骨鈣素在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

朱鈺佩 徐 瑾

三峽大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院,湖北省宜昌市 443000

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)資料[1]顯示,2021年全球糖尿病總患病人數(shù)突破5億,我國是目前世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家,患病人數(shù)已達(dá)1.4億,預(yù)計(jì)至2045年將以1.7億患者持續(xù)居于全球首位。糖尿病可導(dǎo)致多器官不可逆性功能受損,誘發(fā)多種并發(fā)癥。據(jù)報道[2]糖尿病患者合并并發(fā)癥的比例已從2014年的58.87%上升到2019年的91.90%,超過40%的患者有2～3種并發(fā)癥,超過15%的患者有5種及以上并發(fā)癥。但糖尿病早期和并發(fā)癥初期常因缺少明顯臨床癥狀和體征及有效篩查工具而延誤診治,因此尋找到一種簡單易測的無創(chuàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行及時預(yù)警意義重大。目前有關(guān)骨鈣素(Osteocalcin,OC)在非酒精脂肪性肝病及代謝綜合征中的診斷已有相關(guān)研究,未來OC或許可成為糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子。

1 OC的結(jié)構(gòu)與功能

OC是一種由成骨細(xì)胞、成牙質(zhì)細(xì)胞及增生軟骨細(xì)胞合成分泌的維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白,以完全羧化骨鈣素(carboxylated osteocalcin,cOC)和不全羧化骨鈣素(un-carboxylated osteocalcin,ucOC)兩種形式存在。cOC與骨骼中的羥基磷灰石緊密結(jié)合后聚集在骨基質(zhì)中,而破骨細(xì)胞再吸收產(chǎn)生的酸性環(huán)境促使cOC分子上的羧基被去除,降低其對羥基磷灰石親和力所形成的ucOC則被釋放到血液中,成為OC的活性形式[3]。

進(jìn)入循環(huán)中的ucOC與外周組織如胰腺[4]、甲狀旁腺[5]、肌肉[6]和男性性腺[7]等器官上的特異性受體G蛋白偶聯(lián)受體C族6組成員A(G protein coupled receptor family C group 6 member A,Gprc6A)結(jié)合,發(fā)揮促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、刺激胰島素分泌、提高胰島素敏感性、調(diào)節(jié)甲狀旁腺細(xì)胞凋亡、肌肉力量和男性生育能力等作用。OC還可以穿過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與調(diào)控學(xué)習(xí)記憶、改善認(rèn)知及調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化等過程[8-9]。OC作為機(jī)體多種代謝的調(diào)節(jié)劑具有許多重要特性,但其與受體之間潛在分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

2 OC與糖尿病

越來越多的研究[10-12]觀察到血清OC水平與2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、體重指數(shù)以及動脈粥樣硬化參數(shù)和心血管危險因素呈負(fù)相關(guān),與胰島素敏感性、早期胰島素分泌及血糖控制呈正相關(guān)。一項(xiàng)在日本糖尿病人群中展開的研究[13]通過分析75名受試者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清OC與胰島素生成指數(shù)(IGI)也呈正相關(guān)關(guān)系,并提出在糖尿病患者中,相較于胰島素敏感性,OC在胰島素分泌中發(fā)揮著更重要的作用。目前,OC確已被證明能夠改善胰腺和脂肪組織的功能以及代謝、炎癥和氧化參數(shù)[14],經(jīng)多種途徑影響胰島素合成分泌及胰島素敏感性。叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1(Fork head box transcription factor,FOXO1)是介導(dǎo)胰島素對基因表達(dá)作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Zhang等[4]報道ucOC可以激活FOXO1信號調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(recombinant glucose transporter 2,GLUT2)的表達(dá)從而改善由脂毒性引起的胰島素分泌障礙。動物實(shí)驗(yàn)[15]發(fā)現(xiàn)ucOC通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)信號通路增強(qiáng)KKAy小鼠(一種肥胖、胰島素抵抗、肝脂肪變性、高血糖和高胰島素血癥的糖尿病動物模型)胰島素敏感性,改善血糖血脂并減輕了肝臟脂肪變性。上述研究結(jié)果表明,OC在改善糖脂代謝紊亂及緩解胰島素抵抗等方面中扮演重要角色,可作為保護(hù)因素減少糖耐量異常及糖尿病發(fā)生風(fēng)險,間接延緩并發(fā)癥發(fā)生及進(jìn)展。

