從腸道菌群角度探討針灸治療多囊卵巢綜合征

劉曉竹，汪迪，周競，王毅，王儒蒙，胡智海，馬桂芝

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)市中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院，上海 200082

2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，臨床以月經(jīng)紊亂、卵巢增大并呈多囊樣改變、高雄激素血癥、胰島素抵抗（IR）、多毛、稀發(fā)排卵或不排卵等為主要表現(xiàn)[1]。PCOS 患者罹患糖尿病、心腦血管疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險較高，其抑郁癥、焦慮癥、強迫癥等精神疾病的患病率也較高，若患者在高雄激素血癥情況下生育，還可能對其女性后代的身體健康產(chǎn)生影響[2-3]。腸道菌群在人體腸道中動態(tài)存在，在腸道中發(fā)揮保護、代謝和結(jié)構(gòu)功能，參與免疫、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)等活動[4]。PCOS 歸屬于中醫(yī)學(xué)月經(jīng)后期、月經(jīng)量少、不孕、癥瘕、閉經(jīng)等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病是內(nèi)有腎氣不足、肝氣郁結(jié)、脾運化失司，外有痰濕之邪侵襲，加之沖任二脈功能失調(diào)導(dǎo)致?！瓣幤疥柮兀衲酥巍?，若腸道菌群失衡，則機體陰陽平衡被打破，難以抵御外邪。

目前臨床治療PCOS 常用西藥，雖療效達到預(yù)期較快，但易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、脂代謝紊亂等不良反應(yīng)，或停藥后病情易反復(fù)[5-6]。選擇肌肉注射重組人促卵泡激素容易出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征，口服克羅芬會影響子宮內(nèi)膜容受性[7]。手術(shù)治療會給患者帶來心理壓力，并可能伴有術(shù)后不良反應(yīng)。與上述療法相比，針灸療法具有療效確切、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，可改善臨床癥狀、糾正脂代謝紊亂，并能在一定程度上恢復(fù)卵巢形態(tài)。臨床研究顯示，無論是單純針刺還是配合電刺激、艾灸，針灸療法在改善PCOS 患者臨床癥狀上療效都明顯優(yōu)于口服西藥治療，結(jié)合電刺激利于糾正機體脂代謝紊亂[8-10]。有學(xué)者借助超聲影像學(xué)檢測，對比針灸組與常規(guī)西藥治療組治療后卵巢及優(yōu)勢卵泡發(fā)育情況，結(jié)果顯示針灸治療更有利于優(yōu)勢卵泡的形成并使卵巢體積縮小[11]。

筆者以“多囊卵巢綜合征”“針灸”“腸道菌群”“polycystic ovary syndrome”“acupuncture”“intestinal flora”等為檢索詞，查閱2012—2023 年中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 數(shù)據(jù)庫，將腸道菌群影響PCOS 發(fā)生發(fā)展機制、針灸調(diào)節(jié)腸道菌群機制的相關(guān)研究納入分析，從腸道菌群角度探討針灸治療PCOS的可行性，以期為針灸治療PCOS 的臨床研究提供新思路。

1 腸道菌群失調(diào)與PCOS 的關(guān)系

研究顯示，無論PCOS 患者是否伴有形體上的肥胖，都存在腸道微生物群落多樣性降低的情況[12-13]。PCOS 患者紊亂的腸道微生物群與其性激素存在顯著相關(guān)性[14]。然而腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致PCOS 發(fā)病的具體機制尚未明確，既往研究顯示，腸道菌群失調(diào)可能通過微生物-腸-腦綜合軸、代謝綜合征、高雄激素血癥、IR 等方式對機體產(chǎn)生影響[15]。近年有研究者注意到，腸道菌群與PCOS 患者體內(nèi)低度慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，并可通過“腸-腦軸”中多個途徑參與機體內(nèi)糖脂代謝過程，影響機體雄激素水平[16]。

