血清碳酸氫鹽水平與腹膜透析患者心血管事件關(guān)聯(lián)性研究

劉榮雪,李大山,吳永貴

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)作為全球十大死因之一,人群患病率高達(dá)14.3%,腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是CKD患者進(jìn)入終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)階段腎臟替代治療的一種方式。相較于血液透析(hemodialysis,HD)而言,PD對患者血流動力學(xué)影響更小、更好地保護(hù)殘腎功能,但PD患者的病死率仍很高,其中心血管事件為主要的并發(fā)癥[1]。ESRD患者常表現(xiàn)為血清碳酸氫鹽水平降低,而長時間血清碳酸氫鹽降低會導(dǎo)致營養(yǎng)不良、炎癥、內(nèi)分泌功能紊亂等一系列并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生存時間[2-3]。研究[4]表明,低血清碳酸氫鹽水平與CKD患者心血管事件的發(fā)生密切相關(guān),通過口服碳酸氫鈉可顯著降低CKD 5期患者心血管事件發(fā)生率[4-5]。代謝性酸中毒使HD患者心肌收縮力下降,從而致心力衰竭[6]。目前關(guān)于血清碳酸氫鹽水平與心血管事件的研究大多側(cè)重于CKD及HD患者,國內(nèi)尚未有文獻(xiàn)報道其與PD患者發(fā)生心血管事件的關(guān)系。該研究旨在探討血清碳酸氫鹽與PD患者心血管事件的關(guān)聯(lián)性,進(jìn)一步評估血清碳酸氫鹽在PD患者發(fā)生心血管事件中的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2017年1月1日至2020年12月31日于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科行腹膜透析置管術(shù)并規(guī)律隨訪的PD患者,根據(jù)時間平均血清碳酸氫鹽水平(time-averaged serum bicarbonate,TA-Bic)將納入患者分為B1組(低碳酸氫鹽組,TA-Bic <24 mmol/L)和B2組(正常碳酸氫鹽組,TA-Bic≥24 mmol/L),隨訪截止點(diǎn)為發(fā)生心血管事件、退出PD、轉(zhuǎn)HD或腎移植、失訪、全因死亡或隨訪至截止日期(2023年3月31日)。主要研究結(jié)局是出現(xiàn)心血管事件。回顧性分析滿足下述納排標(biāo)準(zhǔn)PD患者的臨床資料、實(shí)驗室指標(biāo)、PD相關(guān)指標(biāo)。

圖1 生存分析函數(shù)

圖2 比較不同血清碳酸氫鹽水平PD患者心血管事件的累積發(fā)生率

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡18～80歲,于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科行腹膜透析置管術(shù)并規(guī)律腹膜透析,術(shù)后均采用持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)方案;② 透析齡>3月,且隨診間期≤3個月/次;③ 所有患者均使用華仁公司(中國青島)生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)乳酸腹膜透析液進(jìn)行治療,葡萄糖濃度為1.5%或2.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 初次置管3個月內(nèi)未到院評估,基線數(shù)據(jù)缺失;② 外院置管;③ 未規(guī)律隨診(隨診間期>3個月/次);④ 腹透前或初始透析時(透析3個月內(nèi))發(fā)生過心血管事件,包括合并冠心病、心力衰竭、卒中、外周血管疾病、嚴(yán)重心律失常;⑤ 隨訪時間<6個月;⑥ 合并慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)核病、嚴(yán)重感染;⑦ 行PD前有腎移植或血液透析病史;⑧ 由于急性腎衰竭或急性腎損傷轉(zhuǎn)入腹膜透析;⑨ 隨訪期間出現(xiàn)腎功能恢復(fù)。

