腸道菌群在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎心臟損傷中的研究進(jìn)展

秦 瓊,蔣寶平,韓大飛 綜述 周玲玲 審校

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性炎癥疾病。研究[1-2]顯示,RA是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)性是健康人群的 2～5倍。RA患者早期易發(fā)生高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化等,更容易發(fā)生心衰、缺血性心臟病、冠心病、急性冠脈綜合征、深靜脈血栓栓塞癥,甚至瓣膜病。在RA炎癥期間[3],免疫細(xì)胞活化后產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-6(interleukin- 6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),刺激局部交感神經(jīng)纖維,導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活,過(guò)量的腎上腺素被釋放,心臟功能下降。Bissell et al[4]發(fā)現(xiàn)既往無(wú)心血管疾病史RA患者的左室收縮功能和左室質(zhì)量指數(shù)下降。雖然炎癥在RA晚期會(huì)消退,但心臟損傷仍在繼續(xù)。

RA患者往往還會(huì)出現(xiàn)腸道炎癥,腸道屏障被破壞,導(dǎo)致腸道菌群失衡,代謝產(chǎn)物和炎癥因子釋放,繼而引發(fā)免疫細(xì)胞向心臟和全身遷移[5]。高脂飲食將導(dǎo)致K/BxN雌性小鼠血脂異常、踝關(guān)節(jié)腫脹和主動(dòng)脈根部動(dòng)脈粥樣硬化加重,可能與顯著降低阿克曼氏菌和狄氏副擬桿菌的豐度,并增加梭狀芽胞桿菌群的豐度有關(guān)[6]。因此,全身炎癥、腸道菌群和代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是RA致心臟損傷的關(guān)鍵因素。由于RA滑膜炎癥發(fā)生的病理生理特征與心臟損傷的病理生理特征重疊,探討這些共同途徑是RA患者防治心臟損傷的迫切需要和主要挑戰(zhàn)?，F(xiàn)探討腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在RA發(fā)病和治療過(guò)程中出現(xiàn)心臟損傷的作用。

1 腸道菌群在RA心臟損傷中的作用

1.1 腸道菌群調(diào)節(jié)炎癥與免疫反應(yīng)

1.1.1炎癥反應(yīng) RA炎癥因子表達(dá)模式與慢性炎癥引起的心血管疾病類(lèi)似,有IL- 6和TNF-α等[7]。此外,RA引起的慢性炎癥可導(dǎo)致高血壓,這是心血管疾病的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[8]。研究[9]表明,RA患者中普氏普雷沃菌的流行引發(fā)高水平脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)的生理反應(yīng),包括TOLL樣受體- 4(toll-like receptor- 4,TLR- 4)激活和IL-17升高,血小板增加,T細(xì)胞活化,蛋白尿?qū)е侣匝装Y狀態(tài)和相關(guān)的心臟風(fēng)險(xiǎn)升高。隨著CRP水平的升高,RA患者往往表現(xiàn)出與心臟風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他炎癥標(biāo)志物升高,包括紅細(xì)胞沉降率,類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)和抗瓜氨酸蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibody,ACPA)[10-11]。簡(jiǎn)而言之,RA患者中增多的普氏普雷沃菌通過(guò)LPS-CRP-蛋白尿機(jī)制增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2免疫反應(yīng) 在RA心肌病的動(dòng)物模型K/BxN F1小鼠中,人重組膜聯(lián)蛋白A1(recombinant human annexin A1,hrANXA1)通過(guò)調(diào)節(jié)心臟內(nèi)的成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞表型,糾正心臟舒張功能障礙[12]。研究[13]表明,分節(jié)絲狀菌可以誘導(dǎo)腸道濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell, Tfh)分化和遷移到系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞位點(diǎn),導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生,促進(jìn)K/BxN小鼠模型關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。并通過(guò)限制IL-2進(jìn)入CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)派爾集合淋巴結(jié)中的Tfh細(xì)胞分化。菌群失調(diào)通過(guò)影響T細(xì)胞亞群分化,導(dǎo)致Th17/Treg細(xì)胞比例失衡而誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。隨著Th17細(xì)胞的發(fā)育,組織損傷和易感個(gè)體激活局部免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng),可發(fā)展為系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng),涉及心臟等多個(gè)器官。