1.1 腸道菌群失調(diào)引起機體低度慢性炎癥反應(yīng)研究顯示，機體內(nèi)低度慢性炎癥反應(yīng)是影響卵泡發(fā)育障礙的原因之一，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6 等炎癥因子都參與其中[17]。PCOS 患者長期處于低度慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，低度慢性炎癥反應(yīng)參與PCOS 及其代謝紊亂疾病的病理、生理過程[18]。二胺氧化酶（DAO）是小腸黏膜上層絨毛中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，脂多糖（LPS）為細(xì)菌代謝產(chǎn)物，正常機體中LPS 表達水平低，臨床中可通過檢測DAO、LPS 評估腸黏膜屏障功能[19]。舒新紅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群對比，PCOS 患者血清DAO 水平明顯升高，且肥胖型PCOS 患者腸道菌群紊亂程度更加嚴(yán)重。腸道菌群失調(diào)后，屏障功能受損，腸道上皮中負(fù)責(zé)調(diào)控緊密連接以改變腸道通透性的蛋白Zonulin 過量表達，引起腸道通透性增加，LPS 釋放入血與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致機體發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)[21]。肖慧等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腸道屏障功能受損時，LPS 釋放入血，介導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，促使TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平增加，使患者長期處于低度慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，加快病情發(fā)展。Torres RJ 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，改變腸道菌群β 多樣性，如增加腸道通透性的卟啉單胞菌相對豐度，可影響腸道屏障功能，使LPS 等釋放入血，引起患者體內(nèi)低度慢性炎癥反應(yīng)。腸道有益菌定植相對減少或缺失也可能促使患者處于慢性炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者糞便菌中普雷沃氏菌減少，伴IR 者普雷沃氏菌減少更為顯著，且這一結(jié)果與性激素、炎癥因子存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[24]。普雷沃氏菌參與機體內(nèi)9 種抗炎代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，減少Th17 極化，促進腸道內(nèi)抗炎Treg/Th1 細(xì)胞分化[25]。由上述研究結(jié)果可知，腸道菌群失調(diào)將破壞腸道屏障功能，引起PCOS 患者體內(nèi)低度慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，可能進一步加重患者的臨床癥狀，這可能與普雷沃氏菌的缺少或缺失有關(guān)。

1.2 腸道菌群失調(diào)影響機體糖脂代謝平衡IR 是PCOS 患者的主要臨床特征之一，糖脂代謝異常在PCOS 患者中普遍存在[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能是引起PCOS 患者IR 和代償性高胰島素血癥的原因，其中放線菌門與胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）相關(guān)性較大[27-28]。IR 患者腸道菌群多樣性降低更為明顯，其中擬桿菌門增多、厚壁菌門減少更顯著，且血脂異常更明顯。某些菌群與血脂、血糖、內(nèi)分泌代謝紊亂有明顯相關(guān)性，變形菌門、放線菌門和綠彎菌門可能是改善PCOS 患者臨床癥狀的菌群[29]?？诜嫔委熀螅笫笾x異常情況隨腸道菌群調(diào)整而得到有效改善[30]。另有研究者給予PCOS 模型大鼠口服益生菌、糞菌移植改善腸道菌群，其腸道菌群趨向正常水平后，患病大鼠生化指標(biāo)、IR 水平均有所改善，同時其卵巢形態(tài)、卵巢結(jié)構(gòu)和發(fā)情周期也得到改善[31-32]。上述結(jié)果表明，PCOS患者體內(nèi)糖脂代謝異常與腸道菌群結(jié)構(gòu)改變之間具有相關(guān)性，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)可使癥狀得到改善，但具體涉及哪種菌群仍缺乏足夠證據(jù)證明。

