利多卡因在甲狀腺手術(shù)中的研究進(jìn)展

楊曉倩,楊 卉,李夢(mèng)慈,解成蘭

0 引言

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺,主要分泌甲狀腺激素,對(duì)人體的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境激素水平的調(diào)整具有重要意義[1]。甲狀腺手術(shù)是甲狀腺腫瘤的主要治療方式之一,因其操作區(qū)域位于頸部,組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜,周圍具有豐富的神經(jīng)組織和血管,加之特殊的體位要求,術(shù)中的組織損傷、神經(jīng)刺激以及術(shù)后炎癥、水腫、切口疼痛等都會(huì)嚴(yán)重影響患者術(shù)后呼吸及進(jìn)食活動(dòng),降低術(shù)后早期恢復(fù)質(zhì)量,影響患者術(shù)后快速康復(fù)[2]。因此,甲狀腺手術(shù)麻醉管理一直是臨床關(guān)注重點(diǎn)。利多卡因是一種酰胺類麻醉藥,在臨床上作為局部麻醉藥和抗心律失常藥被廣泛應(yīng)用。目前,多項(xiàng)研究表明,圍術(shù)期給予利多卡因不僅可以降低術(shù)后急、慢性疼痛,加速術(shù)后快速康復(fù),還可以通過(guò)不同的機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[3],本文就利多卡因在甲狀腺手術(shù)中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 利多卡因的臨床效果

1.1 降低術(shù)后疼痛 甲狀腺手術(shù)術(shù)后疼痛比較明顯,術(shù)中的組織損傷、神經(jīng)刺激以及術(shù)后炎癥、水腫、切口疼痛等均是導(dǎo)致術(shù)后疼痛的主要因素,疼痛無(wú)法緩解不但會(huì)引起心理壓力、焦慮情緒,還會(huì)增加術(shù)后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting,PONV)及麻醉蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率,降低術(shù)后早期恢復(fù)質(zhì)量,影響患者術(shù)后快速康復(fù)[4]。因此,及時(shí)有效的鎮(zhèn)痛不僅能減輕患者痛苦,也能夠促進(jìn)患者恢復(fù)、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[5]。隨著加速康復(fù)外科(ERAS) 理念和實(shí)踐的不斷普及,圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛方案也逐步得到推廣[6]。圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因作為多模式鎮(zhèn)痛的主要策略之一,可以提供良好的鎮(zhèn)痛效果,減少圍術(shù)期阿片類藥物用量,預(yù)防并減輕PONV等。

在一項(xiàng)對(duì)女性患者行甲狀腺切除術(shù)的研究中,Kim等[7]發(fā)現(xiàn),利多卡因組在術(shù)后2 d的身體舒適度、情緒狀態(tài)、疼痛維度評(píng)分和QoR-40總分上均顯著高于對(duì)照組,由此認(rèn)為插管后立即給予利多卡因2 mg/kg靜注15 min,隨后以2 mg/(kg·h)速度泵注,可以改善行甲狀腺切除術(shù)的女性患者術(shù)后疼痛,提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。目前,有研究表明,對(duì)全麻下行甲狀腺全部切除術(shù)的患者,靜脈輸注利多卡因[1.5 mg/kg負(fù)荷,2 mg/(kg·h)泵注]可顯著減少患者術(shù)后4 h內(nèi)的疼痛程度、阿片類藥物的用量和術(shù)后惡心的發(fā)生率,從而提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量[8]。另外,靜脈輸注利多卡因顯著降低了術(shù)后第1天和第3天的急性反應(yīng)蛋白水平。因此,Kim等[7]推測(cè)利多卡因的鎮(zhèn)痛作用可能與其抗炎特性有關(guān)。同樣,Shu等[9]研究顯示,在麻醉誘導(dǎo)前10 min以上給予利多卡因1.5 mg/kg,隨后以1.5 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注直至手術(shù)結(jié)束前30 min,可以提供滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛,減少全身麻醉藥物的使用量和PONV發(fā)生率,提高甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。既往多項(xiàng)研究表明,圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因的鎮(zhèn)痛特性具有劑量依賴性[10-11]。有報(bào)道,術(shù)中持續(xù)輸注小劑量利多卡因[1.0 mg/kg負(fù)荷,2.0 mg/(kg·h)泵注],同樣可以減輕患者術(shù)后疼痛,還可以減少麻醉恢復(fù)期躁動(dòng),提高蘇醒質(zhì)量[12]。結(jié)果表明,圍術(shù)期靜脈輸注低濃度利多卡因并不是通過(guò)阻斷傳統(tǒng)的鈉通道來(lái)發(fā)揮作用,而主要是通過(guò)阻斷鉀離子通道、抑制受損的初級(jí)傳入神經(jīng)元的持續(xù)異位沖動(dòng)和外周神經(jīng)肽的釋放等來(lái)減輕患者術(shù)后疼痛。然而,在一項(xiàng)行機(jī)器人甲狀腺切除術(shù)的研究中,麻醉誘導(dǎo)后10 min靜脈輸注2 mg/kg利多卡因,隨后以3 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注至拔管,并不能減少患者術(shù)后急性疼痛,也不能提高患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量,但是可以降低機(jī)器人甲狀腺切除術(shù)后的慢性疼痛,減輕感覺(jué)障礙[13]。

