慢性非缺血性心功能衰竭合并血栓栓塞及藥物治療研究進(jìn)展

馬麗娜,焦煥利,曹振華

(1.天津醫(yī)院 健康管理科,天津 300211;2.南開醫(yī)院 心血管內(nèi)科,天津 300100)

心功能衰竭(心衰)是指由多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能異常,使心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。血栓形成及栓塞是心衰的嚴(yán)重并發(fā)癥,影響著疾病的進(jìn)展及預(yù)后。2021年ESC心衰指南指出,對(duì)于尚未抗凝且無(wú)禁忌的急性心衰患者建議抗凝以降低深靜脈血栓形成及肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)[1];慢性心衰患者血栓栓塞事件的發(fā)生率約為每年1%～3%,根據(jù)基礎(chǔ)疾病及血栓栓塞高危因素,以缺血性心血管病及心房纖顫(房顫)患者常規(guī)應(yīng)用抗血小板、抗凝藥物為主,而合并非缺血性疾病及竇性心律的慢性心衰患者,血栓形成及栓塞事件亦屢有報(bào)道,甚至未被發(fā)現(xiàn)或者檢出的隱性臨床血栓事件可能遠(yuǎn)超醫(yī)者的認(rèn)識(shí),然而慢性非缺血性心衰患者是否常規(guī)給予抗栓治療目前仍存爭(zhēng)議,尚缺乏明確的臨床抗栓策略。本文就部分常見(jiàn)慢性非缺血性心衰合并血栓栓塞的現(xiàn)狀和相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展做一綜述,旨在為該類疾病的臨床防治提供參考。

1 慢性心衰與血栓栓塞

慢性心衰患者動(dòng)脈與靜脈系統(tǒng)的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)均升高[2],包括靜脈血栓栓塞、心源性卒中、猝死等,增加了心衰的病死率。左心室射血分?jǐn)?shù)減低是缺血性卒中和系統(tǒng)性栓塞的危險(xiǎn)因素之一,約14%的卒中患者合并心衰,心衰患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高17.4倍[3]。丹麥一項(xiàng)對(duì)289 353例心衰患者長(zhǎng)達(dá)30年隨訪的研究發(fā)現(xiàn),心衰與缺血性卒中顯著相關(guān),其1年及5年缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為1.4%和3.9%[4]。心衰的發(fā)病與遠(yuǎn)期靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加亦相關(guān),心衰合并深靜脈血栓是院內(nèi)死亡及住院30天內(nèi)死亡的重要危險(xiǎn)因素之一[5]。一項(xiàng)對(duì)13 728例受試者平均長(zhǎng)達(dá)22年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),心衰的發(fā)病與靜脈血栓事件增加3倍有關(guān),在射血分?jǐn)?shù)減低心衰(HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFpEF)中均有體現(xiàn)[6],且該風(fēng)險(xiǎn)與心衰嚴(yán)重程度正相關(guān),B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)越高、左心室舒張末期內(nèi)徑越大、射血分?jǐn)?shù)越低,越易形成血栓[7-8]。多種因素參與了慢性心衰血栓的形成過(guò)程,如心臟擴(kuò)大、收縮及舒張功能減退、血流動(dòng)力學(xué)異常、血液凝滯、組織細(xì)胞缺血缺氧、心內(nèi)膜改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板激活、凝血因子活化、長(zhǎng)期臥床、合并房顫等心律失常和藥物的應(yīng)用等。

2 慢性非缺血性心衰與血栓栓塞

2.1擴(kuò)張型心肌病 擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的心衰病因之一,每10萬(wàn)人中約有40例[9],國(guó)內(nèi)外屢有DCM并發(fā)心腔內(nèi)血栓、下肢靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死等病例的報(bào)道[10]。心腔內(nèi)血栓是DCM血栓栓塞的重要原因,而左心室血栓則是導(dǎo)致猝死的原因之一。臨床分析顯示,DCM心內(nèi)血栓主要發(fā)生在左心室(77.6%),其次是左心房(20.2%),病因上依次為圍生期心肌病、心肌致密化不全、酒精性心肌病等[11],Lematre等[12]對(duì)合并左心室血栓的DCM及缺血性心肌病(ICM)患者隨訪1年發(fā)現(xiàn),兩組栓塞事件發(fā)生率相似,一過(guò)性血栓事件在DCM者中更多見(jiàn)(DCM組29%、ICM組5%),且BNP水平與左心室血栓顯著相關(guān),盡管應(yīng)用了抗凝藥,左心室血栓者一年內(nèi)發(fā)生體循環(huán)栓塞(15%)及全因死亡(6%)的概率仍較高,提示早期血栓風(fēng)險(xiǎn)管理的必要性。房顫是DCM常伴的心律失常,統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)DCM合并房顫時(shí)血栓事件發(fā)生率高達(dá)33%[13]。Ito等[14]發(fā)現(xiàn)DCM患者左心室凝血酶水平顯著增高,隨即在DCM小鼠心肌組織中得到了同樣的結(jié)果。DCM血栓形成的可能機(jī)制包括:心腔擴(kuò)大、室壁運(yùn)動(dòng)幅度減低、心內(nèi)血流淤滯;心肌纖維化重構(gòu)、電生理結(jié)構(gòu)亦重構(gòu),房顫等心律失常更易觸發(fā)和維持;心衰伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,縮血管物質(zhì)釋放增加,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、心內(nèi)膜面改變;促凝物質(zhì)釋放增多,誘導(dǎo)血小板黏附聚集;心衰外周循環(huán)低剪切力下,血小板、凝血因子不能被及時(shí)稀釋滅活。

