豬苓湯化學(xué)成分及效應(yīng)機(jī)制研究進(jìn)展

張蒙蒙,翟文生,張佳偉,柴二曦

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

豬苓湯以清熱滋陰利水為法,最早見于《金匱要略》臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證治篇,是首批發(fā)布的100首經(jīng)典名方之一。原方主要有利水滲濕的豬苓、茯苓及澤瀉,搭配清熱利水的滑石,育陰清熱的阿膠用于治療陰虛水熱互結(jié)、小便不利之證?，F(xiàn)代研究表明豬苓湯可用于多種系統(tǒng)疾病,如泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管疾病等,并且對(duì)其臨床癥狀的改善有良好的作用[1-4]。其中對(duì)多種腎臟疾病如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、急性腎小球腎炎、腎病綜合征和慢性腎盂腎炎等均有較好療效[5-9]。

現(xiàn)代很多專家學(xué)者都對(duì)豬苓湯進(jìn)行了大量研究,目前研究主要集中在對(duì)豬苓湯中單味藥的化學(xué)成分和藥理作用的研究,缺乏對(duì)豬苓湯整方的系統(tǒng)研究。因此,本研究通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)的方法,從化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面對(duì)豬苓湯研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,系統(tǒng)總結(jié)并闡釋了豬苓散對(duì)腎臟疾病的應(yīng)用現(xiàn)狀,以期為臨床提供更豐富的診療思路。

1 豬苓湯中藥物的化學(xué)成分及藥理作用

豬苓具有利水滲濕的功效,為豬苓湯中的君藥,主治小便不利、水腫、泄瀉、淋濁、帶下等癥。其主要化學(xué)成分是多糖(水溶性多糖及多種雜糖)、甾體[麥角甾醇、豬苓酮A、豬苓酮B、豬苓酮C及多孔菌甾酮A、B、C、D、E、F、G和麥角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮]、氨基酸(蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、絲氨酸、組氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、胱氨酸)、非甾體(α-羥基-二十四酸、二十八碳酸等)、維生素(維生素 B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12以及維生素E,微量維生素A、維生素C)及微量元素K、Mn、Ca、Na等[10]。麥角甾酮可以抑制腎素-血管緊張素/轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad軸和腎素-血管緊張素/Wnt/β-連環(huán)蛋白軸,改善腎臟纖維化[11]。還能夠改善馬兜鈴酸誘導(dǎo)的馬兜鈴酸腎病大鼠的腎功能下降和腎臟纖維化[12-13]。對(duì)于腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎功能衰竭大鼠麥角甾酮可改善其腎間質(zhì)纖維化[14]。

茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效,為豬苓湯中的臣藥。研究報(bào)道茯苓的化學(xué)成分以多糖類及三萜類為主。多糖類中以堿溶性多糖為主,水溶性多糖含量較少。三萜類化合物中3,4-開環(huán)-8-烯型三萜和3,4-開環(huán)-羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜的含量相對(duì)較高[15]。茯苓在改善腎病癥狀方面具有良好療效,其相關(guān)治療作用仍有待挖掘。茯苓多糖上通過上調(diào)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)和下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá),達(dá)到抗高尿酸血癥的作用[16]。茯苓酸ZA、茯苓酸B可以通過抑制腎素-血管緊張素/轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad軸和腎素-血管緊張素/Wnt/β-連環(huán)蛋白軸,改善腎臟纖維化[11]。茯苓酸通過下調(diào)TGF-β1、pSmad2/3、MMP-9的表達(dá)可改善C57小鼠梗阻性腎積水和間質(zhì)纖維化[17]。

