從“肥胖不孕”探討肥胖對多囊卵巢綜合征的影響

申航旗,何燕南

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科,天津 300193;2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300193)

中醫(yī)的“腎主生殖”學(xué)說指出,腎氣的盛衰直接主宰著生殖活動,而其他臟腑、經(jīng)脈、氣血的協(xié)調(diào)對生殖活動的影響同樣具有不可忽視的重要性。清代名醫(yī)傅山所著的《傅青主女科》一書,提出了“肥胖不孕”的觀點,“婦人有身體肥胖,痰涎甚多,不能受孕者……誰知是濕盛之故乎……而肥胖之濕,實非外邪,乃脾土之內(nèi)病也……夫脾本濕土,又因痰多,愈加其濕。脾不能受,必浸潤于胞胎,日積月累,則胞胎竟變?yōu)橥粞笾咭?。且肥胖之婦,內(nèi)肉必滿,遮隔子宮,不能受精,此必然之勢也?！闭J(rèn)為婦女體質(zhì)肥胖,濕邪內(nèi)阻,痰涎壅盛,脾失健運(yùn),水液運(yùn)化失司,阻礙腸胃,痰濕浸淫胞胎,則無法攝精成孕;并且肥胖者,內(nèi)肉遮隔子宮,亦難以受精成孕。

隨著社會的進(jìn)步和人們生活方式的演變,以及生活壓力的增加,以高雄激素、持續(xù)性無排卵或者卵巢改變等為主要的臨床表現(xiàn)[1]的多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)已經(jīng)成為婦科常見疾病之一,并且其中有30%～80%的患者肥胖[2]。目前,肥胖或胰島素受體內(nèi)在缺陷引起胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)已被認(rèn)為是PCOS最重要的病機(jī)。因為肥胖會進(jìn)一步加重患者機(jī)體代謝及內(nèi)分泌失調(diào),加重臟器受累程度,所以肥胖型PCOS較非肥胖型PCOS預(yù)后相對更差[3]。并且肥胖可通過代謝紊亂或氧化應(yīng)激等[4]引起PCOS,而PCOS又會增加患者肥胖的發(fā)生率,導(dǎo)致肥胖與PCOS的相互作用形成惡性循環(huán)。因此,生活方式的改變以及體重長期管理對于PCOS的影響已引起全球關(guān)注。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對PCOS主要對癥給予藥物治療,以促排卵、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、增加胰島素敏感性為主,在一定程度上可改善卵巢功能,調(diào)整月經(jīng),增加受孕機(jī)會,但是在長期的治療過程中,存在一定不良反應(yīng)[5]。近年來,越來越多的研究表明中醫(yī)藥治療PCOS具有顯著的優(yōu)勢?！陡登嘀髋啤肥乔宕t(yī)傅山根據(jù)自己長期臨床經(jīng)驗所著婦產(chǎn)科專著,其中關(guān)于“肥胖不孕”的概括與現(xiàn)代PCOS的病機(jī)特點相吻合,在臨床上得到了廣泛運(yùn)用。本研究從“肥胖不孕”方面論述肥胖在PCOS中的影響,以期為肥胖型PCOS的中醫(yī)治療提供理論依據(jù)及診療新思路。

1 肥胖與PCOS的相關(guān)性研究進(jìn)展

現(xiàn)代病理研究大多認(rèn)為IR和高胰島素血癥是導(dǎo)致PCOS患者發(fā)生病理改變的主要原因。而肥胖使性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)、生長激素和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白降低,瘦素水平升高[6],使得胰島素和雄激素水平進(jìn)一步升高。故肥胖可通過內(nèi)分泌機(jī)制擾亂神經(jīng)內(nèi)分泌及卵巢功能而使排卵穩(wěn)態(tài)下降,從而引起排卵障礙[7]。