2.2心臟瓣膜病 心臟瓣膜病在我國(guó)心衰病因中依然占據(jù)著相當(dāng)?shù)谋壤?血栓栓塞為常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥,二尖瓣狹窄時(shí)發(fā)生率約20%,合并房顫時(shí)發(fā)生率為竇律的3～7倍。Murugesan等[15]研究發(fā)現(xiàn),風(fēng)心病二尖瓣狹窄合并血栓者較無(wú)血栓者的纖維蛋白原、同型半胱氨酸、血小板聚集增加,同時(shí)發(fā)現(xiàn)高纖維蛋白原、低同型半胱氨酸相關(guān)因子(葉酸、維生素B12)及二尖瓣口面積的減小與左房血栓獨(dú)立相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),風(fēng)心病患者血漿中血小板活化特異性標(biāo)志物血小板α顆粒膜蛋白140(GMP-140,又稱P選擇素)水平增高,抗凝血酶Ⅲ減低,二尖瓣狹窄者平均血小板體積(MPV)較正常者顯著增高,且與左心房云霧影相關(guān),提示高凝狀態(tài)[16-17]。心臟瓣膜病心衰患者血栓栓塞機(jī)制可能包括:結(jié)構(gòu)異常的瓣膜長(zhǎng)期啟閉、摩擦碰撞,血管內(nèi)皮不斷損傷脫落,膠原暴露,血小板沉積;心腔擴(kuò)大、瓣膜狹窄區(qū)域血液湍流;合并房顫時(shí),擴(kuò)大的心房失去規(guī)律有效收縮,血液淤滯加重;多種促凝因子參與下促使血栓形成;此外,如存在二尖瓣重度返流,可能因左心室舒張末容量負(fù)荷減輕,血流淤滯狀態(tài)得到改善,而減少左心房血栓的發(fā)生[18]。

2.3慢性肺源性心臟病 慢性肺源性心臟病(肺心病),在發(fā)展中國(guó)家依然是失代償性心衰的重要原因之一[19]。一項(xiàng)囊括16家醫(yī)療機(jī)構(gòu)1144例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn),慢性阻塞性肺病(COPD)作為慢性肺心病的常見(jiàn)原因,6.8%在急性發(fā)作期存在靜脈血栓形成(VTE),包括肺栓塞24例、深靜脈栓塞64例、兩者并存10例[20];國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)49例肺心病患者進(jìn)行尸檢,其中44例存在多發(fā)性肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓,發(fā)生率高達(dá)89.8%[21];長(zhǎng)期病變?cè)斐煞窝軆?nèi)皮損傷、肺高壓、右心衰,血流淤滯,肺血管易形成微血栓,進(jìn)而增加肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)[22]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn),慢性肺心病患者GMP-140水平較其他慢性肺病及正常對(duì)照組顯著增高,MPV與右心室收縮壓、平均肺動(dòng)脈壓和肺動(dòng)脈外周阻力呈正相關(guān)[23-24],亦即,右心衰肺動(dòng)脈高壓時(shí),血小板活化,與微血栓形成有關(guān)。由此可見(jiàn),肺心病患者較大血管及細(xì)小動(dòng)脈的血栓發(fā)生率均較高,血栓形成危險(xiǎn)因素包括:年齡、靜脈血栓栓塞史和下肢靜脈曲張病史、制動(dòng)3天以上、下肢水腫、利尿劑的使用、發(fā)熱、暈厥和較低的血紅蛋白等[20]。

