卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型的建立及驗(yàn)證

劉麗周,黑海波,閔玉玉,丁永慧

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥[1],是一種疾病狀態(tài),其特征在于具有生殖功能的子宮內(nèi)膜細(xì)胞(包含腺體與基質(zhì))出現(xiàn)在了子宮內(nèi)膜以外的位置上,并在此處繁衍發(fā)展,這可能會(huì)造成持續(xù)性的流血現(xiàn)象,進(jìn)而引起痛感、生育困難及腫瘤或者腫塊等病狀的發(fā)生。盡管內(nèi)異癥是一種良性疾病[2],但具有極高的復(fù)發(fā)率。本研究的焦點(diǎn)是卵巢型內(nèi)異癥。內(nèi)異癥復(fù)發(fā)[3]是指在接受了標(biāo)準(zhǔn)的保守性手術(shù)治療后癥狀得到緩解之后,患者再次出現(xiàn)臨床表現(xiàn),并且可能回歸到治療前的狀態(tài)或者病情惡化。近幾年的研究文獻(xiàn)顯示,內(nèi)異癥的復(fù)發(fā)率存在顯著差異,2年的平均復(fù)發(fā)率在20%(0%～89%)之間,而5年的平均復(fù)發(fā)率則在50%(15%～56%)范圍內(nèi)[4],不僅對(duì)育齡婦女的日常生活帶來(lái)了不利的影響,還對(duì)社會(huì)的衛(wèi)生資源造成了巨大的壓力[5]。因此,本研究旨在通過(guò)分析卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者在腹腔鏡保守手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素,構(gòu)建并驗(yàn)證列線圖復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型,以避免EMT術(shù)后無(wú)差別的藥物使用,從而對(duì)內(nèi)異癥患者術(shù)后進(jìn)行個(gè)體化管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院HIS系統(tǒng),檢索2016年1月至2020年12月在本院行腹腔鏡保守手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者,并記錄相關(guān)臨床資料、血清學(xué)及超聲結(jié)果等。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),共收集患者470例,在R語(yǔ)言中根據(jù)隨機(jī)拆分的方法按7∶3比例拆分為2組,劃分為訓(xùn)練集(n=330)和驗(yàn)證集(n=140)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)《第三版子宮內(nèi)膜異位癥診治指南》,術(shù)后病理檢查證實(shí)為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥;②經(jīng)腹腔鏡保守性手術(shù)治療(保留患者的生育功能,手術(shù)盡可能切除肉眼可見(jiàn)的異位病灶包括內(nèi)異癥病灶剝除,分離粘連,恢復(fù)解剖,解除壓迫甚至梗阻);③既往無(wú)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌等腫瘤病史;④術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年隨訪且臨床資料完整;⑤研究對(duì)象知情同意并有隨訪的條件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①依存性差者;②合并其他腫瘤疾病;③臨床資料不完整;④失訪者。

1.2 內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)后3個(gè)月臨床癥狀再次出現(xiàn)或較術(shù)前加重;②陽(yáng)性體征消失后又出現(xiàn)或加重至治療前水平;③B超發(fā)現(xiàn)新的病灶;④CA125從下降后再度上升但排除其他因素[6]。當(dāng)②③④其中任意一項(xiàng)的同時(shí)伴或不伴①者,才能確診內(nèi)異癥復(fù)發(fā)。

1.3 隨訪 對(duì)所有病人的臨床信息進(jìn)行整理,并在手術(shù)后的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、1年、2年和3年期間進(jìn)行隨訪觀察。主要內(nèi)容包括病人手術(shù)后的主要癥狀、體征改善情況、婦科超聲檢查結(jié)果、手術(shù)后的藥物使用以及手術(shù)后的懷孕情況等。隨訪時(shí)間截至術(shù)后3年,隨訪方式包括通過(guò)電話聯(lián)系、醫(yī)院HIS系統(tǒng)等。同時(shí),給予患者術(shù)后指導(dǎo)。

1.4 模型的建立、驗(yàn)證及評(píng)價(jià) 應(yīng)用R4.2.3軟件中的rms包建立預(yù)測(cè)模型并制作列線圖(nomogram)。根據(jù)隨機(jī)拆分法將470例患者按照7∶3比例隨機(jī)拆分,其中330例為訓(xùn)練集,用來(lái)建立模型;140例為驗(yàn)證集,用來(lái)驗(yàn)證已建立的模型,這種方法屬于內(nèi)部驗(yàn)證。然后通受試者工作曲線(ROC)、校準(zhǔn)圖及決策曲線進(jìn)一步評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能及臨床有用性。

2 結(jié)果

2.1 EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)情況 本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的470例患者,術(shù)后3年內(nèi)共100例患者復(fù)發(fā),其中第1年內(nèi)復(fù)發(fā)57例,復(fù)發(fā)率為12.13%;第2年內(nèi)復(fù)發(fā)人數(shù)26例,復(fù)發(fā)率為5.53%;第3年內(nèi)復(fù)發(fā)17例,復(fù)發(fā)率為3.62%,累計(jì)復(fù)發(fā)率為21.28%。隨著手術(shù)后隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),累計(jì)復(fù)發(fā)率越高,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-8]。470例EMT術(shù)后患者隨著ASRM分期級(jí)別的升高,復(fù)發(fā)率也隨之增高,見(jiàn)表1。

表1 不同ASRM分期術(shù)后復(fù)發(fā)情況[n(%)]

2.2 EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)臨床資料的單因素分析 本研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組2組患者的手術(shù)年齡、孕次、產(chǎn)次、月經(jīng)不規(guī)律、既往盆腔操作史、ASRM分期、r-AFS評(píng)分、合并子宮腺肌癥、盆腔粘連、術(shù)后用藥及術(shù)后妊娠差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