1.3 資料收集通過安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案室收集所有納入患者的透析時的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、原發(fā)病因、合并癥(糖尿病)、并發(fā)癥(心血管事件、腹膜透析相關(guān)性腹膜炎)、收縮壓、舒張壓、用藥史[α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin II receptor blocker,ARB)類藥物]。在納入患者PD開始后的3個月內(nèi)進(jìn)行首次腹膜透析評估時采集其禁食8～10 h后清晨空腹的外周靜脈血,采用血細(xì)胞分析儀檢測血白細(xì)胞、血紅蛋白,利用全自動生化分析儀檢測C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血清白蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、血清鐵蛋白、血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)指標(biāo)。采集納入PD患者在每3個月隨訪1次時禁食8～10 h后清晨空腹的外周靜脈血,利用全自動生化分析儀檢測血清碳酸氫鹽濃度。分別留取患者首次腹膜透析評估時的24 h尿液和透析液,置于不同容器中分別測量容積,計算24 h尿量及超濾量。采用標(biāo)準(zhǔn)腹膜平衡試驗獲得患者首次腹透評估時的殘余腎小球濾過率(residual glomerular filtration rate,rGFR)、總尿素清除指數(shù)(Kt/V)、總肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCr)、腹膜Kt/V、4 h透析液肌酐/血肌酐(dialysate/plasma creatinine,D/P Cr)。測定過程均按照儀器及試劑說明書進(jìn)行。

1.4 相關(guān)定義及計算公式① 心血管事件：冠心病、心力衰竭、卒中、外周血管疾病,與心血管手術(shù)相關(guān)的死亡或動脈瘤夾層或破裂導(dǎo)致的死亡,致命性肺栓塞或由于其他或未知的心血管原因?qū)е碌乃劳鯷7-8];② TA-Bic計算公式為：每3個月測量1次的血清碳酸氫鹽濃度的平均值;③ rGFR=1/2[尿肌酐(μmol/L)/血肌酐(μmol/L)+尿尿素氮/(mmol/L)血尿素氮(mmol/L)]×24 h尿量(ml)/1440[9];④ BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2;⑤ 腹膜透析相關(guān)性腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2022年國際腹膜透析協(xié)會指南[10]。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本特征研究期間共有198例患者在本中心行腹膜透析置管術(shù),依次排除年齡<18周歲或>80周歲患者3例,缺乏基線數(shù)據(jù)14例,HD或急性腎衰竭轉(zhuǎn)PD 2例,PD前或初始PD時合并心血管事件32例,隨訪時間<6個月8例,未規(guī)律隨診25例,合并慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)核病、嚴(yán)重感染4例,最終共納入110例患者。PD開始時年齡20～73(47.39±13.38)歲,其中男性50例(45.5%),女性60例(54.5%),中位TA-Bic水平25.30 mmol/L,原發(fā)病因為慢性腎小球腎炎52例(47.3%),IgA腎病8例(7.3%),糖尿病腎病8例(7.3%),多囊腎5例(4.5%),高血壓腎病4例(3.6%),狼瘡性腎炎及紫癜性腎炎各2例(1.8%),梗阻性腎病及ANCA相關(guān)性血管炎各1例(0.9%),病因不明27例(24.5%)。其中合并糖尿病病史15 例(13.6%),合并腹膜透析相關(guān)性腹膜炎27例(24.5%),中位隨訪時間30.0(20.0, 37.0)個月。截止隨訪時共34例(30.9%)患者出現(xiàn)心血管事件,其中心力衰竭24例、卒中6例、急性心肌梗死1例、不穩(wěn)定型心絞痛1例、外周血管疾病1例、心源性猝死1例。10例(9.1%)患者轉(zhuǎn)為腎移植,2例(1.8%)患者轉(zhuǎn)HD。