2.4高血壓性心臟病 血壓增高是動(dòng)靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素,血壓增高導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,伴血小板活化、凝血功能增強(qiáng)及纖溶功能減低,形成血栓前狀態(tài)[25],血小板、凝血因子又通過(guò)炎癥機(jī)制影響動(dòng)脈血壓[26]。李澤浦等[27]研究發(fā)現(xiàn),H型高血壓患者較單純高血壓患者的促凝標(biāo)志物血栓調(diào)節(jié)蛋白、GMP-140、凝血酶原片段1+2、D-二聚體增高,抗凝標(biāo)記物抗凝血酶原Ⅲ降低,且高齡、高同型半胱氨酸是高血壓患者發(fā)生血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 Fujita等[28]發(fā)現(xiàn),高血壓左心室肥厚患者血小板活化指標(biāo)MPV、血小板分布寬度(PDW)升高,且與左心室肥厚及收縮舒張功能不全正相關(guān),提示二者可能用于預(yù)測(cè)高血壓心功能不全時(shí)的血栓狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn),PDW是女性孤立性收縮期高血壓的危險(xiǎn)因素,可能是男性舒張期高血壓及雙期高血壓的危險(xiǎn)因素[29]?？梢?jiàn),高血壓對(duì)血栓狀態(tài)的影響貫穿血管內(nèi)皮損傷到凝血纖溶異常的各個(gè)環(huán)節(jié)。

2.5合并竇性心律的慢性心衰與血栓栓塞 一項(xiàng)涉及多個(gè)國(guó)家的回顧性研究(CORONA和GISSI-HF)報(bào)道了在未合并房顫的慢性心衰患者中卒中發(fā)生率為3.4%[30]。在心源性猝死心衰試驗(yàn)(SCD-HeFT)中, 心功能Ⅱ-Ⅲ級(jí)(NYHA)的非房顫心衰患者4年血栓栓塞發(fā)生率4.0%[31]。瑞典學(xué)者對(duì)比了15 424例竇律心衰患者與28 815例年齡性別相匹配的無(wú)心衰對(duì)照組的卒中風(fēng)險(xiǎn),兩年卒中發(fā)生率分別為3.0%、1.4%,兩組65歲以下、65～74歲、75～84歲、大于84歲卒中發(fā)生率分別為1.4%和0.4%、3.0%和1.2%、4.0%和2.2%、3.9%和2.3%[32]。慢性心衰患者處于高凝狀態(tài),深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)依然較高。有報(bào)道稱未預(yù)防性抗栓的住院心衰患者中10%～22%經(jīng)造影證實(shí)靜脈血栓栓塞[33],Tang等[34]在對(duì)71項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析后得出,如不給予血栓預(yù)防,3.7%的心衰住院患者發(fā)生靜脈血栓栓塞。

2.6房顫 房顫是慢性心衰最常合并的心律失常,新發(fā)心衰患者中超過(guò)半數(shù)合并房顫,新發(fā)房顫患者超過(guò)1/3患有心衰,二者并存時(shí)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。心衰進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括房顫的表現(xiàn)方式、利尿劑的使用、心衰史、慢性阻塞性肺病、心臟瓣膜病等,合并高血壓、纖維蛋白原高表達(dá)是重癥心衰并發(fā)房顫的因素[35]。心衰合并房顫者的卒中復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)期病死率顯著增高[36];Lip等[37]對(duì)歐洲9個(gè)國(guó)家的多中心研究顯示,47.5%的房顫患者合并心衰,盡管其口服抗凝劑使用率已高達(dá)82.1%,但HFrEF及HFpEF合并房顫患者的1年病死率仍較高,其中HFrEF患者血栓栓塞、卒中、短暫性缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高,需強(qiáng)調(diào)血栓風(fēng)險(xiǎn)管理。

3 相關(guān)藥物應(yīng)用

3.1抗栓藥物 COMMANDER HF及COMPASS兩項(xiàng)研究顯示,利伐沙班應(yīng)用于急性失代償性心衰及左心室射血分?jǐn)?shù)<40%的慢性穩(wěn)定性心衰,能明顯降低心肌梗死、卒中風(fēng)險(xiǎn)[38-39];而Zannad等[40]研究發(fā)現(xiàn),竇律慢性心衰患者口服利伐沙班2.5 mg·d-1與安慰劑組相比,病死率、心肌梗死及卒中發(fā)生率無(wú)顯著差別。DCM抗栓治療目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),仍需嚴(yán)格排除血栓高風(fēng)險(xiǎn)人群的臨床試驗(yàn)以明確抗凝風(fēng)險(xiǎn)及獲益。指南普遍提出,房顫合并中重度風(fēng)濕性二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需終生抗凝,而對(duì)于其他類型瓣膜病或生物瓣膜置換術(shù)后合并房顫,未推薦口服抗凝治療,Melgaard等[41]針對(duì)該類患者隨訪發(fā)現(xiàn),在房顫確診1年時(shí)血栓栓塞發(fā)生率為1.2%～1.5%,65歲以下有0或1種合并癥者發(fā)生率為1.5%,因而該人群血栓風(fēng)險(xiǎn)及抗凝策略有待進(jìn)一步探討。有研究發(fā)現(xiàn),肺心病患者COPD急性發(fā)作期應(yīng)用肝素抗凝能使凝血功能明顯改善[22];低劑量阿司匹林可降低高血壓大鼠的血小板活化、聚集,逆轉(zhuǎn)凝血級(jí)聯(lián)活化[26];但Chung等[42]研究發(fā)現(xiàn),即便使用了抗血小板藥,慢性穩(wěn)定性心衰依然存在血小板活化,且不能改善預(yù)后,提示血小板活化可能僅與慢性心衰相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。目前指南建議抗栓治療僅適用于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的慢性心衰患者,如合并左心室血栓、深靜脈血栓及房顫,對(duì)于慢性非缺血性心衰抗栓治療的利弊,尚待大量臨床證據(jù)支持。

