經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療腺性膀胱炎后復(fù)發(fā)的影響因素及其風(fēng)險預(yù)測

袁金成,杜亞斌,李方龍,孟曉東,趙新鴻

腺性膀胱炎(cystitis glandularis,CG)是正常膀胱黏膜被覆尿路上皮的一種化生性病變,發(fā)病率為0.1%～1.9%,但隨著膀胱炎癥刺激增加、泌尿外科內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用增多,其患病率呈逐漸升高趨勢[1,2]。CG病因目前尚未完全明確,研究認為與反復(fù)持續(xù)的膀胱慢性刺激、Pund退化、臍尿管關(guān)閉異常有關(guān),臨床癥狀不典型,常見為尿路刺激征、血尿,因此常被誤診為尿道綜合征[1]。臨床上CG曾被認為是膀胱癌前病變,多按腫瘤原則處理[3],但觀點不一,爭議較大。目前經(jīng)尿道等離子電切術(shù)是臨床常用治療CG的方式,具有術(shù)后并發(fā)癥少、近期療效顯著的優(yōu)勢,但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下,嚴重影響患者身心健康[4]。因此,有學(xué)者提出對CG患者術(shù)后給予藥物膀胱灌注可提高遠期療效,降低復(fù)發(fā)率[5]。吡柔比星是腫瘤抗生素,羅超[6]發(fā)現(xiàn),經(jīng)尿道等離子電切術(shù)后給予吡柔比星灌注化療能降低其復(fù)發(fā)率。國內(nèi)外關(guān)于經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注對CG復(fù)發(fā)危險因素及風(fēng)險預(yù)測研究較少。因此,本研究回顧性方式分析經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療的CG患者臨床資料,探討其治療后復(fù)發(fā)情況及建立預(yù)測風(fēng)險模型,早期預(yù)防,減少CG復(fù)發(fā),提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017-08至2020-08聯(lián)勤保障部隊第980醫(yī)院收治并行經(jīng)尿道等離子電切術(shù)后吡柔比星膀胱灌注化療的240例CG患者臨床資料。其中男80例,女160例,年齡18～65(56.24±5.11)歲,體質(zhì)量指數(shù)18～27(24.46±1.69)kg/m2,病程6～34(22.96±5.48)個月。納入標準:(1)經(jīng)非手術(shù)治療無效;(2)尿常規(guī)檢查白細胞、紅細胞升高,超聲檢查顯示膀胱內(nèi)黏膜增厚或占位性病變;(3)術(shù)后病理確診為CG。排除標準:(1)合并難以控制的泌尿系統(tǒng)感染;(2)合并心、肝、腎等功能不全;(3)合并膀胱功能障礙、尿道狹窄及前列腺惡性腫瘤;(4)靜脈腎盂造影發(fā)現(xiàn)上尿路病變;(5)隨訪資料不全。

1.2 治療方法 參考[7]制定本研究治療方案。患者取截石位,采用腰麻或腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉,使用司邁等離子電切器SM20C和等離子電切鏡26 Fr經(jīng)尿道等離子體雙極電切系統(tǒng)治療,設(shè)置電極、電凝功率分別為100 W、60 W,術(shù)中生理鹽水充盈膀胱,并連續(xù)沖洗,以電切環(huán)切除膀胱內(nèi)病變黏膜及肉眼可見距離病變周圍1 cm內(nèi)膀胱黏膜,深至淺肌層,術(shù)后常規(guī)留置尿管3 d,常規(guī)抗炎;切除標本送病理。術(shù)后即刻膀胱灌注化療,吡柔比星30 mg膀胱灌注化療,保留時間1 h,每周1次,持續(xù)灌注8周后,此后每月1次,共10次。

1.3 復(fù)發(fā)判斷 術(shù)后1年內(nèi)每3個月復(fù)查膀胱鏡,之后每6個月門診復(fù)查1次,隨訪至治療后2年,復(fù)發(fā):膀胱鏡中發(fā)現(xiàn)異常者行活檢術(shù),活檢復(fù)查出現(xiàn)CG。

1.4 資料收集 收集患者臨床資料,包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、有無尿路感染及尿路結(jié)石、臨床分型、病理類型、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、并發(fā)癥、病灶位置、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、白蛋白(albumin,ALB)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)等。

2 結(jié) 果

2.1 CG復(fù)發(fā)情況 240例CG患者經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療并隨訪2年后,CG復(fù)發(fā)34例,復(fù)發(fā)率為14.17%,未復(fù)發(fā)206例(85.83%)。

2.2 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者性別、體質(zhì)指數(shù)、病程、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、并發(fā)癥、BUN、ALB、SCr比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);復(fù)發(fā)組患者年齡、RDW、NLR及尿路感染、尿路結(jié)石、高危型、腸化生型、彌漫型比例高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05,表1)。