1.1 胰島素抵抗 隨著腹型肥胖的出現(xiàn),脂肪細(xì)胞的肥大和內(nèi)臟脂肪的增加導(dǎo)致胰島素調(diào)節(jié)糖代謝的能力降低,從而引發(fā)高胰島素血癥[8]。當(dāng)受到促黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)的刺激時,大量胰島素能夠刺激卵泡膜細(xì)胞的雄激素合成,從而抑制肝臟SHBG的生成,導(dǎo)致卵巢雄激素的增加。隨著雄激素水平的升高,內(nèi)臟脂肪沉積加重,從而引發(fā)了IR和高胰島素血癥,同時刺激卵巢和腎上腺產(chǎn)生雄激素。并且LH分泌過多,會導(dǎo)致卵泡發(fā)育受損,導(dǎo)致臨床上常見的排卵障礙和月經(jīng)異常[9]。

1.2 高雄激素血癥 肥胖型PCOS患者通過高胰島素血癥和過量的LH 的刺激卵泡膜細(xì)胞,使雄激素增加,加劇高雄激素血癥[10]。并且肥胖會降低SHBG的濃度,使游離雄激素水平進(jìn)一步升高,并加速睪酮的合成。但外周脂肪組織雄激素芳構(gòu)化程度升高,使得雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化率降低,從而導(dǎo)致雌激素含量降低,致使卵泡閉鎖并最終導(dǎo)致毛囊早期衰竭[11]。同時高雄激素血癥也有抑制芳香化酶的作用,加重惡性循環(huán)[12]。有實驗表明,肥胖大鼠的血清雌激素水平的降低同時會伴隨竇狀卵泡凋亡數(shù)量的增加,從而使成年雌性大鼠的生殖能力下降[13]。

1.3 脂肪因子 脂肪組織作為內(nèi)分泌器官,分泌多種生物細(xì)胞活性因子,稱為脂肪因子,包括瘦素、脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)等。不僅參與機(jī)體代謝的調(diào)控,同時也在許多生理事件中發(fā)揮重要作用,如生殖、免疫反應(yīng)等。瘦素作為常見的脂肪因子,與脂肪組織的質(zhì)量有關(guān),并且在腹型肥胖者中含量豐富。瘦素水平過高會影響顆粒細(xì)胞的類固醇生成途徑,并且以劑量依賴的方式影響雌激素和孕激素的產(chǎn)生,阻礙優(yōu)勢卵泡的發(fā)育、成熟和排卵[14]。研究表明,相較于正常女性,肥胖女性的APN水平顯著降低,而APN作為一種重要的抗炎脂肪因子,不僅能夠抑制LH和促性腺激素釋放激素的釋放,還能夠降低甘油三酯(Triglyceride,TG)的積累,從而提高胰島素的敏感性[15]。

1.4 炎癥因子 肥胖型PCOS患者機(jī)體內(nèi)過多的游離脂肪酸可能對生殖組織產(chǎn)生毒性作用,導(dǎo)致循環(huán)過程中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CPR)的水平升高,從而導(dǎo)致卵泡液中乳酸和TG的濃度上升,以及促炎性因子和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng),造成持續(xù)的細(xì)胞損傷和慢性低度炎癥狀態(tài),最終導(dǎo)致卵母細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型的凋亡[16]。因此炎癥介質(zhì)引起的著床環(huán)境的變化可能會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性受損,造成胚胎著床率下降,最終導(dǎo)致PCOS患者生育能力下降[17]。此外,伴隨著肥胖,PCOS患者血清中的腫瘤壞死因子、CPR和淋巴細(xì)胞等炎癥因子的循環(huán)水平和卵巢組織的炎癥浸潤也較高[18]。因此有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)是PCOS內(nèi)分泌紊亂和IR的關(guān)鍵環(huán)節(jié),并加重IR,使代謝紊亂和卵巢功能障礙進(jìn)一步加重,形成惡性循環(huán)[19]。

