影像組學(xué)在經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性HCC 中的研究進(jìn)展

王 金，劉 曦（通信作者），諶 浩，馬學(xué)琴，周寶林，羅小平

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科 重慶 400010）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）作為一個(gè)威脅全人類生命健康的惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率及死亡率逐年增高，已成為全球諸多國(guó)家地區(qū)腫瘤致死的主要病因之一[1]。原發(fā)性HCC 是在國(guó)內(nèi)是第4 位常見(jiàn)的惡性腫瘤，但在腫瘤致死病因中卻高居第2 位，其中肝細(xì)胞癌占75%～85%，故本文研究的原發(fā)性HCC 特指HCC[2]。我國(guó)HCC 人群多合并病毒性肝炎、過(guò)度飲酒、非酒精性脂肪肝、肝硬化等背景因素，使得HCC的診斷更為困難，治療更為棘手，預(yù)后更為不佳。由于HCC 早期缺乏特異性的臨床癥狀及體征，絕大多數(shù)患者就診時(shí)就喪失行外科肝切除術(shù)、肝移植術(shù)等根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。對(duì)于不可切除的HCC，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被認(rèn)為是首選的治療手段[3-4]。影像組學(xué)作為一門(mén)新興技術(shù)，采用高通量提取算法量化圖像強(qiáng)度、形狀、紋理、灰度等特征，能夠更加全面、高效地挖掘和利用醫(yī)學(xué)圖像中的信息，比傳統(tǒng)的影像學(xué)能提供更為客觀的信息及證據(jù)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床疾病研究領(lǐng)域中，特別是在腫瘤性病變的診斷及治療預(yù)后中起到了決策性的作用[5-6]。本文就近年來(lái)影像組學(xué)在TACE 對(duì)HCC 的療效預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)及生存預(yù)測(cè)等方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

根據(jù)向腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈中注入的栓塞劑不同，TACE目前可分為傳統(tǒng)TACE（c-TACE）和載藥微球TACE（DEB-TACE）。c-TACE 常采用碘化油作為化療藥物的載體，所形成的混合乳劑半衰期短，其不穩(wěn)定性易導(dǎo)致化療藥物與載體分離，一方面降低了病灶局部化療藥物釋放的可控性，另一方面分離的化療藥物通過(guò)血液循環(huán)擴(kuò)散進(jìn)入全身，增加了患者出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。DEB-TACE 采用新型血管栓塞材料，能裝載化療藥物的微球栓塞劑通過(guò)離子交換和/或吸附作用，與化療藥物形成載藥微球，該載體具有高效裝載、持續(xù)釋放等優(yōu)點(diǎn)，可以有效延長(zhǎng)化療藥物在病灶的局部作用的時(shí)間及濃度，同時(shí)減少全身不良反應(yīng)。關(guān)于DEB-TACE 的臨床療效及安全性是否優(yōu)于c-TACE，目前尚有爭(zhēng)議[7-8]。Cao 等[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：在晚期HCC 患者的TACE 術(shù)后反應(yīng)率及總生存率上，DEB-TACE 優(yōu)于c-TACE，但兩者在術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)明顯差異。而Facciorusso 等[10]通過(guò)薈萃分析得出：在術(shù)后1 年、2 年、3 年生存率方面，DEB-TACE 并不優(yōu)于c-TACE。近年來(lái)，TACE 聯(lián)合消融、放療、肝動(dòng)脈灌注化療等局部治療及分子靶向/免疫治療的綜合治療是HCC 治療中的新興熱點(diǎn)，其療效及生存預(yù)后的分析更需要基于影像學(xué)的人工智能參與其中。

2 影像組學(xué)

