得到明顯提高。綜上，在本研究中與二聯(lián)治療相比，三聯(lián)治療確實(shí)能顯著提高晚期HCC患者的生存率。

本研究中，治療方案、AFP水平、糖尿病、之前是否接受過(guò)局部治療、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移被確定為影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與之前的研究結(jié)果［8，11，20-24］相似。在進(jìn)一步亞組分析中，Child-Pugh A級(jí)、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移HCC患者，三聯(lián)組相比二聯(lián)組的中位OS顯著延長(zhǎng)；在二聯(lián)組接受＞1次的冷凍消融可以延長(zhǎng)OS。因此，對(duì)于Child-PughA級(jí)、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，在冷凍消融聯(lián)合侖伐替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1單抗是必要的。

在本研究中，所有三聯(lián)組中的不良事件都是可控的，并且與既往報(bào)道的關(guān)于HCC研究中發(fā)生的不良事件大致相同［11，21，23-25，28］，未觀(guān)察到新的或意外的不良事件。此外，三聯(lián)組不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與二聯(lián)組相近，無(wú)顯著性差異，提示冷凍消融+侖伐替尼+PD-1單抗并未顯著增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，表明該三聯(lián)治療方案具有可接受的安全性。

其次，本研究也存在一些局限性。本研究是一個(gè)回顧性研究，在單一的醫(yī)療中心進(jìn)行的，數(shù)量有限，可能導(dǎo)致一些固有的選擇偏倚，PSM分析不能完全消除所有這些偏倚。亞組分析的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。其他混雜的預(yù)后因素（例如合并癥和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況）可能存在，還有匹配不完美等。因此，通過(guò)進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證本研究結(jié)論是必要的。

總之，本研究冷凍消融+侖伐替尼+PD-1單抗治療晚期HCC顯示了不錯(cuò)的療效和良好的安全性。與冷凍消融+侖伐替尼相比，接受冷凍消融+侖伐替尼+PD-1單抗治療的患者顯示出更好的治療反應(yīng)且提高了生存期。但該結(jié)果需要在大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到進(jìn)一步證實(shí)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年12月1日經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KY-2021-12-33-1，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉騰負(fù)責(zé)研究數(shù)據(jù)的獲取分析、解釋過(guò)程以及論文起草；何權(quán)威參與部分影像學(xué)評(píng)估；徐然參與部分隨訪(fǎng)；常秀娟負(fù)責(zé)修改文章內(nèi)容；楊永平設(shè)計(jì)研究思路。