新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對T2DM患者左心室亞臨床收縮功能受損的預(yù)測價值

陳艷艷，李夢穎，周潔，付建芳，張穎，王奕，王鋮，劉向陽，拓勝軍，劉麗文，李澤平，李曉苗*

1空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710032；2空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，陜西西安 710032；3南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院醫(yī)學(xué)部，江西南昌 330038

心血管疾病是糖尿病的常見并發(fā)癥，近半數(shù)的糖尿病患者最終死于心血管事件[1-4]。據(jù)報道，部分糖尿病患者在沒有冠狀動脈疾病、瓣膜疾病和相關(guān)心血管危險因素的情況下存在左室縱向心肌收縮功能障礙[5-7]，被視為此類患者心功能障礙亞臨床表現(xiàn)的首要形式[8-9]。影像學(xué)研究顯示，左心室向心性重塑是糖尿病心肌較為典型的特征，這可能與心肌能量學(xué)代謝受損和心室收縮應(yīng)變降低有關(guān)[10-11]。因此，考慮到預(yù)后差、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高，早期診斷和及時干預(yù)對2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)心力衰竭高危人群至關(guān)重要。既往研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可能與心力衰竭的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[12-14]。其他研究也觀察到胰島素抵抗與心臟重構(gòu)和功能障礙之間存在顯著關(guān)系[15-17]。然而，作為胰島素敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查，高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)治療費(fèi)時、昂貴、有創(chuàng)，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限[18]。近年來，以常規(guī)的生化檢測或人體計量測量為基礎(chǔ)的更為簡單和實(shí)用的指標(biāo)(如胰島素抵抗指數(shù))廣泛用于評估胰島素敏感性[19-20]。但少有研究分析新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對左心室亞臨床收縮功能受損的預(yù)測價值。本研究評估常見簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)在不同左心室亞臨床收縮功能范圍的T2DM 患者中的應(yīng)用，探討其診斷意義及可行性，嘗試篩選具有較高診斷效能的評估指標(biāo)并探索其最佳臨界值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2021 年6-12 月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的150 例左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF) ≥50% 的T2DM住院患者進(jìn)行回顧性分析。150例中，男96例(64.0%)，女54 例(36.0%)，均為漢族，體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(24.12±3.69) kg/m2，糖尿病病程(10.12±7.23)年，年齡(54.5±13.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]；(2)性別不限，年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)有心臟疾病史和(或)腦卒中史；(3)LVEF＜50%；(4)收縮壓/舒張壓＞180/100 mmHg；(5)心電圖異常；(6)嚴(yán)重心瓣膜疾??；(7)嚴(yán)重腎臟或肝臟衰竭；(8)影像學(xué)圖像無法分析；(9)感染性疾病。本研究獲空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(XJLL-KY20222107)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 采集受試者基本人口學(xué)信息，包括民族、年齡、性別、臨床病史、家族史，用藥情況；采用標(biāo)準(zhǔn)方案測量人體計量學(xué)指標(biāo)和血壓，包括身高、體重和心率，計算BMI、腰臀比(waisthip ratio，WHR)；計算TyG 指數(shù)和TyG 與常用人體測量學(xué)指數(shù)的乘積組合。

1.2.2 臨床指標(biāo)測定 使用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白/肌酐(urinary albumin creatinine ratio，UACR)，估測腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)由CKD-EPI 公式計算得出。全自動生化分析儀(4000 r/min 離心5 min，離心半徑22.5 cm)檢測患者空腹血清生化指標(biāo)包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、血清尿酸，血肌酐及常規(guī)血脂譜高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、 總 膽 固 醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)及載脂蛋白A1、載脂蛋白B 等指標(biāo)(美國，Beckman 全自動生化分析儀，BK-200)。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg 和(或)舒張壓≥90 mmHg，或目前使用高血壓藥物治療。

1.2.3 簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)及計算公式 (1)TG/HDL-C； (2)TyG 指 數(shù)=Ln(TG×FPG/2)[22]； (3)TyG-BMI=TyG×BMI；(4)TyG-WHR=TyG×WHR；(5)胰島素抵抗代謝指數(shù)(metabolic score for insulin resistance，METS-IR)=Ln[(2×FPG)+TG]×BMI/Ln(HDL-C)[23]。

