氟喹諾酮類藥物相關(guān)腎損害與腎結(jié)石形成的關(guān)系

王 帥，郝 鵬

佳木斯大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科，黑龍江 佳木斯 154000

泌尿系結(jié)石多發(fā)生于腎臟，是泌尿外科常見疾病之一，受遺傳和環(huán)境等多種因素影響。腎結(jié)石成因復(fù)雜，目前公認的腎結(jié)石成石學說有以下幾種：鈣斑塊（Randall斑塊）學說、晶體誘導(dǎo)腎損傷學說、腎乳頭內(nèi)直小血管損傷學說、成石抑制因子缺乏學說等，但是仍然沒有一種學說可以明確解釋結(jié)石形成的原因。因其成石成因的復(fù)雜性及高復(fù)發(fā)性，給泌尿外科醫(yī)生們臨床治療上帶來了困難。腎結(jié)石成分以鈣性結(jié)石占比較多，其次為感染性結(jié)石。感染性結(jié)石主要由磷酸鎂銨和碳酸磷灰石構(gòu)成，并可在鈣性結(jié)石基礎(chǔ)上形成。尿路感染的發(fā)生常導(dǎo)致感染性結(jié)石形成，感染性結(jié)石的形成又會加重尿路感染，互為因果。由于腎結(jié)石的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率逐年升高，不僅僅是患者自身代謝異常等因素，藥物源性腎損害也可能占其中一部分。近年來，臨床上常應(yīng)用喹諾酮類抗生素治療尿路感染。其中以氟喹諾酮類藥物最常應(yīng)用，如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等。面對腎結(jié)石合并尿路感染反復(fù)發(fā)作的患者，長期反復(fù)應(yīng)用氟喹諾酮類藥物能夠有效控制尿路感染降低感染性結(jié)石形成，但同時藥物本身對腎臟的損害也可能導(dǎo)致結(jié)石形成。本文將對氟喹諾酮類藥物相關(guān)腎損害與腎結(jié)石形成的關(guān)系作出闡述。

1 鈣性結(jié)石形成的兩種基本途徑

1937 年，Randall[1]提出“結(jié)石前起始病變”是鈣性結(jié)石形成的基礎(chǔ)。他認為在腎乳頭表面生長的草酸鈣（CaOx）和/或磷酸鈣（CaP）的間質(zhì)沉積物可形成I 型結(jié)石前病變[2]，也稱為Randall 斑塊。他還認為高度過飽和尿?qū)е蔓}結(jié)晶形成和集合管堵塞可進一步形成II 型結(jié)石前病變[2]，現(xiàn)在稱為Randall 栓塞[3]。所以，腎鈣性結(jié)石形成可分為以下兩種基本途徑，一種途徑是在腎實質(zhì)或間質(zhì)中的CaOx和/或CaP 晶體沉積在Henle 環(huán)和/或集合管的基底膜中形成Randall 斑塊，也可以稱為固定粒子理論[4]。另一種途徑則通過改變尿液成分或高度過飽和來形成Randall 栓塞，也稱為自由粒子理論[4]。

1.1 Randall斑塊

1.1.1 Randall 斑塊的形態(tài)特征 Randall 斑塊在顯微鏡下表現(xiàn)為小突起。Khan 等[5]通過對結(jié)石附著部位的Randall斑塊和腎乳頭進行詳細掃描和透射電子顯微鏡分析，發(fā)現(xiàn)Randall 斑塊是CaP 和/或CaOx 晶體和不同程度的纖維以及其他細胞產(chǎn)物與之混合成聚集體。

1.1.2 Randall 斑塊的形成機制 Randall 斑塊形成向結(jié)石病灶轉(zhuǎn)變至少分成4個階段。第一階段CaP晶體在Henle環(huán)和集合管的基底膜中沉積成礦，隨后膠原纖維和膜囊泡發(fā)生鈣化。第二階段礦化晶體前端在腎乳頭表面下形成斑塊。第三階段斑塊上覆蓋的乳頭狀表面上皮細胞遭到破壞，將其暴露在相對CaOx 亞穩(wěn)態(tài)的尿液中。第四階段Ca-Ox 在斑塊上的沉積，其中CaP 的外層被CaOx 或在與晶體相關(guān)的有機基質(zhì)上成核的CaOx取代[4]。