澤瀉具有利水滲濕、瀉熱和化濁降脂的功效,為豬苓湯中的臣藥。主要以三萜類(原萜烷型四環(huán)三萜)和倍半萜類(桉葉烷型、吉瑪烷型和愈創(chuàng)木烷型)為主,此外還有生物堿、黃酮、含氮化合物、苯丙素、甾體、糖類等[18]。澤瀉乙醇提取物可改善氧嗪酸鉀鹽致大鼠高尿酸血癥[19]。23-乙酰澤瀉醇B可以抑制RAS通過與TGF-β1/Smad信號(hào)通路和Wnt/β-catenin信號(hào)通路相互作用,改善腎臟纖維化。對(duì)乙二醇和羚基維生素誘導(dǎo)的大鼠喂服不同濃度的澤瀉、車前子復(fù)方水提取液,發(fā)現(xiàn)水提取液可以抑制大鼠體內(nèi)腎草酸鈣晶體的形成,保護(hù)腎臟[20]。

滑石、阿膠為佐?；哂欣蛲?、清熱解暑的功效,成分為Mg3(Si4-O10)(OH)2,但其常常與菱鎂礦、綠泥石、透閃石、白云石、方解石、石棉等共生或者伴生[21]。有實(shí)驗(yàn)經(jīng)過拆方后發(fā)現(xiàn)滑石具有一定的利尿作用,但作用時(shí)間較短[22]。

阿膠具有補(bǔ)血滋陰,潤肺止血的功效,含有明膠、蛋白質(zhì)、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、微量元素等多種有效成分[23]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于腺嘌呤水溶液制備的腎性貧血大鼠,復(fù)方阿膠漿可增強(qiáng)大鼠體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)的功能,延長紅細(xì)胞的壽命,減輕貧血的程度,并延緩腎功能惡化的進(jìn)程[24]。

2 豬苓湯的化學(xué)成分及藥理作用

通過檢索文獻(xiàn),目前暫無對(duì)于豬苓湯整方藥物成分的研究。因此,本研究利用BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫,在數(shù)據(jù)庫中選擇P值為0.05,以五苓湯中藥物“豬苓”“茯苓”“澤瀉”“阿膠”“滑石”為關(guān)鍵詞,共篩選出58個(gè)活性成分。其中豬苓11個(gè)(多聚卟啉酮B、麥角甾醇、多聚醛固酮A、C、D、E、F、G酮、麥角胺、生物素等),茯苓21個(gè)(麥角甾醇、速殖酸、繡球酸、維甲酸B、月桂醛、O-乙酰基厚壁酸-25-油酸、脫氫蓖麻酸、醋酸酰胺酯等),澤瀉21個(gè)(阿里素A、B、C,25-茴香醇A24-乙酸酯、25-茴香醇A11-乙酸酯、2-呋喃甲酸等),阿膠3個(gè)(精氨酸、組氨酸、賴氨酸),滑石1個(gè)(氧化鋁),去除重復(fù)項(xiàng)之后,全方共55個(gè)活性成分。

藥理研究發(fā)現(xiàn),豬苓湯對(duì)于腎臟疾病的作用廣泛且顯著,其藥理作用主要體現(xiàn)在利尿作用、改善腎臟局部炎癥、改善腎功能、抑制腎結(jié)石形成等方面。豬苓湯通過增加阿霉素大鼠尿量,下調(diào)AQP2 mRNA及蛋白表達(dá),減輕水鈉潴留,達(dá)到利水的作用。因此,豬苓湯的利尿作用可能通過下調(diào)AQP2 mRNA和蛋白表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[25]。王永超等[8]發(fā)現(xiàn)通過降低阿霉素腎病綜合征大鼠腎組織中瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)及鈣神經(jīng)蛋白(CaN)在腎臟中的表達(dá),可以改善腎功能、降低尿蛋白,減輕腎臟病理損害,保護(hù)腎功能。TSAI等[26]發(fā)現(xiàn)對(duì)于乙二醇誘石劑大鼠,豬苓湯組血磷濃度明顯減低,結(jié)果表明豬苓湯能有效緩解草酸鈣結(jié)晶,預(yù)防腎結(jié)石。豬苓湯可能通過基因水平的調(diào)控,降低由巨噬細(xì)胞自身及受巨噬細(xì)胞刺激而分泌44 kDa的糖蛋白OPN的表達(dá),進(jìn)而抑制結(jié)石的形成[27]。通過制作乙醛酸溶液制作大鼠腎結(jié)石模型,發(fā)現(xiàn)與誘石組相比,豬苓湯組尿鈣增加可得到抑制,說明豬苓湯對(duì)乙醛酸溶液誘發(fā)的腎結(jié)石形成有抑制作用[28]。