術(shù)后疼痛以咽喉痛(Postoperative sore throat,POST)最為常見(jiàn),在甲狀腺手術(shù)中的發(fā)生率高達(dá)80%[14]。其主要原因可能是術(shù)中操作對(duì)氣管及周圍組織造成摩擦、牽拉和壓迫,導(dǎo)致局部黏膜損傷[15]。在腔鏡甲狀腺手術(shù)中,麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈輸注利多卡因1.5 mg/kg,隨后以2 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注直至拔除氣管導(dǎo)管,可以有效減少術(shù)后氣道嗆咳和咽喉痛的發(fā)生率,減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用及炎癥因子的釋放,并且不會(huì)增加PONV發(fā)生率[16-17]。另有學(xué)者得到了類似結(jié)論,并且認(rèn)為這種作用與利多卡因劑量有關(guān)。與麻醉誘導(dǎo)前1.0 mg/kg 負(fù)荷量、1.0 mg/(kg·h)利多卡因輸注速度相比,麻醉誘導(dǎo)前10 min,分別給予1.5 mg/kg、2.0 mg/kg的利多卡因負(fù)荷,隨后分別以1.5 mg/(kg·h)、2.0 mg/(kg·h)的速率維持至手術(shù)結(jié)束,可降低甲狀腺術(shù)后咽喉痛和嗆咳的發(fā)生率,減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用量,從而提高患者術(shù)后舒適度,改善術(shù)后情緒,提高患者術(shù)后24 h的恢復(fù)質(zhì)量[18]。然而,在一項(xiàng)比較靜脈注射利多卡因和局部使用利多卡因凝膠對(duì)甲狀腺手術(shù)患者POST影響的研究中,局部使用復(fù)方利多卡因凝膠可以有效減輕術(shù)后24 h咽喉痛發(fā)生率,而靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因效果不顯著[19]。這可能與利多卡因的給藥途徑、劑量有關(guān),也可能是因?yàn)槔嗫ㄒ蚴菃未巫⑸?藥物濃度隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。研究表明,利多卡因發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時(shí)間的長(zhǎng)短與其輸注劑量大小和輸注時(shí)間有關(guān)[20]。研究顯示,利多卡因可能是通過(guò)抑制氣道感覺(jué)C纖維的興奮、感覺(jué)神經(jīng)肽的釋放,以及減少拔管時(shí)對(duì)氣管黏膜的損傷來(lái)發(fā)揮預(yù)防POST的作用[21]。