1.3 腸道菌群失調(diào)與高雄激素血癥的關(guān)系高雄激素血癥是PCOS 的核心病理表現(xiàn)，雄激素過高將阻礙卵泡發(fā)育形成優(yōu)勢卵泡，導(dǎo)致患者出現(xiàn)無排卵或稀發(fā)排卵[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，伴隨腸道菌群多樣性下降，腸道共生菌的平衡被打破，可能導(dǎo)致一些與睪酮和代謝性疾病標(biāo)志物相關(guān)的腸道菌群豐度相應(yīng)改變，使血清睪酮水平升高[34]。在高雄激素血癥的內(nèi)環(huán)境下，PCOS 患者也可出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)[35]。有研究者采用5α-二氫睪酮（5α-DHT）建立PCOS 大鼠模型，喂以普通飼料（HA）與高脂飲食喂養(yǎng)的PCOS 模型大鼠（HA-HF）均出現(xiàn)雄激素水平升高、卵巢形態(tài)改變，與健康大鼠比較，兩者均出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)的情況，HA 組與HA-HF 組大鼠的炎性指標(biāo)及HOMA-IR均較健康大鼠升高，HA-HF 組伴有Toll 樣受體4（TLR4）升高。研究者指出，無論是否攝入高脂飲食，高雄激素水平均影響腸道菌群的多樣性，失調(diào)的腸道菌群與LPS、TNF-α、TLR4、睪酮顯著相關(guān)[36]。由此可見，腸道菌群失調(diào)與高雄激素血癥可互相影響，形成惡性循環(huán)，若不加以干預(yù)，PCOS 患者臨床癥狀將愈加嚴(yán)重。

2 “腸-腦軸”與PCOS

腸道被稱為人體的“第二個大腦”。李小清[37]研究發(fā)現(xiàn)，熱敏灸能有效降低結(jié)腸及大腦海馬組織中活性調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞同源FOS 蛋白的含量，起到調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)“腦-腸-菌軸”的作用，這一研究提示機體存在“腦-腸-菌軸”。既往研究也發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與大腦之間可通過“腸-腦軸”經(jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌信號通路或免疫信號通路相互聯(lián)系、相互影響[38-39]。筆者認(rèn)為，腸道菌群紊亂也可能由此軸使PCOS 患者病情發(fā)生或發(fā)展，反之若腸道菌群趨于平衡，通過“腸-腦軸”的作用，PCOS 患者的臨床癥狀及生化指標(biāo)水平可能得到改善。有研究表明，血清促黃體生成素（LH）表達水平由中樞調(diào)控[40]。Zhang J 等[41]使用乳酸雙歧桿菌V9 改善PCOS患者腸道菌群后，患者血清中LH、LH/促卵泡激素（FSH）值出現(xiàn)下降，表明可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌通路，經(jīng)“腸-腦軸”這一潛在機制發(fā)揮腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用。

3 針灸對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

3.1 針刺對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用研究發(fā)現(xiàn)，針刺應(yīng)激性胃潰瘍大鼠關(guān)元、下巨虛穴，大鼠腸道菌群多樣性增加，TLR4 含量明顯下降，TLR4 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制，使紊亂的腸道菌群趨向正常，腸道屏障功能因此得到改善[42]。陳璐等[43]運用“調(diào)神健脾”針法針刺治療腹瀉型腸易激綜合征，發(fā)現(xiàn)患者糞便中短鏈脂肪酸含量降低，腸道微生物群結(jié)構(gòu)及多樣性得到改善。上述研究結(jié)果顯示，針刺可能是通過免疫途徑或短鏈脂肪酸機制調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，達到改善腸道屏障功能的目的。