作為一門(mén)新興的技術(shù)方法，影像組學(xué)運(yùn)用計(jì)算機(jī)算法，通過(guò)高算力對(duì)醫(yī)學(xué)圖像（CT、MRI、PET-CT、超聲等）進(jìn)行高通量的信息提取，獲取并輸出對(duì)應(yīng)圖像的兩類特征[11]：（1）表義特征。通過(guò)肉眼對(duì)圖像的識(shí)別即可感知的圖形信息，如：部位、大小、形狀、色彩等；（2）不可知性特征。無(wú)法通過(guò)肉眼識(shí)別圖像獲得的，需通過(guò)紋理分析、矩陣運(yùn)算、分形維數(shù)理論、拉普拉斯變換等方法對(duì)圖像進(jìn)行處理后得到的數(shù)據(jù)信息[12]。這些特定的定量數(shù)據(jù)信息包含了對(duì)應(yīng)圖像的某種特定特征，從而實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)圖像由圖片到數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化。這樣一來(lái)，一方面可以更大限度地利用醫(yī)學(xué)圖像所蘊(yùn)含的信息，另一方面使得運(yùn)用醫(yī)學(xué)圖像構(gòu)建多模態(tài)、可量化的數(shù)據(jù)分析模型成為可能，為臨床對(duì)疾病的診斷、鑒別、治療及預(yù)后等研究提供了一種全新的方法。影像組學(xué)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、原發(fā)性HCC、肝纖維化等腫瘤及非腫瘤性疾病的研究，其研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐具有一定的參考價(jià)值[13]。

3 影像組學(xué)在TACE 應(yīng)用的現(xiàn)狀

3.1 組學(xué)在TACE 后治療反應(yīng)方面的應(yīng)用

TACE 作為中、晚期HCC 患者的首選姑息性治療方式，其療效是肯定的，但部分患者也由于肝外側(cè)枝供血各種原因?qū)е耇ACE 療效欠佳而反復(fù)多次行TACE 治療或聯(lián)合其他治療，故通過(guò)術(shù)前資料篩查“TACE 療效不佳”的HCC 患者將更有利于其治療方式的選擇。經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)將影像組學(xué)與臨床資料相結(jié)合的組合模型在預(yù)測(cè)術(shù)后疾病進(jìn)展方面準(zhǔn)確性和特異性與單純臨床模型相當(dāng)，但靈敏度有顯著提高[14]。影像組學(xué)一定程度上可以對(duì)TACE 術(shù)后的早期及遠(yuǎn)期治療反應(yīng)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，同時(shí)結(jié)合臨床資料，形成影像組學(xué)臨床模型能顯著提高對(duì)預(yù)測(cè)TACE 治療反應(yīng)的靈敏度[6]。

3.2 影像組學(xué)在TACE 術(shù)后生存預(yù)測(cè)的應(yīng)用

HCC 由于其本身的病理特征、生物行為不同以及患者對(duì)于TACE 治療的反應(yīng)性及耐受性的差異，不同患者的術(shù)后生存期差異較大。一項(xiàng)回顧性研究[15]從88 例接受c-TACE 的HCC 患者的動(dòng)脈期CT 圖像中各自提取116 個(gè)組學(xué)特征并通過(guò)篩選降維后構(gòu)建影像組學(xué)評(píng)分模型（Rad-Score）以預(yù)測(cè)患者生存率，結(jié)果表明，影像組學(xué)評(píng)分模型在預(yù)測(cè)患者c-TACE 術(shù)后生存率方面與臨床評(píng)分模型效果相當(dāng)。而Niu 等[16]通過(guò)對(duì)218 例患者的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，基于多期增強(qiáng)CT 的影像組學(xué)模型在預(yù)測(cè)患者c-TACE 術(shù)后無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）方面優(yōu)于臨床模型，再通過(guò)多因素Cox 回歸分析構(gòu)建了一個(gè)結(jié)合了基于多期增強(qiáng)CT影像組學(xué)和臨床資料的列線圖，并發(fā)現(xiàn)該列線圖較其他模型（ART 評(píng)分、ABCR 評(píng)分）能更好地對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)測(cè)生存期。Sheen 等[17]、Li 等[18]的研究也有類似的結(jié)果。Zhao 等[19]首次基于多期增強(qiáng)MRI 進(jìn)行了類似的研究，得到了相同的結(jié)論。Song 等[20]研究發(fā)現(xiàn)基于多期增強(qiáng)MRI 的影像組學(xué)模型能有效地預(yù)測(cè)c-TACE 術(shù)后患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence-free survival，RFS），并且基于門(mén)靜脈期MRI 特征的瘤內(nèi)模型性能最好（C 指數(shù)=0.727），同時(shí)進(jìn)一步通過(guò)對(duì)感興趣區(qū)域的外擴(kuò)構(gòu)建瘤周外擴(kuò)模型（分別外擴(kuò)1 mm、3 mm、5 mm）以獲取更多的瘤周微環(huán)境的信息，結(jié)果表明，僅3 mm瘤周外擴(kuò)模型（C指數(shù)=0.714）與門(mén)靜脈期瘤內(nèi)模型（C 指數(shù)=0.727）性能相當(dāng)（P=0.4087）。另一項(xiàng)多中心研究[21]共納入364 名接受HCC 根治術(shù)后輔助性TACE 治療的患者，并將其分為訓(xùn)練集（187 名）、內(nèi)部驗(yàn)證集（92 名）及外部驗(yàn)證集（85 名），將基于CT 圖像所提取篩選保留的81 個(gè)組學(xué)特征通過(guò)隨機(jī)生存森林法構(gòu)建影像組學(xué)評(píng)分模型以預(yù)測(cè)患者的RFS，結(jié)果顯示，該影像組學(xué)評(píng)分模型用于預(yù)測(cè)患者RFS 在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集和外部驗(yàn)證集的C指數(shù)分別為0.892、0.812、0.809，較臨床評(píng)分模型有更高的表現(xiàn)（C 指數(shù)分別為0.670、0.673、0.680）。影像組學(xué)可以有效地預(yù)測(cè)患者的生存期，并對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層，更利于患者術(shù)后后續(xù)治療的選擇。