2 “肥胖不孕”學(xué)說對現(xiàn)代女性PCOS治療的指導(dǎo)意義

2.1 基礎(chǔ)理論 體型肥胖者,通過脂肪細(xì)胞的肥大和內(nèi)臟脂肪的增加等,會導(dǎo)致內(nèi)分泌機(jī)制的紊亂,從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。中醫(yī)學(xué)理論中,肥胖與脾胃的運(yùn)化功能密切相關(guān),脾胃運(yùn)化功能正常,則氣血生化有源,水液輸布正常;若脾胃虛弱,則脾之運(yùn)轉(zhuǎn)不暢,水谷之精微亦難以歸正化,化為濁脂流于肌膚之中?！陡登嘀髋啤氛J(rèn)為脾氣虛弱所致不孕的治療應(yīng)該以泄水化痰為主,而輔以健脾和胃,運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯,治以補(bǔ)中益氣,泄水化痰,升提脾陽之清氣,使水谷運(yùn)化以布散精微于周身,使水濕之邪從下利出,自可攝精成孕。方中人參、黃芪,補(bǔ)中益氣,助脾健運(yùn);重用白術(shù),以燥濕健脾之法,促進(jìn)脾臟的運(yùn)化功能;土茯苓與制半夏相得益彰,共同發(fā)揮除濕化痰的功效;血為氣之母,氣虛之日久則營血虧,故以當(dāng)歸養(yǎng)血和營,輔以酒洗,以增強(qiáng)其活血通經(jīng)之功效;中焦氣機(jī)升降的關(guān)鍵在于脾胃,若氣機(jī)失調(diào),脾胃難以協(xié)調(diào),因此采用陳皮來調(diào)理氣機(jī),以達(dá)到理氣健脾和胃的目的;并加以少許升麻、柴胡補(bǔ)氣升陽。傅山此方,于上升舉脾氣,以助水濕下行之勢;于下調(diào)和胃氣,使得痰濕易于消散。藥味無需消化、浚決之品,即可實現(xiàn)“肥自無礙”“竅自能通”。體現(xiàn)了其治本為重、統(tǒng)籌兼顧的治療思想。文末又提及“再十劑后方加杜仲一錢半(炒斷絲),續(xù)斷錢半(炒),必受孕矣”,充分體現(xiàn)了中醫(yī)的辨證論治思想,為后世醫(yī)家診治提供了寶貴經(jīng)驗?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,補(bǔ)中益氣湯君藥人參中含有的主要活性物質(zhì)為人參多糖和人參皂苷,均能使小鼠體重下降,改善糖代謝。黃芪中的活性成分黃芪多糖能夠減輕小鼠肥胖,并且能夠改善小鼠的胰島素抵抗[20]。此外白術(shù)可以調(diào)節(jié)肥胖人群的腸道菌群,從而達(dá)到減重及改善肥胖患者體重的效果[21]。陳皮提取物能夠降低脂質(zhì)沉積,并且可以有效降脂[22]。柴胡也被證實具有抑制腸道對脂質(zhì)的吸收、促進(jìn)脂質(zhì)排泄的功效[23]。

2.2 臨床應(yīng)用 根據(jù)“脾胃生痰之源”等中醫(yī)學(xué)經(jīng)典理論,大多數(shù)現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為,PCOS的發(fā)病機(jī)制主要與脾虛和痰濕有關(guān),而痰濕不僅是一種病理產(chǎn)物,同時也是導(dǎo)致疾病發(fā)生的因素。故在治療上主張以健脾為根本,化痰除濕為輔的方法,同時根據(jù)患者不同情況進(jìn)行辨證施治。采用健脾化痰法治療PCOS,在臨床實踐中表現(xiàn)出顯著的治療效果。隨著時間的推移,中西醫(yī)結(jié)合療法在治療PCOS方面的應(yīng)用逐漸擴(kuò)大,呈現(xiàn)出日益普及的趨勢。醫(yī)家多數(shù)認(rèn)為,肥胖常伴有脾腎兩虛、腎之陰陽不調(diào),進(jìn)而不能產(chǎn)生和排出優(yōu)勢卵泡;脾胃運(yùn)化失司則痰濕積滯,日久成瘀而堵塞卵巢,減少卵泡的排出。在治療過程中,應(yīng)重視腎陰和腎陽的滋補(bǔ)調(diào)養(yǎng),將補(bǔ)腎貫穿始終,治療方法則應(yīng)以補(bǔ)腎健脾為主,同時疏肝化瘀燥濕。有研究表明,哈氏的補(bǔ)腎化痰方不僅可以通過改善肥胖型PCOS大鼠的炎癥狀態(tài),緩解炎癥因子對APN 的抑制,改善IR[24];還可以通過緩解卵巢組織氧化應(yīng)激反應(yīng),改善卵巢功能及卵泡的成熟及發(fā)育[25]。并且哈氏促排方在PCOS治療中的應(yīng)用,不僅提升了患者子宮內(nèi)膜的容受性和妊娠率,同時也顯著提高了生產(chǎn)率[26]。