3 OC與糖尿病并發(fā)癥

3.1 OC與心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD) 糖尿病是CVD的獨(dú)立危險因素,胰島素抵抗、高血糖狀態(tài)及血糖波動所引起的慢性炎癥和氧化應(yīng)激增加會促進(jìn)血管內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。Li等[10]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)無論性別,較低的血清OC水平與50歲以下個體的高心臟代謝風(fēng)險狀態(tài)顯著相關(guān)。Shahrour等[16]的研究顯示證實(shí)OC是男性和女性患者冠狀動脈粥樣硬化疾病嚴(yán)重程度的獨(dú)立生物標(biāo)志物。趙坤等[17]通過測量430名中老年2型糖尿病患者雙側(cè)頸動脈內(nèi)—中膜厚度(CIMT)并經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出,OC水平升高是CIMT及頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的保護(hù)性因素,當(dāng)OC每升高1ng/ml時,患者發(fā)生CIMT的風(fēng)險降低7.1%,發(fā)生頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險降低6.8%。Sadek等[18]在糖尿病性心肌病大鼠模型中注射華法林用作抗凝劑防止OC的翻譯后羧化作用進(jìn)而導(dǎo)致ucOC水平增加,發(fā)現(xiàn)大鼠收縮和舒張功能障礙均得到了顯著改善。上述基于人體及動物模型的研究表明OC是動脈粥樣硬化的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,可能具有抗動脈粥樣硬化和保護(hù)心臟的特性。

3.2 OC與糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD) DKD是一種以持續(xù)性白蛋白尿和腎功能進(jìn)行性下降為典型特征的臨床綜合征,也是全世界慢性腎病和終末期腎病的主要原因,與心血管發(fā)病率和死亡率顯著增加有關(guān)[19]。尿白蛋白與尿肌酐比值(Urine Albumin-creatinine ratio,UACR)是診斷DKD的重要指標(biāo)之一,有研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中OC與UACR呈正相關(guān)[20]。然而也有相反結(jié)論的報道,邢時妹等[21]納入203名絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者,以UACR 30mg/g為截斷值分組后發(fā)現(xiàn)正常白蛋白尿組OC水平顯著高于DKD組,提示OC是絕經(jīng)后女性DKD的保護(hù)性因素(OR=0.91,95% CI=0.85～0.97),這與Ren等[22]研究結(jié)論相同。上述研究產(chǎn)生差異的原因可能有:(1)進(jìn)入血液循環(huán)的OC大部分經(jīng)腎臟分解排泄,腎功能直接影響血中OC水平,而DKD后期患者腎功能進(jìn)行性下降則可能導(dǎo)致OC不降反升;(2)以上3項(xiàng)研究依次采用的使用連續(xù)3d采集晨尿樣本取平均值、留取單次隨機(jī)尿液檢測、分別測定尿白蛋白及尿肌酐數(shù)值依據(jù)公式進(jìn)行計(jì)算的方法,因此對于UACR數(shù)值的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步商討;(3)OC的表達(dá)水平本身就受年齡、性別及絕經(jīng)狀態(tài)多方面因素的影響?；跈M斷面研究不能得出因果關(guān)系,Ye等[23]進(jìn)行了OC與DKD關(guān)系的首個大樣本前瞻性隊(duì)列研究,通過納入5 396名非糖尿病參與者和1 174名腎功能正常的糖尿病患者經(jīng)平均4.6年隨訪證實(shí)較低的OC水平與發(fā)生糖尿病及DKD風(fēng)險增加有關(guān),支持OC對DKD的發(fā)展中發(fā)揮積極作用。綜上所述,即使目前部分結(jié)論尚不完全統(tǒng)一,但對于DKD患者仍應(yīng)重視OC水平的監(jiān)測,有助于實(shí)現(xiàn)DKD的早期篩查、降低發(fā)病率并延緩疾病進(jìn)展。

