成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤的診治研究進(jìn)展

李 冉,朱建波,李德志

卵巢顆粒細(xì)胞瘤(granulosa cell tumour,GCT),又稱卵巢粒層細(xì)胞瘤,是一種罕見(jiàn)的卵巢癌的亞型,起源于卵巢的性索間質(zhì)組織,占所有卵巢腫瘤的2%～5%,分為成人型和青少年型。其中成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤(adult granulosa cell tumor, AGCT)較為常見(jiàn),占GCT的 95%,陰道流血、腹痛、腹脹是常見(jiàn)癥狀。多數(shù)GCT發(fā)病初診時(shí)為Ⅰ期,主要表現(xiàn)為良性或低度惡性,復(fù)發(fā)率低,復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)。診斷時(shí)需與其他的性索間質(zhì)腫瘤及卵巢癌等進(jìn)行鑒別。早期治療以手術(shù)為主,對(duì)晚期和復(fù)發(fā)患者可考慮化療、放療、內(nèi)分泌治療及手術(shù)挽救治療。由于AGCT高發(fā)于50～55歲的絕經(jīng)前后的婦女,且無(wú)成熟的治療規(guī)范,目前引起臨床的高度關(guān)注。本文通過(guò)對(duì)AGCT的診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在對(duì)臨床診治提供借鑒。

1 診斷方法

1.1 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 GCT根據(jù)組織學(xué)和臨床表現(xiàn)分為AGCT和青少年型GCT[1]。 AGCT起源于正常的排卵前顆粒細(xì)胞(GCs)的增殖,并保留了這些GCs的一些特征,能夠合成雌激素。絕經(jīng)前的AGCT患者通常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血、閉經(jīng)和少見(jiàn)的不孕癥。絕經(jīng)后AGCT患者多表現(xiàn)為異常陰道出血伴有單側(cè)卵巢腫塊,少數(shù)患者可并發(fā)子宮內(nèi)膜癌[2]。另外,也可出現(xiàn)其他與雌激素相關(guān)的更多癥狀,如多毛等[3]。

抑制素是一種較廣泛應(yīng)用于檢測(cè)GCT的多肽激素,其中,抑制素A在性索間質(zhì)分化最具特異性的,有助于區(qū)分顆粒細(xì)胞腫瘤與其他非性索間質(zhì)分化的腫瘤。若腫瘤治療有效,抑制素可隨腫瘤體積縮小呈持續(xù)性下降,甚至降至正常,同時(shí)可在臨床病灶復(fù)發(fā)前檢測(cè)到其再次升高[4]。另外,GCT患者的抗繆勒氏管激素(AMH)水平較育齡婦女及其他卵巢腫瘤患者明顯升高,且特異性高,是目前GCT較理想的腫瘤標(biāo)志物,CA125可能對(duì)GCT患者的監(jiān)測(cè)有幫助,特別是在存在轉(zhuǎn)移的情況下[5]。

1.2 影像學(xué)改變 由于原發(fā)性AGCT的組織學(xué)表現(xiàn)和腫瘤細(xì)胞的排列特點(diǎn),不同的影像學(xué)檢查顯示出多種影像學(xué)表現(xiàn)。超聲、CT掃描或磁共振成像(MRI)可顯示單側(cè)卵巢引起的大的、間隔性囊性或?qū)嵭阅[塊[6,7]。盆腔腹膜、腹膜和腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)MRI影像特點(diǎn)為邊界清楚,圓形或分葉狀,多房囊性或?qū)嵭缘妮^大病灶。此外,還經(jīng)常表現(xiàn)出內(nèi)出血和海綿樣多囊性成分[8,9]。圖像形態(tài)本身缺乏特異性,因此,有作者研究后提出增強(qiáng)CT聯(lián)合MRI診斷的準(zhǔn)確率較高,優(yōu)于單純應(yīng)用增強(qiáng)CT和MRI檢查,且與病理結(jié)果一致性較好[10]。