1.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物

1.2.1氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO) 有害代謝產(chǎn)物TMAO參與RA心臟損傷的病理機(jī)制包括[14-16]：① TMAO促進(jìn)膽固醇前向運(yùn)輸,抑制膽固醇逆向運(yùn)輸,并改變巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的功能;② TMAO促進(jìn)血小板聚集;③ TMAO激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和活化B細(xì)胞的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)-炎性小體、促炎細(xì)胞因子和黏附分子途徑,并在內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)這些信號(hào)通路。在RA中,單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在局部病變關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子TNF-α和 IL-1β,進(jìn)入循環(huán)引發(fā)血管炎癥和心臟損傷。因此,選擇性作用于TMAO成為一個(gè)潛在的RA心臟損傷治療策略。

1.2.2短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs) 研究[17]表明,RA患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與膳食纖維攝入量呈負(fù)相關(guān)。SCFAs可利用宿主無(wú)法消化的纖維。SCFAs維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制包括調(diào)節(jié)血小板免疫功能和調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPR)信號(hào)傳導(dǎo),參與動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓過(guò)程,進(jìn)而影響心臟功能?；顒?dòng)性RA患者的血小板反應(yīng)性顯著升高[18]。在CIA小鼠模型中,SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞數(shù)量和血小板免疫調(diào)節(jié)功能,直接減輕關(guān)節(jié)炎癥狀[19]。SCFAs可以調(diào)節(jié)GPRs的活性,包括GPR41、GPR43和GPR109A,影響血管緊張素-腎素系統(tǒng)合成腎素來(lái)控制血壓[20]。與野生型小鼠相比,GPR41基因敲除小鼠的收縮壓較高,SCFAs通過(guò)激活內(nèi)皮GPR41降低血壓[21]。然而,SCFAs作為治療靶點(diǎn)的潛力還需要進(jìn)一步的深入研究。

1.2.3膽汁酸(bile acids,BAs) BAs可引起心臟重構(gòu)和電生理改變,導(dǎo)致致命的心律失常。腸道菌群介導(dǎo)的膽鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)活性可以通過(guò)刺激膽固醇集聚、泡沫細(xì)胞形成和增加斑塊大小,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[22]。BAs也可誘導(dǎo)T細(xì)胞向Treg分化,促進(jìn)抗炎因子IL-10分泌,抑制促炎因子TNF-α、IL-2、IL-6和IL-17分泌[23]。在關(guān)節(jié)炎大鼠中,參與BAs代謝的雙歧桿菌豐度增加,可以緩解炎癥[24]。假小鏈雙歧桿菌通過(guò)保護(hù)CIA小鼠腸道屏障和重塑腸道菌群組成,從而提高BSH活性和增加未結(jié)合的BAs水平,以抑制異常的Th1/Th17免疫應(yīng)答,從而防止關(guān)節(jié)損傷;然而,這些作用可被膽汁酸受體TGR5(Takeda G protein-coupled receptor 5)拮抗劑消除[25]。因此,BAs可能通過(guò)激活TGR5來(lái)驅(qū)動(dòng)代謝和炎癥機(jī)制。

腸道菌群參與RA心臟損傷的機(jī)制[5,13]：① 細(xì)菌抗原引發(fā)滑膜炎癥,吸引白細(xì)胞浸潤(rùn)組織;② 自身反應(yīng)性細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞,分泌細(xì)胞因子;③ 細(xì)胞因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶和核因子κB配體受體激活因子,介導(dǎo)關(guān)節(jié)損傷,導(dǎo)致RA的發(fā)生;④ 炎癥部位的CD4+T細(xì)胞活化,如RA患者滑膜近端淋巴結(jié),導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞分化,這些細(xì)胞通過(guò)循環(huán)向心臟遷移,導(dǎo)致心肌炎癥和纖維化;⑤此外,TMAO、SCFAs、BAs途徑可介導(dǎo)心臟損傷。如圖1所示。

圖1 腸道菌群介導(dǎo)的RA和心臟損傷機(jī)制

2 腸道菌群的治療調(diào)節(jié)

2.1 直接調(diào)節(jié)腸道菌群

2.1.1補(bǔ)充益生菌 益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,維持適當(dāng)?shù)哪c道通透性,下調(diào)異常的炎癥反應(yīng)。有證據(jù)[25-26]表明,補(bǔ)充嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌有助于降低血液中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及CRP水平。益生菌附著到上皮細(xì)胞的信號(hào)級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),減少氧化應(yīng)激,從而減少與RA慢性炎癥相關(guān)的心臟問(wèn)題。