表1 腺性膀胱炎經(jīng)經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較

2.3 復(fù)發(fā)的Logistic多因素回歸分析 以CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療后有無復(fù)發(fā)作為自應(yīng)變量,賦值(復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0),將復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料中存在差異的因素作為自變量進行賦值,尿路感染(有=1,無=0)、尿路結(jié)石(有=1,無=0)、臨床分型(高危型=1,低危型=0)、病理類型(腸化生型=1,經(jīng)典型=0)、病灶位置(彌漫型=1,三角區(qū)/頸部、其他=0)。臨床分型、病理類型、RDW、NLR是CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療后復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05,表2)。將臨床分型、病理類型、RDW、NLR作為協(xié)變量,CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療后有無復(fù)發(fā)作為因變量(賦值:復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0),構(gòu)建風(fēng)險模型,其表達式為P=h0(t)exp[(0.659×臨床分型)+(0.536×病理類型)+(0.587×RDW)+(0.642×NLR)]。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),風(fēng)險模型整體擬合良好。

2.4 風(fēng)險模型預(yù)測CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療復(fù)發(fā)的效能 ROC曲線顯示,風(fēng)險模型預(yù)測CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療復(fù)發(fā)的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.843(95%CI:0.791～0.887),最佳閾值為0.221,靈敏度為67.5%,特異度為87.9%(圖1)。

圖1 風(fēng)險模型預(yù)測腺性膀胱炎經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療復(fù)發(fā)的ROC

3 討 論

CG是膀胱黏膜一種特殊類型的病理性改變,臨床發(fā)病率較低,但隨著膀胱鏡、病理活檢廣泛應(yīng)用,泌尿外科醫(yī)師、病理醫(yī)師對CG認知提高,使臨床CG診斷率有升高趨勢[8]。鏡檢下顯示CG乳頭表面光滑,無血管介入,不見血管分支,無浸潤性生長,認為是一種良性病變。CG是否會進展為惡性腫瘤尚無定論,治療方式無統(tǒng)一意見,單純行泌尿系統(tǒng)抗感染治療效果不佳,癥狀反復(fù)發(fā)作[9]。經(jīng)尿道等離子電切術(shù)是目前公認治療CG有效的重要外科手段。采用雙極回路,術(shù)中生理鹽水持續(xù)沖洗可降低電切綜合征發(fā)生,等離子電切無熱傳導(dǎo)效應(yīng),無電流通過病灶相鄰的器官和組織,能減少膀胱穿孔機會[10]。雖然經(jīng)尿道等離子電切術(shù)在治療CG上具有一定優(yōu)勢,但手術(shù)視野小,對隱匿病灶、難以電切病灶、輸尿管周圍病灶等難以徹底切除存在一定局限,術(shù)后病灶殘余率高,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[6]。研究證實,吡柔比星膀胱內(nèi)灌注能使藥物迅速被膀胱內(nèi)黏膜吸收,10 min后可達到黏膜固有層深度,同時機體其他部位吸收較少,安全性較好[11]。此外,絲裂霉素也是常見灌注藥物,其作用原理為通過抗代謝、在還原酶活化作用下解聚和交聯(lián)細胞DNA、抑制RNA合成,抑制腫瘤細胞分裂,且藥物分子劑量較大,不易被膀胱吸收,可直接作用于病變部位,因而不良反應(yīng)較少;但高濃度易引發(fā)化學(xué)性膀胱炎,劑量控制存在一定困難[12]。

HU等[13]發(fā)現(xiàn),經(jīng)尿道電切術(shù)后患者隨訪27個月,約有59.35%的患者出現(xiàn)病理性復(fù)發(fā)或者癥狀復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示,240例中,CG復(fù)發(fā)34例,復(fù)發(fā)率為14.17%。周大海等[14]發(fā)現(xiàn),經(jīng)尿道電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星灌注化療治療CG經(jīng)10～24個月隨訪,復(fù)發(fā)率為13.04%,與本研究結(jié)果相符。張國紅[15]發(fā)現(xiàn),吡柔比星膀胱灌注化療能抑制膀胱黏膜組織中殘留CG,防止病灶復(fù)發(fā),繼而彌補經(jīng)尿道等離子電切術(shù)治療的不足,降低CG復(fù)發(fā)率。提示經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療可減少CG復(fù)發(fā)。