1.2.4 左心室亞臨床收縮功能評估 超聲心動圖評估由經(jīng)過認(rèn)證、專業(yè)和培訓(xùn)的超聲技師使用統(tǒng)一的設(shè)備對受試者臨床資料未知的情況下進(jìn)行。所有受試者均接受二維斑點(diǎn)追蹤超聲測量。使用專用軟件(Philips Healthcare，iE33系統(tǒng)，X5-1探頭)從標(biāo)準(zhǔn)二維采集(幀率：60～80 /s)測量心肌縱向應(yīng)變。左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)的計算采用左室17節(jié)段模型，從頂部腔室視圖(心尖四腔、二腔和三腔室視圖)獲得成像。在心室收縮幀結(jié)束時，在3 個心尖視圖上按點(diǎn)擊法手動追蹤心內(nèi)膜輪廓，心外膜邊緣被軟件自動識別，當(dāng)不需要進(jìn)一步調(diào)整時，圖像驗證并接受分析。追蹤不充分的片段被排除在外。然后，在17節(jié)段左室模型中評估每個節(jié)段的心肌縱向應(yīng)變參數(shù)。分別用心內(nèi)膜層、中間層和心外膜層的縱向應(yīng)變對基底部、中間部和心尖水平的心肌應(yīng)變進(jìn)行測量計算。使用QLAB 8.1 二維應(yīng)變專用分析軟件計算每個心肌層的所有節(jié)段值，最終得出GLS的平均值。

1.2.5 分組及指標(biāo)分析 根據(jù)既往研究及指南推薦[24-25]，將受試者依據(jù)GLS 絕對值分為左心室亞臨床收縮功能正常組(GLS≥18%組，n=80)和心室亞臨床收縮功能受損組(GLS＜18%組，n=70)。比較兩組間臨床指標(biāo)及簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)的差異，分析簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)與GLS 的相關(guān)性，并分析不同簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對左心室亞臨床收縮功能受損的診斷效能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布資料用M(Q1，Q3)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 相關(guān)分析法分析胰島素抵抗評價指標(biāo)與GLS 的相關(guān)性。以GLS＜18%作為截斷值，采用ROC曲線分析不同簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對左心室亞臨床收縮功能受損的診斷效能并計算AUC。根據(jù)是否GLS ＜18%為結(jié)局，建立二元logistics回歸模型分析新型胰島素抵抗評價指標(biāo)TyG 指數(shù)與GLS＜18% 的獨(dú)立相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及臨床指標(biāo)比較 兩組性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病率等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與GLS≥18%組比較，GLS＜18%組體重、心率、收縮壓、HbA1c、空腹血糖、TG、尿微量白蛋白水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且GLS＜18%組的TG/HDL-C比值、TyG指數(shù)、TyG-BMI 和METS-IR 也明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

表1 兩組受試者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)與GLS 的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，TyG指數(shù)(r=-0.307，P＜0.001)、TyG-WHR(r=-0.175，P=0.032)、TyG-BMI(r=-0.271， P=0.001)、 TG/HDL-C 比 值(r=-0.267，P=0.001)、METS-IR(r=-0.289，P＜0.001)均與GLS 呈明顯負(fù)相關(guān)。

2.3 新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對GLS＜18%的預(yù)測效能評估 以GLS＜18%作為切點(diǎn)值定義左心室亞臨床收縮功能受損，分別繪制新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)的ROC曲線(圖1)，結(jié)果顯示，TyG指數(shù)具有較高的診斷效能(AUC=0.678)。依據(jù)約登指數(shù)最大值尋找其最佳切點(diǎn)值為9.44，敏感度為73.8%、特異度為54.3%；而TyG-WHR的特異度最高(92.5%)(表2)。

圖1 新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對GLS＜18%的受試者工作特征(ROC)曲線Fig.1 Receiver operating characteristic (ROC) curve of the new simplified insulin resistance assessment indexes for the global longitudinal strain (GLS) ＜18%

表2 新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)評估GLS＜18%的診斷效能Tab.2 The new simplified insulin resistance assessment indexes to evaluate the predictive value of GLS＜18%