2.1.2糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT )治療 FMT被用于改善自身免疫性疾病的發(fā)病、減緩進(jìn)展或抑制癥狀[27]。1例難治性RA患者經(jīng)FMT成功治療,RF降低,疾病活動(dòng)度評(píng)分-28和殘疾指數(shù)改善,提示FMT對(duì)RA可能有較好的治療效果[28]。但是,FMT可接受性不高,男性較女性更能接受FMT[29]。目前,驗(yàn)證FMT在RA患者中療效和可接受性的臨床研究還在進(jìn)行中。

2.2 間接調(diào)節(jié)腸道菌群

2.2.1化學(xué)抗風(fēng)濕藥物 控制RA的全身炎癥和疾病活動(dòng)性,以降低患者心臟損傷風(fēng)險(xiǎn),是目前公認(rèn)的防治觀點(diǎn)[30]。RA患者腸道菌群的差異可能部分決定抗風(fēng)濕藥物的生物利用度和臨床結(jié)局[31]。其中,MTX和TNF-α抑制劑被證明可以部分恢復(fù)RA患者正常腸道菌群組成[32-33]。MTX還可以通過(guò)釋放腺苷,參與減少心梗后的梗死面積、炎癥、心肌肥厚和心肌纖維化[34]。然而,有研究[35]認(rèn)為這種治療效果較小,不足以減少心肌梗死面積或改善心功能。因?yàn)檠装Y減少,RA患者通常受益于抗TNF-α治療,這種影響在年輕患者和女性中尤為明顯。不幸的是,在老年人群中,使用抗TNF-α與心衰惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在RA治療中,通過(guò)減少非甾體類(lèi)消炎藥和糖皮質(zhì)激素的使用,也可以減少患者心血管風(fēng)險(xiǎn)[36]。低劑量、短期強(qiáng)的松龍(<7.5 mg/d)可能有助于降低RA患者心衰的發(fā)生率,≥7.5 mg/d 治療組心衰的發(fā)生率增加[37]。因此,RA會(huì)導(dǎo)致心臟損傷,而迄今為止使用的任何治療方法(生物制劑和MTX)都不足以阻止這種進(jìn)展。

2.2.2傳統(tǒng)中草藥 黃芪、雷公藤、三七等均能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,保護(hù)腸道屏障功能,從而防治心臟損傷。研究[38]顯示,黃芪桂枝五物湯(huangqi guizhi wuwu decoction, HGWD)可減輕TNF-Tg小鼠踝關(guān)節(jié)滑膜炎癥,減輕心肌肥大、心臟炎癥浸潤(rùn)和纖維化,減輕肺部炎癥和纖維化。HGWD能減少脫硫弧菌科、擬桿菌科的豐度,而這2個(gè)科的菌群與炎癥密切相關(guān),豐度越高,炎癥越嚴(yán)重。HGWD有可能通過(guò)抑制腸道內(nèi)炎癥相關(guān)的菌群,進(jìn)而達(dá)到治療 RA 心臟損傷的作用。另外,雷公藤減少RA患者絲狀芽孢桿菌和擬桿菌豐度[39]。體外實(shí)驗(yàn)[40]表明,雷公藤?zèng)]有抗菌活性,對(duì)腸道菌群的影響可能是通過(guò)破壞胃腸道中的宿主細(xì)胞。來(lái)自于三七的人參皂苷Rh4顯著抑制TLR4-MyD88-MAPK信號(hào)通路,增加SCFAs和BAs的水平,伴隨著菌群多樣性的改變[41]。

2.2.3膳食干預(yù) 大多數(shù)RA患者通過(guò)藥物治療降低心血管危險(xiǎn)因素,針對(duì)RA患者可采取有針對(duì)性的生活方式干預(yù)[42]。除治療藥物外,膳食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也會(huì)影響腸道菌群的組成和功能。素食中富含膳食纖維,可以改善RA患者的腸道菌群組成,減少關(guān)節(jié)疼痛。減少碳水化合物的攝入有助于改善腸道菌群和免疫功能的平衡。因此,膳食干預(yù)可能對(duì)RA心臟損傷的防治產(chǎn)生重要影響。