1.2 Randall栓塞

1.2.1 Randall 栓塞的形態(tài)特征 Randall 栓塞是多數(shù)結(jié)晶性沉積物，例如CaP、尿酸結(jié)晶、胱氨酸晶體以及一些藥物結(jié)晶等，聚集堵塞了終末集合管及其進入腎盂的開口[6]1.2.2 Randall 栓塞的形成機制 Randall 栓塞是由于尿中結(jié)晶成分過度飽和及腎小管上皮被破壞而形成的。尿液中所含有的鹽性成分通常不止有一種，所以栓子和結(jié)石會含有一種以上的礦物質(zhì)結(jié)晶[7]。腎小管中的晶體通過成核、生長、聚集形成大顆粒，以至于無法通過堵塞集合管形成栓塞，后突出至腎盂暴露于尿液中。栓子的形成部分是由于晶體的高度過飽和，也與腎小管損傷和局灶性炎癥有關(guān)[8]。使用過量的藥物，如環(huán)丙沙星、磺胺類藥物、頭孢曲松、阿昔洛韋等，可導(dǎo)致腎結(jié)石的形成[9]，也被稱為醫(yī)源性結(jié)晶。難溶性膳食成分也會在腎小管中結(jié)晶。曾經(jīng)發(fā)生過嬰兒配方奶粉中的三聚氰胺導(dǎo)致數(shù)千名嬰兒形成泌尿道結(jié)石[10]。

2 尿路感染與腎結(jié)石形成的關(guān)系

目前臨床普遍認為腎結(jié)石與尿路感染互相導(dǎo)致其發(fā)生，形成惡性循環(huán)。腎結(jié)石患者通常合并有中到重度的腎積水、腎功能指標異常以及反復(fù)或持續(xù)發(fā)作的尿路感染。尿路感染可以破壞腎小管上皮細胞，并且尿液中的細菌為感染性結(jié)石提供成石物質(zhì)，而且管中的膿性壞死組織與結(jié)晶體發(fā)生聚集形成結(jié)石；尿路感染致病菌如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌，這些也稱為尿素分解酶細菌，能將尿液中的尿素分解成氨。經(jīng)過分解后的氨可使尿液pH 升高呈堿性，在堿性尿環(huán)境下磷酸鎂銨與碳酸磷灰石處于過度飽和狀態(tài)進而更易形成感染性結(jié)石[11]。

2.1 腎結(jié)石合并尿路感染的病理生理特點

2.1.1 尿路梗阻加重感染 由于結(jié)石堵塞腎小管，使尿液引流不暢，進一步可發(fā)生尿路梗阻，細菌無法通過尿液排出引起感染進一步加重。

2.1.2 尿路黏膜損傷繼發(fā)感染 腎內(nèi)結(jié)石隨尿液移動時，一些不規(guī)則大塊結(jié)石會破壞腎小管上皮，細菌易侵襲損傷的尿道進而發(fā)生繼發(fā)感染。

2.1.3 結(jié)石包裹細菌導(dǎo)致感染遷延不愈 當尿路感染發(fā)生時，不僅細菌會在結(jié)石上滋生，結(jié)石也會對細菌形成包裹，致使藥物無法及時對細菌產(chǎn)生作用，使結(jié)石患者尿路感染反復(fù)發(fā)作、遷延不愈。

2.2 腎結(jié)石合并尿路感染的危險因素

國內(nèi)研究顯示：女性、高齡、合并糖尿病、下尿路結(jié)石、鹿角形結(jié)石、尿路梗阻、尿pH＞7.0、血肌酐升高（＞133 μmol/L）、血尿素氮升高（＞7.14 mmol/L）均可作為腎結(jié)石合并尿路感染的高危因素[12]。由于女性與男性的生理結(jié)構(gòu)有所差異，女性尿道更易受到細菌感染，尿路感染的發(fā)生概率高于男性。當腎內(nèi)結(jié)石順尿液向下移動至輸尿管狹窄處時可出現(xiàn)尿路梗阻現(xiàn)象，導(dǎo)致尿流不暢、血肌酐和血尿素氮水平升高，使其沖刷作用減弱，促使尿路感染進一步加重。感染性結(jié)石多在腎盂腎盞處形成鹿角形結(jié)石，促使尿路梗阻加重，長時間梗阻導(dǎo)致腎輸尿管黏膜被破壞，降低其屏障作用，可增加細菌定植、擴散的概率。有研究[13]提示，尿液環(huán)境呈酸性時細菌不易生長，所以，當尿液呈堿性時感染性結(jié)石更容易形成。此外，一些醫(yī)源性操作也是誘發(fā)尿路感染的誘因。導(dǎo)尿管、腎造瘺管、雙J管等泌尿外科常見治療措施可引發(fā)導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染，在留置過程及導(dǎo)管移動時容易損傷尿路黏膜，導(dǎo)致細菌滋生。還有尿道擴張、腎盂逆行造影也可誘發(fā)逆行性尿路感染。