2.4 基于高血壓分層的TyG指數(shù)與GLS的關(guān)系 為進(jìn)一步探索TyG 指數(shù)與GLS 的獨(dú)立相關(guān)性，根據(jù)受試者是否合并高血壓進(jìn)行分層，以GLS是否＜18%作為二分類結(jié)局，進(jìn)行多模型二元logistic 回歸分析。模型1未校正任何因素，模型2校正性別和年齡，模型3 進(jìn)一步校正潛在的混雜因素，包括性別、年齡及在單因素分析時有統(tǒng)計學(xué)差異的變量(糖尿病病程、HbA1c、心率、空腹血糖、收縮壓、LVEF、尿微量白蛋白)后，結(jié)果顯示在不合并高血壓的T2DM患者中，TyG 指數(shù)與GLS＜18%呈獨(dú)立相關(guān)(OR=3.249，95%CI 1.045～10.103，P=0.042)(表3)。

表3 基于高血壓分層的TyG指數(shù)與GLS＜18%的logistics回歸分析Tab.3 Logistics regression analysis of TyG index and GLS＜18%based on hypertension stratification

3 討 論

胰島素抵抗是T2DM 的主要病理機(jī)制之一，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙、全身脂質(zhì)代謝改變和葡萄糖代謝異常，加速心血管疾病的發(fā)展[26]。因此，監(jiān)測胰島素抵抗對預(yù)防和應(yīng)對糖尿病相關(guān)心血管事件具有重要意義。近年來，一些更加簡化實(shí)用的胰島素敏感性評價指標(biāo)由于其方便、快捷的優(yōu)點(diǎn)逐漸被開發(fā)應(yīng)用，有望早期識別風(fēng)險人群。本研究通過比較新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)對GLS 評估的T2DM患者左心室亞臨床收縮功能受損的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)與GLS 具有明顯相關(guān)性。其中TyG 指數(shù)與GLS 關(guān)系最為密切，且與GLS受損獨(dú)立相關(guān)，對預(yù)測T2DM 患者左心室亞臨床收縮功能受損風(fēng)險具有良好的效能。

既往流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，除心肌梗死和其他動脈粥樣硬化相關(guān)的心血管事件外，心力衰竭是誘發(fā)糖尿病患者心血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因[27]。多項研究發(fā)現(xiàn)，在無明顯冠狀動脈疾病或心力衰竭的糖尿病患者中存在心肌功能障礙，這使得糖尿病心肌病逐漸被認(rèn)知，并與糖尿病性心臟病等不良結(jié)局密切聯(lián)系[28-29]。鑒于此，早期診斷和及時干預(yù)對T2DM 心力衰竭高危人群具有重要意義。此外，臨床研究證實(shí)，胰島素抵抗與心力衰竭的相關(guān)性較高[30]。一項基于20年的前瞻性研究表明，胰島素抵抗是左心室收縮功能障礙的預(yù)測因素[31]。此外，有基礎(chǔ)研究證實(shí)，胰島素抵抗引起的高胰島素血癥可直接促進(jìn)心肌肥厚，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，過量的心臟胰島素信號可加劇嚙齒類動物壓力負(fù)荷過載引起的收縮功能障礙[32]。然而在臨床實(shí)踐中，由于測量胰島素的成本相對較高，胰島素抵抗的內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)的使用受到極大限制。因此，針對HOMA-IR，有研究者提出并驗證了包括TyG 及其與人體測量學(xué)指標(biāo)組合在內(nèi)的幾種簡化胰島素抵抗替代指標(biāo)[33-34]。其中，TyG 指數(shù)已被證實(shí)與高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)和HOMA-IR 有較強(qiáng)的相關(guān)性[35-36]。本研究中，T2DM 患者GLS＜18%組的TyG指 數(shù)、TG/HDL-C 比 值、TyG-BMI 和METS-IR 明 顯高于GLS≥18%組；Pearson 相關(guān)分析也顯示，TyG指 數(shù)、TG/HDL-C 比 值、TyG-BMI、TyG-WHR、METS-IR 均與GLS 呈明顯負(fù)相關(guān)，提示這些新型胰島素抵抗評估工具對于左心室亞臨床收縮功能受損的風(fēng)險具有一定的識別意義，且TyG 指數(shù)與GLS 相關(guān)系數(shù)最大。為進(jìn)一步探索TyG 指數(shù)與GLS 的獨(dú)立相關(guān)性，本研究采用二元logistic 回歸分析校正潛在的混雜因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在不合并高血壓的T2DM 患者中，TyG 指數(shù)與GLS＜18%呈明顯獨(dú)立相關(guān)，支持了既往有關(guān)TyG 指數(shù)是一種方便、可靠、有效的胰島素抵抗替代指標(biāo)的結(jié)論[35-37]，同時提示TyG 指數(shù)是識別該人群左心室亞臨床收縮功能受損的有效指標(biāo)。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與正常血糖代謝組比較，血糖異常組存在早期的亞臨床左心室心肌功能障礙[38]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗標(biāo)志物即胰島素敏感指數(shù)與GLS受損有關(guān)，與本研究結(jié)果一致。以上研究提示，在糖代謝障礙中的心室肌縱向應(yīng)變損傷可能由多種機(jī)制引起，包括自主神經(jīng)功能障礙、心肌能量代謝改變[39]、心肌收縮蛋白結(jié)構(gòu)變化及晚期糖基化終末產(chǎn)物和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的膠原積累[40-41]等，這些因素相互影響，共同加劇了糖尿病心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。