18F氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET )在AGCT檢查中的意義有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。大多數(shù)復(fù)發(fā)病灶顯示中度FDG攝取,轉(zhuǎn)移病灶的FDG變化較大。有研究認(rèn)為,顆粒細(xì)胞瘤的實(shí)性和囊性成分可能對(duì)顯示劑吸收存在差異[11]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),FDG-PET對(duì)AGCT患者腹膜轉(zhuǎn)移病變的良惡性鑒別有重要意義[12]。提示臨床,FDG-PET對(duì)AGCT復(fù)發(fā)及腹膜轉(zhuǎn)移的診斷有一定幫助。

1.3 病理及分子病理診斷 AGCT的組織學(xué)特征是存在較小、圓形、橢圓形、蒼白的細(xì)胞,有咖啡豆樣核,顆粒細(xì)胞呈縱向核溝。特征是存在凹槽或“咖啡豆”狀的核,稱為Call-Exner體,表現(xiàn)為顆粒細(xì)胞在充滿嗜酸性液體的空間周圍的環(huán)狀排列。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí),在30%～60%的AGCT患者組織細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)小面積的液體和細(xì)胞碎片,周圍被分化良好的顆粒細(xì)胞包圍[13,14]。有研究發(fā)現(xiàn),基因突變?cè)贏GCT的鑒別診斷中非常重要[15]。有85.7%的AGCT中存在Foxl2(c.402C>G, p.C134W)突變,與其他卵巢性索間質(zhì)腫瘤(卵巢纖維瘤、卵泡膜纖維瘤及支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤)相比,Foxl2突變?cè)贏GCT中明顯增高[16]。另有研究發(fā)現(xiàn),94.6%的AGCT存在 F0XL2 P.C134W突變,認(rèn)為F0XL2突變可以作為 AGCT診斷的分子靶標(biāo),且證實(shí)AGCT有較高F0XL2突變率(61%～95%)[17,18]。說(shuō)明F0XL2突變對(duì)AGCT的確診有重要意義。

免疫組化在AGCT診斷和鑒別診斷中有重要作用[19]。細(xì)胞角蛋白型中間絲的免疫細(xì)胞化學(xué)染色對(duì)區(qū)分顆粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞有幫助,因?yàn)榍罢叨酁殛幮?而后者可能呈陽(yáng)性。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如突觸粒蛋白和嗜鉻粒蛋白均為陰性[4]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),臨床應(yīng)用的其他卵巢性索間質(zhì)腫瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記物(包括 Inhibin、CD99、calretinin、WT1 和 melan-A)對(duì)AGCT的鑒別診斷也有一定幫助[14]。

1.4 鑒別診斷 卵巢性索間質(zhì)腫瘤包括多種具有不同臨床病理特征和生物學(xué)行為的腫瘤,形態(tài)上存在多樣性,而且會(huì)出現(xiàn)組織學(xué)和形態(tài)學(xué)上重疊,其具有一些共同的形態(tài)學(xué)和激素特征,包括雌激素和抑制素的合成。臨床研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前對(duì)AGCT鑒別存在一定難度,最終確診有賴于病理及分子病理學(xué)檢查。另外,發(fā)生以下情況也需與AGCT鑒別:(1)同步卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌;(2)原發(fā)卵巢癌伴子宮轉(zhuǎn)移;(3)原發(fā)子宮內(nèi)膜癌伴卵巢轉(zhuǎn)移等。這屬于子宮內(nèi)膜增厚一類腫瘤。臨床研究認(rèn)為,行子宮內(nèi)膜活檢是診斷AGCT必要選擇,可鑒別并排除伴隨的腺癌[21]。另外,卵泡囊腫及其他卵巢的囊性病變也需要和囊性的GCT進(jìn)行鑒別,以雌激素、抑制素A、抑制素B、AMH及CA125等作為不同敏感性和特異性的GCT的腫瘤標(biāo)志物,對(duì)AGCT的鑒別也有一定意義[22]。 且懷疑AGCT存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí),需要進(jìn)行局部活檢結(jié)合病理檢查進(jìn)行明確[23]。