雖然CG術(shù)后進行吡柔比星膀胱灌注化療可降低其復(fù)發(fā)率,但復(fù)發(fā)率仍較高,同時術(shù)后膀胱灌注有過度治療之嫌,增加患者心理負擔(dān)。因此臨床需要對于高風(fēng)險復(fù)發(fā)的患者確定針對性的隨訪策略。本研究結(jié)果顯示,CG復(fù)發(fā)患者年齡、RDW、NLR及尿路感染、尿路結(jié)石、高危型、腸化生型、彌漫型比例高于未復(fù)發(fā)患者。年齡較高的CG患者對炎癥反應(yīng)耐受性下降,易引起炎癥擴散,增加感染風(fēng)險,年齡高者往往合并前列腺增生、膀胱頸肥厚情況,術(shù)中解除這類慢性刺激可有效預(yù)防復(fù)發(fā)[16]。尿路感染、尿路結(jié)石可直接刺激膀胱局部細胞腺皮化。目前臨床上對CG的分型包括低危型和高危型,鏡下顯示紅潤乳頭瘤樣認定為高危型,慢性炎癥或小范圍濾泡樣為低危型,高危型CG有惡變可能,可將其視為癌前病變,增殖細胞抗核抗原、P53在高危型CG患者中表達較高,在膀胱腫瘤發(fā)生中起重要作用[1,17]。王晨靜等[18]發(fā)現(xiàn),增殖細胞抗核抗原67在膀胱尿路上皮癌患者中高表達,與病變級別、分期有關(guān),增加復(fù)發(fā)率。方新顏等[19]發(fā)現(xiàn),P53在膀胱癌中高表達,與分化程度、被膜浸潤有關(guān),可預(yù)測其復(fù)發(fā)。說明高危型CG患者有惡變可能,復(fù)發(fā)率更高。本研究中腸化生型占所有患者的15.00%,治療后復(fù)發(fā)率是經(jīng)典型的2.40倍,較蘇醒等[20]研究結(jié)果中的3.712倍低,可能與復(fù)發(fā)樣本量有關(guān),腸化生型CG端粒長度較正常尿路上皮細胞短,與尿路上皮癌存在相似染色體異常,參與腸上皮細胞分化和表型維持的轉(zhuǎn)錄因子Cdx2在腸化生型中表達較高。對此類CG可能存在復(fù)發(fā)和惡性風(fēng)險的患者需進行長期規(guī)律隨訪。彌漫型為侵犯2處膀胱壁以上,手術(shù)可能難以徹底切除,術(shù)后極易復(fù)發(fā)。

炎癥在正常膀胱黏膜組織破壞、增生、化生過程中起重要作用,炎癥失控可促進炎性介質(zhì)過度釋放,可促進CG進展[21,22]。大量研究發(fā)現(xiàn),白介素-1、6表達水平升高可刺激血管內(nèi)皮生長因子分泌,導(dǎo)致術(shù)區(qū)病灶組織增殖、復(fù)發(fā)[23,24]。顧建華等[25]發(fā)現(xiàn),炎癥與CG術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確,但RDW與CG術(shù)后復(fù)發(fā)呈獨立相關(guān),而RDW能反映機體炎癥反映,與炎性指標相關(guān),RDW每增高1%,CG復(fù)發(fā)概率可增加2.12倍。NLR為全身炎癥指標,具有調(diào)節(jié)和保護淋巴細胞平衡的作用,在多種惡性腫瘤的預(yù)后中具有一定預(yù)測價值。CG患者治療后持續(xù)慢性炎癥刺激會導(dǎo)致其復(fù)發(fā),因此,對于RDW、NLR較高的CG患者可能存在復(fù)發(fā)的高風(fēng)險,需引起足夠重視。

本研究發(fā)現(xiàn),臨床分型、病理類型、RDW、NLR是CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。顧建華等[25]研究顯示,RDW是CG術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立相關(guān)因素;蘇醒等[20]發(fā)現(xiàn),腸化生型、NLR是CG患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素,與本研究結(jié)果相符,但NLR及其他炎癥標志物可能受CG外的其他炎性疾病或身體狀況因素影響結(jié)果準確性。邰雯雯等[16]發(fā)現(xiàn),通過構(gòu)建預(yù)測模式對診斷CG復(fù)發(fā)、風(fēng)險分層具有較高的應(yīng)用價值。本研究發(fā)現(xiàn),風(fēng)險模型預(yù)測CG經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療復(fù)發(fā)的AUC為0.843,最佳閾值為0.221,敏感度67.5%、特異度87.9%,提示該模型利于早期識別CG復(fù)發(fā)的高風(fēng)險人群。

綜上所述,經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療可降低CG復(fù)發(fā)率,臨床分型、病理類型、RDW、NLR是其復(fù)發(fā)的獨立危險因素,建立風(fēng)險模型后預(yù)測CG復(fù)發(fā)具有一定臨床價值。但由于本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,納入病例均為男性,無法代表所有CG患者,部分患者隨訪不規(guī)律,影響復(fù)發(fā)評估,可能會導(dǎo)致結(jié)論存在偏倚,需進一步多中心、擴大樣本量研究證實本結(jié)論。