3 豬苓湯的臨床應(yīng)用

豬苓湯是一個(gè)強(qiáng)效利尿的方劑,主治癥候?yàn)樾”悴焕?臨床多用于醫(yī)治腎系疾病?，F(xiàn)代臨床研究表明豬苓湯對(duì)腎結(jié)石、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA腎病及腎癌等有確切的療效。

趙德柱等[29]對(duì)泌尿系結(jié)石患者予以豬苓湯,通過比較患者癥狀及B超檢查結(jié)石情況,總結(jié)出豬苓湯能減輕癥狀,縮小結(jié)石體積、減少結(jié)石數(shù)目甚至促進(jìn)結(jié)石消失。史復(fù)等[30]發(fā)現(xiàn)豬苓湯可提高體外沖擊碎石術(shù)治療腎結(jié)石患者的臨床有效率并助其恢復(fù)腎功能。黨永隆[31]在治療腎病綜合征患者過程發(fā)現(xiàn)豬苓湯可以有效降低患者的尿蛋白、血脂,提高患者的血漿白蛋白水平,改善臨床癥狀,提高臨床療效。對(duì)于濕熱內(nèi)蘊(yùn)型腎病綜合征患者,豬苓湯加味聯(lián)合激素治療可改善臨床癥狀,促進(jìn)腎功能恢復(fù)[32]。馬秀寧等[33]發(fā)現(xiàn)對(duì)于腎陰虧虛、濕熱留戀型慢性腎盂腎炎患者可改善患者腎功能,下調(diào)TLR4表達(dá),降低炎癥因子表達(dá)及TGF-β1水平,提高臨床療效。張珊珊等[34]通過對(duì)942例慢性腎小球腎炎患者進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)豬苓湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法能提高臨床總有效率,降低24h尿蛋白,減少不良反應(yīng)。馬文政等[35]對(duì)49例慢性腎小球腎炎患者采用復(fù)方豬苓湯進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)它能夠顯著降低患者的尿蛋白水平,降低并發(fā)癥發(fā)生率。周海珍[36]隨機(jī)將88例糖尿病腎病患者分為兩組,對(duì)照組使用常規(guī)療法,研究組使用加味豬苓湯結(jié)合常規(guī)療法,結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)加味豬苓湯可延緩疾病進(jìn)展,治療效果確切,在降低血尿素氮、血清肌酐、微量白蛋白、24 h尿蛋白定量均優(yōu)于常規(guī)治療組。莊杰[37]通過對(duì)88例糖尿病腎病患者的觀察發(fā)現(xiàn),豬苓湯可以提高其臨床總有效率。伍慶華等[38]采用豬苓湯聯(lián)合小薊飲子治療濕熱型IgA腎病患者發(fā)現(xiàn)其臨床效果較好并能促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。李英冬[39]發(fā)現(xiàn)加味豬苓湯治療腎癌水熱互結(jié)型患者時(shí)可快速、有效緩解患者尿血等臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,臨床效果顯著,且無不良反應(yīng)。

豬苓湯為醫(yī)圣張仲景所創(chuàng),是古今醫(yī)家治療陰虛水熱互結(jié)的基礎(chǔ)方,臨床常用于治療多種腎臟疾病。本研究通過BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫,全方共篩選出55個(gè)活性成分,其藥理作用主要體現(xiàn)在利尿作用、改善腎臟局部炎癥、改善腎功能及抑制腎結(jié)石形成等方面,臨床多應(yīng)用于腎結(jié)石、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA腎病及腎癌等疾病的治療。通過進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該方臨床療效顯著,具有很高的應(yīng)用和開發(fā)價(jià)值。但目前現(xiàn)代藥理研究還存不足,豬苓湯藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究尚為空白,還需進(jìn)一步對(duì)該方的全面深入研究。