3.2腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑 Gibbs等[43]發(fā)現(xiàn),竇律慢性心衰患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)后,促凝因子纖維蛋白原、血漿血管性假血友病因子(vWF)降低。白金祥等[44]發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(angiotensin II receptor type 1,ARB)坎地沙坦酯能夠下調(diào)纖維蛋白原、vWF、D二聚體水平。上述研究提示,ACEI/ARB藥物能改善血栓前狀態(tài)。Ca2+是血小板功能第二信使,ACEI可能通過(guò)抑制Na+-H+交換,減少Ca2+內(nèi)流,抑制血小板聚集。PARADIGM-HF研究顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于降低慢性心衰主要終點(diǎn)事件(包括心血管死亡和心衰再住院)較依那普利優(yōu)勢(shì)明顯[45],但尚缺乏血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在血栓方面的臨床數(shù)據(jù)。

3.3β受體阻滯劑 有學(xué)者對(duì)20 870例心衰患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)與選擇性β受體阻滯劑相比,非選擇性β受體阻滯劑與較低的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),對(duì)急性冠脈綜合征影響顯著,卒中及肺栓塞不明顯[46],這種獲益是否與額外的β2受體阻斷作用有關(guān)尚待闡明;而Gibbs等[43]還發(fā)現(xiàn),竇律慢性心衰患者應(yīng)用卡維地洛或比索洛爾后,除血小板計(jì)數(shù)增加外,血流變、纖維蛋白原、vWF、P選擇素并無(wú)顯著變化。可見(jiàn)β受體阻滯劑與血栓事件關(guān)系的研究尚不充分。

3.4醛固酮受體拮抗劑 醛固酮受體拮抗劑是治療慢性HFrEF“金三角”藥物之一。研究發(fā)現(xiàn),依普利酮能夠降低心衰大鼠的P選擇素、纖維蛋白原水平,抑制血小板活化,與ACEI聯(lián)用能夠進(jìn)一步減少血小板活化[47],其機(jī)制可能是通過(guò)提高血管內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度,改善內(nèi)皮和血小板功能[48]。因而,醛固酮受體拮抗劑在慢性心衰常規(guī)作用之外,對(duì)于血栓的影響有待深入研究。

3.5其他藥物 利尿劑作為慢性心衰的傳統(tǒng)藥物,因減少血容量、提高血液黏稠度而增加血栓風(fēng)險(xiǎn),研究一致顯示,靜脈血栓形成與脫水狀態(tài)相關(guān)[49-50]。肺心病COPD糖皮質(zhì)激素的使用與血栓關(guān)系尚不統(tǒng)一,部分研究提示過(guò)量使用增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[51]。也有研究顯示,使用初期(尤其1月內(nèi))肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加,而長(zhǎng)期使用者風(fēng)險(xiǎn)隨療程而降低[52]。尚缺乏選擇性竇房結(jié)If電流抑制劑伊伐布雷定對(duì)血栓影響的研究。

4 小結(jié)

非缺血性疾病在慢性心衰病因中占據(jù)相當(dāng)?shù)谋壤?其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高、作用機(jī)制復(fù)雜,且在不同階段和基礎(chǔ)病因下發(fā)生機(jī)制亦不相同。在治療方面,目前以缺血性心血管病及房顫患者常規(guī)應(yīng)用抗血小板、抗凝藥物為主,而慢性非缺血性心衰患者是否常規(guī)給予抗栓治療目前仍存爭(zhēng)議,臨床獲益及風(fēng)險(xiǎn)亦不明確。近年來(lái)新型藥物在慢性心衰患者中逐漸應(yīng)用,而這些藥物對(duì)血栓風(fēng)險(xiǎn)影響的臨床證據(jù)尚不足。因此,上述領(lǐng)域有待學(xué)者深入探索。