2.3 生活方式 近年來越來越多的研究表明,PCOS治療應(yīng)該更加重視生活方式干預(yù)療法,對體重進(jìn)行長期管理。通過綜合干預(yù)飲食、運(yùn)動和行為,達(dá)到合理的體重水平,并長期保持和消除肥胖,從而改善 PCOS 患者的 IR 和高雄激素血癥,促進(jìn)排卵恢復(fù),提高無排卵性不孕的治愈率,同時保持良好的心態(tài)。盧山等[27]研究表明,生活方式管理方案的實施可有效調(diào)整PCOS不孕患者內(nèi)分泌代謝狀態(tài),緩解其焦慮、抑郁情緒并提高疾病相關(guān)生活質(zhì)量。李灼等[28]從《黃帝內(nèi)經(jīng)》的養(yǎng)生理論研究表明,PCOS的發(fā)病與運(yùn)動與否、BMI、飲食結(jié)構(gòu)、作息習(xí)慣以及情志方面息息相關(guān)。劉志勤等[29]通過提供全面的健康教育,包括科學(xué)的膳食、合理的運(yùn)動、遵循醫(yī)囑服藥及定期復(fù)查,對PCOS患者進(jìn)行了干預(yù)。干預(yù)前后,他們的心理狀態(tài)和妊娠結(jié)局都得到了明顯的改善,肥胖的發(fā)生率也有了明顯的改善,同時他們的自我管理能力和生活質(zhì)量也得到了顯著的提高。鄔素珍等[30]通過3個月經(jīng)周期的八段錦運(yùn)動處方治療后,患者的生活質(zhì)量和排卵率均有明顯提高,而LH、FSH、AMH、子宮內(nèi)膜厚度較治療前均有明顯下降,充分表明通過八段錦運(yùn)動處方的實施,患者的卵巢功能得到有效改善,排卵率明顯提高,生活質(zhì)量亦有所提高。因此,對于PCOS患者而言,養(yǎng)成健康的生活方式,包括飲食、運(yùn)動和作息等方面,以保持心理狀態(tài)的健康,從而有效地延緩疾病的進(jìn)展,提高生活質(zhì)量,并避免長期并發(fā)癥的發(fā)生。

3 結(jié) 語

肥胖對PCOS的影響是多方面的,肥胖不僅會影響卵泡的發(fā)育、成熟和排卵,并且會影響子宮內(nèi)膜容受性和胚胎移植。而且它不僅損害了女性的生育能力,甚至影響了她們整體的健康情況,帶來心血管疾病和骨骼損傷等系列疾病,極大地限制了身體活動,此外還有審美帶來的壓力和負(fù)面影響,進(jìn)一步降低PCOS患者的生活質(zhì)量。而《傅青主女科》“肥胖不孕”對疾病的病因病機(jī)以及治療方法的全面闡述,使人們更清楚認(rèn)知整體對局部的影響,從而在診療中實現(xiàn)統(tǒng)籌兼顧。傅山提出的健脾化痰之法更是一種標(biāo)本兼治的方法,為現(xiàn)代女性PCOS的治療提供了寶貴的經(jīng)驗,同時為治療PCOS提供了一種創(chuàng)新的中西醫(yī)結(jié)合方案。