1.2 減少全身麻醉拔管期嗆咳反應(yīng) 嗆咳反應(yīng)是全麻常見(jiàn)的術(shù)后氣道并發(fā)癥之一。氣管插管、拔管和阿片類藥物使用等都可以引起患者的嗆咳反應(yīng)[14]。但是在拔管期,由于麻醉變淺,嗆咳發(fā)生率明顯增加,達(dá)到15%～94%[22]。全麻蘇醒期的嗆咳反應(yīng)會(huì)引起高血壓、心動(dòng)過(guò)速、術(shù)后出血等并發(fā)癥,而術(shù)后出血量過(guò)多會(huì)出現(xiàn)上呼吸道梗阻,導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧,出現(xiàn)致命后果[23]。因此,在甲狀腺手術(shù)中,抑制嗆咳反應(yīng)顯得尤為重要。在一項(xiàng)甲狀腺手術(shù)后氣管拔管期間靜脈滴注利多卡因的研究中,Hu等[24]發(fā)現(xiàn),利多卡因[1.5 mg/kg負(fù)荷,1.5 mg/(kg·h)滴注]不僅可以減輕拔管期間血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)和嗆咳反應(yīng),還能減少術(shù)后出血量。何健芳和徐林等[25-26]得出類似結(jié)論,并且發(fā)現(xiàn)利多卡因聯(lián)合右美托咪定與單純靜脈輸注利多卡因或右美托咪定相比,在氣管拔管時(shí)具有更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn),能更有效地減少拔管時(shí)的嗆咳反應(yīng)。此外,有學(xué)者比較了利多卡因不同給藥方式對(duì)甲狀腺手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)的影響,結(jié)果顯示,圍術(shù)期利多卡因靜脈輸注與氣管內(nèi)噴霧,均能夠明顯減少術(shù)后嗆咳和躁動(dòng)的發(fā)生率,且氣道內(nèi)噴霧利多卡因在減少術(shù)后嗆咳方面更有優(yōu)勢(shì)[27-28]。

目前,有關(guān)利多卡因抑制咳嗽的機(jī)制尚不明確。多數(shù)研究表明,利多卡因通過(guò)抑制氣道感覺(jué)C纖維的興奮,減少神經(jīng)肽的釋放,選擇性抑制脊髓中的疼痛傳遞和外周神經(jīng)元的傳遞來(lái)抑制嗆咳反應(yīng)[29-30]。

1.3 改善神經(jīng)監(jiān)測(cè)功能 甲狀腺手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是喉返神經(jīng)(Recurrent laryngeal nerve,RLN)損傷,單側(cè)RLN損傷引起的聲音嘶啞及雙側(cè)RLN損傷引起的呼吸不暢甚至窒息等,都會(huì)給患者生活造成極大的影響。因此,RLN的保護(hù)問(wèn)題一直是甲狀腺外科醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)[31]。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)(Intraoperative neuromonitoring,IONM)技術(shù)因其具有快速識(shí)別RLN走行、預(yù)測(cè)變異、鑒別病變部位和保護(hù)RLN功能完整等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。IONM的完整功能取決于幾乎完全的喉松弛和反射抑制,而達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)所需的麻醉深度經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂[32]。Govindarajan等[33]在1例60歲女性行甲狀腺次全部切除術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn),在手術(shù)開(kāi)始的幾分鐘內(nèi),手術(shù)經(jīng)常因患者咳嗽而暫停,而增加麻醉深度來(lái)抵消反射會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的心動(dòng)過(guò)緩和嚴(yán)重的低血壓,利多卡因1 mg/kg靜脈輸注15 min,隨后以1.5 mg/(kg·h)的速率持續(xù)輸注,患者的喉氣管反射逐漸消失,手術(shù)可以正常進(jìn)行。結(jié)果表明,靜脈輸注利多卡因可以在淺麻醉下提供良好的操作和監(jiān)測(cè)條件以及穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。隨后,Govindarajan等[34]再次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一結(jié)論。該研究用刺激RLN時(shí)誘發(fā)陽(yáng)性信號(hào)的最低刺激電流(StMC)水平和手術(shù)結(jié)束時(shí)總阻抗水平(DAIL)下降<50%來(lái)評(píng)估患者喉氣管反射抑制水平。結(jié)果顯示,利多卡因組[1 mg/kg負(fù)荷,1.5 mg/(kg·h)泵注]需要0.5 mA StMC和DAIL下降<50%的患者比例均明顯高于對(duì)照組,而術(shù)中發(fā)生低血壓需要2次以上搶救藥物的患者比例明顯降低。此外,有研究表明,對(duì)全麻下行甲狀腺大部分切除術(shù)的患者,在氣管插管后通過(guò)氣管導(dǎo)管向氣道內(nèi)注入2.5 ml 2%利多卡因溶液可改善牽拉腫物、刺激氣道造成的氣道高壓,延長(zhǎng)耐管時(shí)間,減少肌松藥的用量,維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定,并且不會(huì)阻滯RLN,從而提高了神經(jīng)探測(cè)儀在甲狀腺手術(shù)中應(yīng)用的靈敏度[35]。