2 治療進(jìn)展

2.1 手術(shù)治療 AGCT初次診斷時(shí)有90%處于早期階段,即Ⅰ期,以手術(shù)治療為主。根據(jù)臨床分期、患者年齡及是否有生育要求來(lái)決定具體手術(shù)方式及術(shù)后是否需輔助治療。對(duì)于Ⅰa期有生育要求的患者,因其對(duì)側(cè)附件無(wú)病變,切除患側(cè)附件后可長(zhǎng)時(shí)間無(wú)瘤生存,加之切除無(wú)瘤子宮及對(duì)側(cè)附件對(duì)預(yù)后無(wú)改善,應(yīng)僅行患側(cè)附件切除,術(shù)后密切隨訪,輔助治療獲益有限[24],一側(cè)卵巢切除后的AGCT婦女仍可以進(jìn)行自然妊娠[25]。因5年生存率可隨分期提升及殘存的病灶而顯著下降,因此對(duì)于Ⅰa期以上(包括Ⅰb.Ⅰc.Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期)患者,無(wú)論其年齡大小、是否有生育要求,均應(yīng)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),術(shù)后輔以化療。目前,對(duì)于Ⅰa期無(wú)生育要求的患者是否保留對(duì)側(cè)附件及無(wú)瘤子宮仍有爭(zhēng)議,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,對(duì)于年齡大于40歲、無(wú)生育要求的患者可行全子宮+雙附件切除術(shù)[26]。

鑒于AGCT系低度惡性腫瘤,早期罕有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[27],有學(xué)者認(rèn)為,早期 AGCT分期手術(shù)中行盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃對(duì)于腫瘤的復(fù)發(fā)意義有限,初治患者全面分期手術(shù)時(shí)可不予淋巴清掃[28]。但目前對(duì)早期AGCT的淋巴結(jié)清掃范圍尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),有待于更深入的研究。

2.2 放療和化療 目前,進(jìn)展期和復(fù)發(fā)期的AGCT治療方法有限,尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[29]。有研究發(fā)現(xiàn),卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療的反應(yīng)率為54%。博萊霉素、依托泊苷和順鉑治療的應(yīng)答率為71%,而單藥紫杉烷類應(yīng)答率僅有37%[30]。腹腔內(nèi)熱灌注化療在治療AGCT腹膜廣泛轉(zhuǎn)移有較好療效。放療可能延長(zhǎng)無(wú)病生存期,但對(duì)長(zhǎng)期生存期的影響尚不清楚[31]。

2.3 其他治療 AGCT是表達(dá)雌激素和孕激素受體的激素依賴性腫瘤[32]。因此,內(nèi)分泌治療已成為AGCT的一種治療選擇。選擇性雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑和孕酮已被用作潛在的治療復(fù)發(fā)性AGCT患者的手段。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),使用雄激素受體拮抗劑聯(lián)合治療復(fù)發(fā)AGCT患者有一定療效[32,33]。

貝伐珠單抗是一種抑制血管生成的VEGF抑制劑,被廣泛應(yīng)用于各種婦科癌癥,如卵巢癌、腹膜癌及宮頸癌等[34],是一種極有潛力的靶向治療藥物。 F?rkkil?等[35]研究發(fā)現(xiàn),AGCT患者的血清VEGF水平顯著升高,并且AGCT腫瘤的免疫組化染色也顯示VEGF受體2型明顯升高。Tao等[36]研究發(fā)現(xiàn),僅使用貝伐單抗治療AGCT患者,治療客觀緩解率(ORR)為38%,疾病控制率(DCR)為63%,表明抗VEGF治療GCT腫瘤有一定療效。

有學(xué)者對(duì)5例復(fù)發(fā)性GCT患者(4例成人型和1例青少年型)進(jìn)行研究,所有患者均參加了帕博利珠單抗治療腫瘤的Ⅱ期籃子試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與之前采用的全身治療相比,帕博利珠單抗的控制時(shí)間更長(zhǎng),患者耐受性好,且無(wú)3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生[37]。以上均證明,免疫治療在AGCT治療中有一定作用,對(duì)其是否存在預(yù)測(cè)因素有待進(jìn)一步研究。