此外，本研究基于GLS＜18%為狀態(tài)變量進(jìn)行ROC曲線分析比較不同簡化胰島素抵抗評估指標(biāo)的診斷價值。結(jié)果顯示，與其他組合簡化參數(shù)比較，TyG 指數(shù)的AUC 最大(0.678)，提示其有較好的早期診斷效能。但依據(jù)最大Youden指數(shù)確定TyG指數(shù)的最佳切點(diǎn)值的特異度、敏感度分別為73.8%和54.3%，并未顯現(xiàn)出理想的診斷價值，可能與本研究納入的樣本量較少有關(guān)，希望未來能在更大樣本的人群中進(jìn)一步驗證。此外，本研究發(fā)現(xiàn)TyG-WHR檢測特異度(92.5%)最高，與一項多達(dá)322 154例參與者的觀察性研究結(jié)果一致，該研究觀察到高WHR與T2DM和冠心病的發(fā)生風(fēng)險增加密切相關(guān)[42]。

本研究尚存在一定的局限性。首先，為基于單中心、小樣本進(jìn)行的關(guān)于評估TyG 指數(shù)和TyG 相關(guān)參數(shù)在檢測T2DM 患者左心室亞臨床收縮功能方面的有效性研究，排除標(biāo)準(zhǔn)中并未排除高血壓。臨床上，作為代謝綜合征的組成部分之一，糖尿病與高血壓往往相伴發(fā)生。因此選擇血壓正常的糖尿病患者可能需要一個更大樣本量的研究中心，擁有包含更全面、詳細(xì)臨床信息的患者數(shù)據(jù)庫。其次，目前對于左心室亞臨床收縮功能的定義受到目標(biāo)人群、檢測儀器、代謝特征等情況的影響，本研究結(jié)果的推廣仍需在更大規(guī)模的隊列中進(jìn)行驗證。再次，由于操作復(fù)雜、成本高昂、受試者依從性欠佳等，致使本研究尚未獲得以高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)為代表的金標(biāo)準(zhǔn)對照。最后，盡管基線研究數(shù)據(jù)表明他汀類、胰島素及新型降糖藥物在兩組受試者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍不可避免影響心肌功能重構(gòu)的藥物對研究結(jié)果造成的偏倚。

綜上，本研究結(jié)果顯示，新型簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)與T2DM 患者左心室亞臨床收縮功能受損密切相關(guān)，其中，TyG 指數(shù)是識別該人群左心室亞臨床收縮功能受損的有效指標(biāo)。因此，本研究對于評價簡化胰島素抵抗評價指標(biāo)應(yīng)用于早期識別具有高危心血管事件風(fēng)險的T2DM 患者的推廣提供了進(jìn)一步的證據(jù)，但本研究樣本量有限，期待后續(xù)能在更大樣本量的前瞻性隊列人群中加以驗證。