3.3 影像組學(xué)在TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的應(yīng)用

TACE 作為一種微創(chuàng)經(jīng)血管途徑的治療方法，由于栓塞劑自身穩(wěn)定性、腫瘤瘤體血供差異以及治療后瘤周缺血缺氧微環(huán)境等因素，使得TACE 治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。一系列文獻(xiàn)[22-23]報(bào)道影像組學(xué)在預(yù)測(cè)TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)方面有著較好的效能。此外，Zhang 等[24]基于單因素及多因素回歸分析結(jié)果，將放射組學(xué)評(píng)分和臨床資料（AFP）、影像特征（大血管侵犯、不光滑腫瘤邊界）結(jié)合共同構(gòu)建聯(lián)合列線圖，結(jié)果顯示，聯(lián)合列線圖相比單獨(dú)放射組學(xué)評(píng)分更有價(jià)值。有研究表明影像組學(xué)可以為患者提供HCC 經(jīng)TACE 初治后肝外轉(zhuǎn)移和血管侵犯的個(gè)性化預(yù)測(cè)，有助于患者治療方式的選擇[25]。

4 總結(jié)和展望

影像組學(xué)作為一種不斷發(fā)展的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)，極大程度地豐富了醫(yī)學(xué)圖像的內(nèi)涵，為影像診斷提供了更為精準(zhǔn)的可用信息，在TACE 術(shù)后的治療反應(yīng)、生存預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等方面得到了廣泛的應(yīng)用，但標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)圖像的采集、人為勾畫(huà)感興趣區(qū)域的偏差以及特征提取算法的不可知性等因素是其目前面臨的挑戰(zhàn)。同時(shí)，影像組學(xué)在DEB-TACE 相關(guān)方面的研究尚少，這受限于DEBTACE 術(shù)式的諸多因素，如：經(jīng)濟(jì)水平不足、技術(shù)水平受限、推廣難度較高等。但是我們?nèi)韵嘈牛S著圖像采集技術(shù)的進(jìn)步、深度學(xué)習(xí)等人工智能的發(fā)展以及DEBTACE 術(shù)式的普及，影像組學(xué)能夠構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化操作方式，并有望在DEB-TACE 術(shù)后評(píng)估方面取得進(jìn)一步的進(jìn)展。

綜上所述，影像組學(xué)在HCC 患者TACE 治療的預(yù)后評(píng)估及生存分析等方面提供了更為客觀的證據(jù)，而多中心合作、大樣本數(shù)據(jù)人工智能驗(yàn)證是其發(fā)展的必然趨勢(shì)。在未來(lái)，通過(guò)前瞻性的影像組學(xué)研究，會(huì)為臨床提供定量參數(shù)，對(duì)腫瘤異質(zhì)性、患者的治療反應(yīng)和患者生存期等做出客觀評(píng)價(jià)，從而為臨床醫(yī)生及患者的個(gè)性化診療方案的選擇提供客觀有利的證據(jù)。