2.4 端粒生物學(xué)對(duì)AGCT復(fù)發(fā)的治療 一項(xiàng)回顧性分析顯示,腫瘤分期是影響AGCT患者生存的主要預(yù)后因素[38]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),早期AGCT患者5年相對(duì)生存率大于90%,Ⅱ期和Ⅲ期患者5年相對(duì)生存率分別為55%～75%和22%～50%[39]。AGCT患者治療后復(fù)發(fā)時(shí)間為4～ 8年,但腫瘤細(xì)胞分化低、術(shù)中瘤體破裂、高核分裂像則是AGCT遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的高危因素[39]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),AGCT中位復(fù)發(fā)時(shí)間為7.2年,但AGCT即使在診斷后30～40年也有復(fù)發(fā)可能,特別是對(duì)存在分期晚(IC期以上)、腫瘤直徑 >10 cm、術(shù)中瘤體破裂及未達(dá)到R0切除等高危因素的患者,需要終身隨訪[40]。AGCT復(fù)發(fā)部位多見(jiàn)于腹盆腔,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能出現(xiàn)在肺、肝、腦、骨、橫膈膜、腎和腎上腺等部位[41,42]。一項(xiàng)對(duì)70例AGCT復(fù)發(fā)患者的研究發(fā)現(xiàn),超過(guò)71%的復(fù)發(fā)兩次,49.9%的患者復(fù)發(fā)3次以上,有50%的患者在首次復(fù)發(fā)時(shí)已證實(shí)為多灶性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移部位多在腹部或盆腔及肝臟[43]。

最新研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)細(xì)胞循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)及數(shù)字PCR新技術(shù)應(yīng)用,可以發(fā)現(xiàn)特異性FOXL2突變[44]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn), 在35%的原發(fā)性AGCT患者和19%的復(fù)發(fā)患者的ctDNA中均發(fā)現(xiàn)了FOXL2突變,說(shuō)明這種突變?cè)谳^大腫瘤患者的血漿中更容易發(fā)現(xiàn)[45]。另有研究發(fā)現(xiàn),端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(TERT)基因 C228T啟動(dòng)子突變?cè)诼殉舶┖虯GCT中最為常見(jiàn),證實(shí)了在AGCT中端粒酶是通過(guò)TERT C228T啟動(dòng)子突變激活的[44]。盡管可能存在替代的端粒酶激活的方式,但TERT激活可能在AGCT的復(fù)發(fā)中發(fā)揮作用,在AGCT患者中,TERT C228T啟動(dòng)子突變的患者預(yù)后往往較差。因此,端粒生物學(xué)可能對(duì)AGCT的診治進(jìn)展起重要作用。還有研究使用全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn),在10個(gè)AGCT樣本中的5個(gè)樣本在C228T處有一個(gè)新的TERT啟動(dòng)子突變。也有學(xué)者認(rèn)為,與原發(fā)腫瘤相比,復(fù)發(fā)性AGCT中TERT C228T啟動(dòng)子突變的頻率更高[46]。該研究結(jié)果與文獻(xiàn)[47]研究結(jié)果一致。Kim等[48]通過(guò)全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)AGCT可能與家族遺傳史有關(guān)。

總之,AGCT臨床少見(jiàn),且無(wú)成熟的治療規(guī)范。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分類,多數(shù)GCT發(fā)病初診時(shí)為Ⅰ期。診斷時(shí)需要與性索間質(zhì)類腫瘤及卵巢癌等進(jìn)行鑒別,影像學(xué)檢查無(wú)特異,確診靠病理診斷。早期治療以手術(shù)為主,Ⅰ期腫瘤術(shù)后通常無(wú)需后續(xù)治療(有危險(xiǎn)因素者除外),定期復(fù)查即可。對(duì)晚期和復(fù)發(fā)患者可以考慮化療、放療、內(nèi)分泌治療及手術(shù)挽救治療等綜合治療。研究發(fā)現(xiàn),AGCT患者多存在FOXL2基因突變,所以對(duì)FOXI2基因突變的相關(guān)研究將成為AGCT研究的重要方向。

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