2.2 低血清碳酸氫鹽組與正常血清碳酸組臨床資料與實(shí)驗室指標(biāo)的比較本研究最終納入110例CAPD患者,根據(jù)TA-Bic水平分為B1組(低血清碳酸氫鹽組,TA-Bic<24 mmol/L)20例,B2組(正常血清碳酸氫鹽組,TA-Bic≥24 mmol/L)90例。與B2組相比,B1組患者心血管事件發(fā)生率更高(P<0.001),PD開始時患者服用β受體阻滯劑的比例更低(P=0.033),而兩組患者在PD開始時的年齡、性別、BMI、合并癥、血壓(收縮壓、舒張壓)、服用α受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACEI/ARB類藥物史、實(shí)驗室及透析相關(guān)指標(biāo)(血白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、CRP、血清白蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、血清鐵蛋白、PTH、24 h尿量及超濾量、rGFR、總Kt/V、總CCr、腹膜Kt/V、4 h D/P Cr)方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料的比較

2.3 血清碳酸氫鹽水平與PD患者發(fā)生心血管事件的單因素Cox回歸分析如表2所示,以發(fā)生心血管事件作為結(jié)局事件構(gòu)建單因素Cox回歸模型。結(jié)果顯示：以B2組為參考,B1組發(fā)生心血管事件的風(fēng)險是B2組的4.197倍(95%CI：2.115～8.331,P<0.001)。此外,BMI、收縮壓水平、是否合并糖尿病以及是否使用α受體阻滯劑與PD患者心血管事件的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。

表2 腹膜透析患者發(fā)生心血管事件的單因素Cox回歸分析模型

2.4 血清碳酸氫鹽水平與PD患者發(fā)生心血管事件的多因素Cox回歸分析將單因素分析中P<0.05的變量以及臨床認(rèn)為有價值的指標(biāo)納入多因素Cox回歸分析中,通過PD開始時年齡、性別、BMI、收縮壓、是否合并糖尿病及腹膜透析相關(guān)性腹膜炎、是否服用α受體阻滯劑構(gòu)建模型1,如表3所示。結(jié)果顯示：與B2組相比,B1組發(fā)生心血管事件的風(fēng)險是B2組的3.506倍(95%CI：1.709～7.193,P=0.001),低血清碳酸氫鹽水平是PD患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險因素。

表3 腹膜透析患者發(fā)生心血管事件的多因素Cox回歸分析模型1

2.5 血清碳酸氫鹽水平與PD患者心血管事件的相關(guān)性采用Kaplan-Meier生存曲線及Log-Rank檢驗分析TA-Bic水平二分組的PD患者與心血管事件發(fā)生的關(guān)系。在隨訪期間共34例研究對象發(fā)生心血管事件,其中B1組16例(80.0%),B2組18例(20.0%)。如圖1所示,B1組PD患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險顯著高于B2組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rank=19.734,P<0.001)。

2.6 PD患者發(fā)生心血管事件的競爭風(fēng)險模型將轉(zhuǎn)腎移植或HD、全因死亡作為競爭事件構(gòu)建競爭風(fēng)險模型,使用累積發(fā)生函數(shù)(cumulative incidence function,CIF)估計心血管事件的累積發(fā)生概率,校正多種混雜因素(包括PD開始時年齡、性別、BMI、收縮壓、是否合并糖尿病及腹膜透析相關(guān)性腹膜炎、是否服用α受體阻滯劑)后結(jié)果顯示B1組發(fā)生心血管事件的風(fēng)險是B2組的3.801倍(95%CI：1.920～7.525,P<0.001),見表4。累積發(fā)病曲線顯示B1組患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險顯著高于B2組(P<0.001),見圖2。

表4 血清碳酸氫鹽對腹膜透析患者發(fā)生心血管事件的競爭風(fēng)險模型

3 討論

乳酸透析液雖可幫助PD患者糾正酸中毒,使其酸堿狀態(tài)得到改善,但相關(guān)研究顯示代謝性酸中毒仍在PD患者中普遍存在[3,11]。之前大多數(shù)研究都著力于透析患者血清碳酸氫鹽水平的橫斷面研究,但單個特定時間點(diǎn)的測量并不能代表整個透析期間患者的血清碳酸氫鹽水平,TA-Bic能更可靠地反映透析患者的代謝狀態(tài)。本中心的研究表明18%的PD患者TA-Bic<24 mmol/L,與Chang et al[11]的研究結(jié)果相似,但低于Vashistha et al[12]的結(jié)果(>25%),可能與本研究樣本量較小、PD患者規(guī)律隨訪、出現(xiàn)酸中毒后及時糾正等原因有關(guān)。