2.3 影響EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic分析 結(jié)果顯示患者的術(shù)前產(chǎn)次、月經(jīng)不規(guī)律、既往盆腔操作史、合并子宮腺肌癥是EMT患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而手術(shù)年齡、術(shù)后妊娠及術(shù)后用藥是保護(hù)因素,見(jiàn)表3。

表2 影響EMT患者保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析[n(%)]

臨床因素復(fù)發(fā)組(n=100)未復(fù)發(fā)組(n=370)t/χ2值P值術(shù)前用藥 有31(31.00)92(24.86)1.534>0.05 無(wú)69(69.00)278(75.14)合并婦科其他疾病 DIE36(36.00)118(31.89)0.603>0.05 子宮腺肌癥30(30.00)64(17.29)7.939<0.05 子宮肌瘤25(25.00)95(25.68)0.019>0.05 盆腔炎26(26.00)95(25.68)0.004>0.05盆腔粘連 是95(95.00)319(86.22)5.787<0.05 否5(5.00)51(13.78)術(shù)后妊娠 是18(18.00)141(34.59)14.220<0.05 否82(82.00)229(65.41)術(shù)后用藥 是35(35.00)205(67.03)13.117<0.05 否65(65.00)165(32.97)

表3 影響EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic分析

3 討論

EMT復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不清楚,目前所認(rèn)為的可能病因有4種[9]:①病灶未切凈(異位病灶持續(xù)存在),誘因復(fù)現(xiàn);②在停藥或術(shù)后的雌激素刺激下,原有殘留病灶復(fù)發(fā);③源頭尚在,病因未除;④保守性治療后的新生病灶。研究報(bào)道,內(nèi)異癥復(fù)發(fā)率差異很大,2年平均復(fù)發(fā)率為20%(0～89%)、5年平均復(fù)發(fā)率為50%(15～56%)[4]。本文研究發(fā)現(xiàn),EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為13.41%,2年復(fù)發(fā)率為5.53%,3年復(fù)發(fā)率為3.62%。降低術(shù)后復(fù)發(fā)是醫(yī)學(xué)中的難題,目前仍未得到解決。目前臨床上術(shù)后采用預(yù)防復(fù)發(fā)的措施,主要是應(yīng)用GnRHa或孕激素。而無(wú)差別術(shù)后常規(guī)用藥預(yù)防復(fù)發(fā)難免會(huì)造成部分(>50%)患者過(guò)度治療,給患者帶來(lái)傷害。因此,構(gòu)建子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),可為患者提供個(gè)性化治療及管理。

EMT術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素很多,本研究發(fā)現(xiàn),EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有術(shù)前產(chǎn)次、ASRM分期Ⅲ～Ⅳ期、既往盆腔操作史、合并子宮腺肌癥及月經(jīng)不規(guī)律,保護(hù)因素有手術(shù)年齡、術(shù)后妊娠及術(shù)后用藥,與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致。本研究發(fā)現(xiàn),臨床分期高及既往盆腔操作史是導(dǎo)致內(nèi)異癥術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能與病灶存在嚴(yán)重的盆腔黏著現(xiàn)象,且病灶位于較深的位置,這使得傳統(tǒng)的保守型手術(shù)很難徹底清除異常組織,從而增加了手術(shù)后的復(fù)發(fā)概率。本研究還發(fā)現(xiàn),合并子宮腺肌癥是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因?yàn)閮烧咧g的發(fā)病機(jī)制有重疊[10]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律是導(dǎo)致EMT患者保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能與異位的內(nèi)膜組織導(dǎo)致卵巢功能紊亂,影響激素水平的變化,從而導(dǎo)致月經(jīng)的改變,這與張美玲等學(xué)者的研究一致[11]。本研究發(fā)現(xiàn),患者手術(shù)年齡是EMT患者術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素,這與患者卵巢功能下降,雌激素水平下降,從而降低內(nèi)異癥術(shù)后復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后妊娠是術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-15]。一方面,妊娠期間激素改變[16]導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜樣變和內(nèi)膜病變壞死;另一方面,陰道分娩擴(kuò)大了宮頸管的內(nèi)口,從而減少了子宮內(nèi)膜碎片的逆向輸卵管運(yùn)輸。因此,對(duì)于育齡期女性保守手術(shù)的患者,建議術(shù)后盡快妊娠,從而很大程度的降低復(fù)發(fā)率。第三版內(nèi)異癥診治指南指出[3],為了減少術(shù)后復(fù)發(fā),應(yīng)采取藥物療法并進(jìn)行長(zhǎng)期的管理。內(nèi)異癥患者的藥物治療主要是降低體內(nèi)雌激素水平或?qū)贵w內(nèi)的激素,預(yù)防EMT患者術(shù)后的復(fù)發(fā)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后用藥是EMT患者保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素,與丁霞等人[18]的研究一致。

本研究建立的列線圖模型為將來(lái)開展卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡保守手術(shù)后篩查復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)提供了可行性方案,臨床工作者只需根據(jù)EMT患者的危險(xiǎn)指標(biāo)情況即可快速預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),有助于采用針對(duì)性管理,從而盡可能降低復(fù)發(fā)率和改善患者預(yù)后,并避免無(wú)差別預(yù)防用藥對(duì)患者造成的傷害。

綜上所述,產(chǎn)次、月經(jīng)不規(guī)律、ASRM分期、既往盆腔操作史及合并子宮腺肌癥是導(dǎo)致卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而手術(shù)年齡>35歲、術(shù)后妊娠及術(shù)后用藥是保護(hù)因素。據(jù)此建立的EMT患者經(jīng)腹腔鏡保守手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,具有很好的臨床可操作性,具有一定的臨床價(jià)值。