3.3 OC與糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,DR) DR是工作年齡人群首位的致盲原因,據(jù)估計(jì)目前全世界DR患病率達(dá)34.6%,意味著每3名糖尿病患者中就有1名患有DR[24]。作為糖尿病微血管并發(fā)癥之一,其主要病因是糖尿病相關(guān)的小血管疾病和神經(jīng)視網(wǎng)膜變化形成惡性循環(huán),但具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。2011年張全鵬等[25]率先在視網(wǎng)膜血管滲透性顯著增加的糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充OC可以減輕DR的血—視網(wǎng)膜屏障破壞,對DR的視網(wǎng)膜損傷起保護(hù)作用,這意味著OC可能是DR的潛在治療方法。2018年郝向波等[26]對在唐山醫(yī)院就診的125名2型糖尿病男性患者和50例健康男性的臨床研究報道OC是DR發(fā)病的獨(dú)立危險因素,且為保護(hù)性因素。從以上我國學(xué)者得出的結(jié)論可以推測二者間具有相關(guān)性。然而國外對OC與DR關(guān)系的研究少之甚少,最新一項(xiàng)針對意大利人群更大樣本的回顧性研究[27]發(fā)現(xiàn)OC與DR無關(guān),這讓OC與DR的關(guān)系再次變得難以捉摸,但至少說明OC與DR關(guān)系已引起學(xué)者們的注意,今后需要依靠更多體內(nèi)、體外試驗(yàn)解釋矛盾性結(jié)論的原因。

3.4 OC與其他糖尿病并發(fā)癥 OC與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究相對較少,相關(guān)病理生理機(jī)制的假說也比較少,二者關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。有研究[28]計(jì)算出糖尿病合并周圍神經(jīng)病變、無周圍神經(jīng)病變及非糖尿病健康人的OC水平分別為(9.48±4.12)ng/ml、(17.84±7.42)ng/ml、(18.07±3.41)ng/ml,并得出血清低OC水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病的危險因素。同時,何泱等[29]依據(jù)糖尿病患者血清OC三分位水平進(jìn)行分組比較后得出:中等程度的骨轉(zhuǎn)換水平,對應(yīng)血清OC水平維持在9.2～13ng/ml可能對糖尿病周圍神經(jīng)病變有保護(hù)作用,超過或低于此范圍都可能使患病風(fēng)險升高,即二者為U型關(guān)系。除上述慢性并發(fā)癥,OC與糖尿病急性并發(fā)癥之一的酮癥也有內(nèi)在關(guān)聯(lián)。我國一項(xiàng)回顧性研究[30]得出OC水平與血酮體和尿酮體呈負(fù)相關(guān),經(jīng)Cox比例風(fēng)險回歸模型分析表明OC是防止酮癥發(fā)展的獨(dú)立保護(hù)因素,可用作酮癥的預(yù)測指標(biāo)?？梢哉f,OC在糖尿病常見并發(fā)癥的防治中體現(xiàn)出了巨大潛力,而與其他相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)性的研究有待深入挖掘。

4 小結(jié)與展望

糖尿病已成為21世紀(jì)發(fā)展最快的全球健康問題之一,可引起多種急慢性并發(fā)癥,對患者生活質(zhì)量、預(yù)期壽命及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生重大影響。OC作為糖脂代謝、能量代謝及骨代謝之間的橋梁,部分研究結(jié)論目前仍存在爭議,與各類并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的截斷值暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),未來仍需進(jìn)行科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及大規(guī)模的前瞻性研究。總之,以O(shè)C作為糖尿病及其并發(fā)癥的新型預(yù)測生物標(biāo)志物將是具有廣闊前景的研究領(lǐng)域,可為疾病診療提供一個新的視角,值得進(jìn)一步研究。