本研究重點(diǎn)探討了血清碳酸氫鹽水平與PD患者心血管事件的關(guān)聯(lián)性,結(jié)果表明TA-Bic<24 mmol/L的PD患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險更高,且調(diào)整多種混雜因素后,多因素Cox比例風(fēng)險模型及競爭風(fēng)險模型均提示較低的TA-Bic水平與PD患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。既往Chang et al[11]的臨床研究表明,TA-Bic水平較低的PD患者發(fā)生心血管疾病死亡率較高,且隨TA-Bic水平下降死亡率逐漸增加。本研究單因素分析結(jié)果顯示,PD患者初始透析時較高的BMI、收縮壓水平、合并糖尿病以及α受體阻滯劑用藥史與PD患者心血管事件的發(fā)生有關(guān)。肥胖可通過改變患者血流動力學(xué)、引起慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制進(jìn)而促使心血管事件的發(fā)生。既往有研究[13]表明,較高的收縮壓水平是PD患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險因素。糖尿病可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥及內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制使PD患者發(fā)生心血管事件[14]。α受體阻滯劑可引起心動過速,且應(yīng)用α受體阻滯劑的患者常伴有難治性高血壓,可能增加PD患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。但在多因素分析中上訴4個變量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

心血管事件作為PD患者的主要并發(fā)癥,也是其死亡的主要原因之一,代謝性酸中毒引起PD患者發(fā)生心血管事件的機(jī)制尚不清楚,可能與下列原因有關(guān)：①代謝性酸中毒引起PD患者內(nèi)皮素-1的分泌增加并通過激活其與內(nèi)皮素受體A(ETA)結(jié)合,使血管收縮、血壓升高,同時引起反射性心率下降,造成心肌供血不足,促進(jìn)心血管事件的發(fā)生[15];②代謝性酸中毒通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),引起水鈉潴留、心肌纖維化及心室重塑等[16];③代謝性酸中毒抑制心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶的活性,同時導(dǎo)致心肌收縮力下降,從而引起心力衰竭等心血管事件的發(fā)生;④代謝性酸中毒誘導(dǎo)炎性因子的釋放,加重炎癥反應(yīng),引起血管內(nèi)皮功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡及壞死,增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[4]。

本研究有以下幾個方面的不足之處。第一,本研究是一項樣本量相對較小的觀察性研究,因此,TA-Bic與心血管事件之間的因果關(guān)系需要進(jìn)一步證實(shí)。第二,本研究缺少PD患者動脈血?dú)夥治龅臄?shù)據(jù),低血清碳酸氫鹽水平并不能診斷為代謝性酸中毒,因為代謝性酸中毒是指動脈血pH值的降低,并伴有碳酸氫鹽濃度降低及動脈血二氧化碳分壓繼發(fā)性降低。因此,無法確定PD患者低碳酸氫鹽水平是否與酸中毒相關(guān),后期擬增加PD患者動脈血?dú)獾臉?biāo)本,探索動脈血?dú)庵袑?shí)際碳酸氫鹽水平與PD患者心血管事件的相關(guān)性。第三,本研究中TA-Bic<22 mmol/L的PD患者較少,僅分為TA-Bic<24 mmol/L和 TA-Bic≥ 24 mmol/L兩組,無法得出TA-Bic對心血管事件影響更加可靠的截斷值,后期擬擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步細(xì)分亞組及分析。

綜上所述,本研究中血清碳酸氫鹽水平是PD患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立影響因素,較低的血清碳酸氫鹽水平使PD患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險更高。因此,監(jiān)測PD患者透析期間的血清碳酸氫鹽濃度對預(yù)測PD患者心血管事件的發(fā)生、改善PD患者預(yù)后可能有重要價值。