1.4 抗腫瘤作用

1.4.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 既往研究表明,利多卡因具有廣譜的抗腫瘤作用,并且其圍術(shù)期應(yīng)用在癌癥治療方面也顯示出益處[36]。研究證實(shí),利多卡因可以通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號(hào)通路誘導(dǎo)甲狀腺腫瘤細(xì)胞凋亡。Chang等[37]用0～16 mmol/L利多卡因處理人甲狀腺癌細(xì)胞8505C和K1,結(jié)果顯示,利多卡因劑量依賴性地抑制ERK1/2活性,誘導(dǎo)p38 MAPK和c-jun氨基末端激酶的激活,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.4.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 利多卡因處理甲狀腺癌細(xì)胞可抑制其增殖能力,這可能與抑制ERK信號(hào)通路有關(guān)[38]。在體外實(shí)驗(yàn)中,用10 μM、100 μM利多卡因處理甲狀腺癌細(xì)胞(TPC-1細(xì)胞)48 h后,S期細(xì)胞比值降低,G0/G1期細(xì)胞比值增加,ERK蛋白表達(dá)量下調(diào),且100 μM利多卡因抑制作用更強(qiáng),p-ERK蛋白表達(dá)下調(diào)更加顯著。同時(shí),該實(shí)驗(yàn)還證明了利多卡因可抑制TPC-1細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)生長(zhǎng)[38]。

1.4.3 抑制腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死,是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,其特征為依賴于炎性半胱天冬酶(主要是Caspase-1,4,5,11),并伴有大量促炎癥因子的釋放[39]。大量研究表明,細(xì)胞焦亡與癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[40]。Yang等[41]在腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的模型中,發(fā)現(xiàn)2、6、12 mM的利多卡因可以抑制腺病毒復(fù)制以及腺病毒感染大鼠的血清甘油三酯、甲狀腺過(guò)氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)、三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(Thyroxine,T4)濃度,從而抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的分泌功能。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),利多卡因通過(guò)抑制炎癥因子和焦亡相關(guān)因子IL-1α、IL-6、THF-α、ELAVL1、NLRP3炎癥體、Caspase-1、IL-1β等蛋白的表達(dá),抑制腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞焦亡。

2 安全性

目前,靜脈輸注利多卡因在甲狀腺手術(shù)的最佳劑量和給藥模式尚未確定。根據(jù)以往研究,在麻醉誘導(dǎo)前、誘導(dǎo)時(shí)、誘導(dǎo)后10 min,氣管插管前15 min,根據(jù)理想體重給予利多卡因負(fù)荷劑量1～3 mg/kg,術(shù)中維持劑量在1～3 mg/(kg·h)。停藥時(shí)間一般在手術(shù)結(jié)束前30 min、手術(shù)結(jié)束時(shí)。在其他研究中,利多卡因輸注時(shí)間持續(xù)至術(shù)后4～48 h。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù),建議利多卡因持續(xù)輸注速度每6小時(shí)減少50%[42]?；谒幬锏陌踩院陀行?一般推薦術(shù)后持續(xù)輸注24～48 h。但有相關(guān)研究表明,利多卡因術(shù)后持續(xù)輸注并不會(huì)帶來(lái)有益作用[43]。因此,在甲狀腺手術(shù)中,利多卡因持續(xù)輸注時(shí)間及最佳劑量尚不明確。這些問(wèn)題都需要大量研究去證實(shí)。

3 總結(jié)與展望

在甲狀腺手術(shù)中,圍術(shù)期利多卡因給藥方式不同,產(chǎn)生的效果也不同。利多卡因氣管內(nèi)噴霧、局部涂抹凝膠在減少患者術(shù)后嗆咳及咽喉痛方面效果顯著,而靜脈輸注利多卡因不僅能減輕患者術(shù)后疼痛、提高患者恢復(fù)質(zhì)量、改善患者術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)功能,還可以誘導(dǎo)甲狀腺腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖和焦亡。雖然靜脈輸注利多卡因在甲狀腺手術(shù)中顯示出有益作用,但是其最佳給藥時(shí)間和給藥模式尚不明確。目前,圍術(shù)期給予利多卡因在甲狀腺手術(shù)中的臨床試驗(yàn)較少,且存在一定的局限性,如樣本量少、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不足等,仍需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)支持利多卡因圍術(shù)期治療的有效性、安全性和抗癌效果。