3.2 電針對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用電針是針刺與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，普通針刺結(jié)合電刺激能夠在留針的同時對穴位產(chǎn)生持續(xù)刺激作用。有研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激足三里可調(diào)節(jié)腸道菌群，增加雙歧桿菌等有益菌含量，減少螺桿菌屬等有害菌含量[44-45]。電針刺激天樞、上巨虛穴，能明顯提高大鼠腸道中乳酸桿菌、毛螺科菌含量[46]。武歡等[47]采用電針刺激大鼠足三里配伍中脘、關(guān)元、豐隆穴，發(fā)現(xiàn)其可有效改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加有益菌含量，恢復(fù)腸道屏障功能，并能夠改善大鼠糖脂代謝異常情況。薛婷等[48]運用電針針刺大鼠雙側(cè)足三里及中脘穴，發(fā)現(xiàn)其能夠上調(diào)血清IL-4 表達水平，降低血清IL-6 表達水平，部分調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸道屏障功能。結(jié)合上述研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，電針刺激足三里及相關(guān)配穴能夠有效調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，機制可能與該療法可調(diào)控炎癥因子水平有關(guān)。

3.3 艾灸對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用有研究認(rèn)為，艾灸可增加腸道菌群多樣性，維持腸道菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，保護結(jié)腸黏膜屏障[49]。以輕度艾灸刺激大鼠天樞、足三里穴，能夠通過NOD 樣受體家族pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白6（NLRP6）炎癥小體信號通路抑制腸道炎癥反應(yīng)，并調(diào)整大鼠腸道菌群相對豐度[50]。另有研究提出，隔物灸天樞、氣海穴能抑制TNF-α 等促炎細(xì)胞因子表達，使大鼠腸道中有益菌群比例上升，腸道微生物群趨于平衡，起到保護腸道屏障功能的作用[51]。通過上述研究可知，艾灸可通過降低炎癥因子表達水平增加有益菌群比例，起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。

3.4 浮針療法對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用李旗等[52]研究發(fā)現(xiàn)，浮針療法能夠降低血清IL-6、IL-8、TNFα 水平，恢復(fù)腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)腸道微生物，使乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌比例提高，改善患者腸道菌群多樣性。然而目前浮針療法對腸道菌群調(diào)節(jié)的相關(guān)研究較少，其調(diào)節(jié)機制尚不明確。

4 小結(jié)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃、小腸、大腸皆屬六腑范疇，《素問·五臟別論》有云：“六腑者，傳化物而不藏?！蔽竿ㄟ^腐熟水谷下傳小腸，小腸泌別清濁再下傳，最終糟粕經(jīng)由大腸傳至體外，故六腑之氣以降為用。腸道菌群失調(diào)即為六腑之氣通降功能失司而出現(xiàn)的病理狀態(tài)。針灸能夠調(diào)節(jié)臟腑氣機升降，使紊亂的腸道菌群恢復(fù)平衡[53]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，針灸能夠調(diào)整腸道菌群比例，使腸道炎癥因子及其受體表達水平下降，抑制腸道炎癥反應(yīng)，達到恢復(fù)腸道屏障功能的目的，又經(jīng)“菌-腸-腦軸”增強中樞對瘦素的敏感性，達到改善IR 和脂代謝的目的[54]。目前研究針灸治療PCOS 的機制主要是從調(diào)節(jié)“下丘腦-垂體-卵巢軸”功能、改善代謝等方面著手。通過文獻梳理可以發(fā)現(xiàn)，針灸雖不直接作用于腸道菌群，但可以通過不同通路對腸道菌群結(jié)構(gòu)進行調(diào)整。

綜合以上文獻可知，腸道菌群紊亂與PCOS 發(fā)生、發(fā)展有一定聯(lián)系。腸道菌群對疾病致病機制的研究近年來呈上升趨勢，針灸調(diào)節(jié)腸道菌群的研究也逐漸增多，但PCOS 與腸道菌群的相關(guān)研究仍較少[55]?；谀c道菌群與PCOS 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，以及針灸調(diào)整腸道菌群機制，筆者認(rèn)為，針灸治療PCOS 可能通過降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，進而改善腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能，促進對本病具有改善作用的菌群生長，恢復(fù)腸道菌群平衡，通過“菌-腸-腦軸”發(fā)揮治療作用，但其具體作用靶點還需進一步確認(rèn)。