2.3 尿路感染常見控制措施

目前有效控制尿路感染的措施包括抗菌藥物合理應(yīng)用及加強尿液引流。尿路感染的致病菌中革蘭陰性菌占比較多，其中前3 位為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌，革蘭陽性菌主要包括糞腸球菌、金黃色葡萄球菌。近年來，隨著抗生素的大量濫用，常見致病菌也隨之改變，現(xiàn)在臨床最常見的致病菌是大腸埃希菌、糞腸球菌。不同種類細菌應(yīng)用不同種類抗生素治療，主要代表藥物包括喹諾酮類、青霉素類、磺胺類藥物。目前臨床上常用氟喹諾酮類藥物控制尿路感染，當遇到孕婦、兒童患者時會更換應(yīng)用青霉素類藥物。合理應(yīng)用抗生素能有效防止細菌滋生，有效控制感染，避免細菌分解產(chǎn)物及其產(chǎn)生的壞死組織堆積在結(jié)石表面形成感染性結(jié)石。積極抗感染的同時也應(yīng)該加強尿液引流，沖刷管壁，減少細菌停留時間，促進尿路黏膜修復(fù)，降低成石物質(zhì)濃度，預(yù)防結(jié)石形成[14]。

3 氟喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物發(fā)展至今已有多年，如今臨床上常應(yīng)用的第三、四代喹諾酮類抗生素在第一代喹諾酮類藥物的基礎(chǔ)上增加了氟原子，因此被命名為氟喹諾酮類抗生素，以左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星等為代表。與第一、二代藥物相比，第三、四代藥物不僅藥物吸收好、副作用少，抗菌譜也比較廣，可應(yīng)用于多個系統(tǒng)，而且第四代喹諾酮類藥物還加強了對支原體、衣原體和革蘭陽性菌的敏感性，因此在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用[15-16]。所以近年來發(fā)生藥物不良反應(yīng)的報道也在增加。臨床醫(yī)師對其中一些較為多見的不良反應(yīng)能夠及時發(fā)現(xiàn)鑒別、及時處理。但是氟喹諾酮類藥物對腎臟損害的臨床表現(xiàn)多不典型，如果不能及時發(fā)現(xiàn)和處理，甚至可能導(dǎo)致死亡等后果，因此在用藥時應(yīng)加以重視。

3.1 氟喹諾酮類藥物腎損害機制

藥物引起腎損傷的機制包括腎小球血流動力學改變、腎小管細胞毒性、炎癥反應(yīng)、晶體腎病和微血管血栓形成[17]。引起藥物性腎病的藥物是抗生素，前3 種是喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類和抗病毒藥物[18]。其中氟喹諾酮類藥物腎損害的機制主要包括免疫反應(yīng)、直接腎損害、腎集合系統(tǒng)阻塞[19]。

3.1.1 免疫反應(yīng) 氟喹諾酮類藥物可誘發(fā)機體產(chǎn)生超敏反應(yīng)。這種反應(yīng)與劑量無關(guān)，但與藥物使用和近期接觸史有關(guān)。病理上常表現(xiàn)為急性過敏性間質(zhì)性腎炎（Acute Interstitial Nephritis，AIN）。

3.1.2 直接腎損害 氟喹諾酮類藥物可直接損傷細胞膜或影響細胞器的功能，可影響腎血管、腎小球、腎小管間質(zhì)和其他細胞器。其中，近端腎小管上皮細胞損傷最為常見。損傷程度與藥物過量有關(guān)。臨床上可表現(xiàn)為急性腎小管壞死（Acute Tubular Necrosis，ATN）。

3.1.3 腎集合系統(tǒng)阻塞 腎小管集合系統(tǒng)阻塞相對嚴重。大多數(shù)氟喹諾酮類藥物是兩性化合物，很難溶解在中性和堿性尿液中并形成結(jié)晶物質(zhì)沉淀。大量的藥物晶體阻塞腎小管可能導(dǎo)致突然無尿和血液中肌酐和尿素氮的快速升高，嚴重時甚至可造成急性腎衰竭。現(xiàn)在有許多關(guān)于環(huán)丙沙星導(dǎo)致結(jié)晶腎病的報道[20]，左氧氟沙星引起的結(jié)晶腎病也有報道[21]。

3.2 氟喹諾酮類藥物腎損害的臨床表現(xiàn)

氟喹諾酮類藥物引起的腎臟損害可能在治療劑量或過量時發(fā)生，而與給藥途徑（靜脈或口服）無關(guān)[19]。臨床癥狀包括以下類型。

3.2.1 AIN AIN 是氟喹諾酮類藥物腎損害中最常見的腎病類型，常源于超敏反應(yīng)，同時包括腎小管疾病。一般來說，它可以在第1 次服用后的3～10 d 內(nèi)發(fā)生。臨床表現(xiàn)包括全身性過敏反應(yīng)，如發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多。尿常規(guī)異常包括尿糖升高、無菌白細胞尿和輕度至中度蛋白尿。大多數(shù)患者常患急性腎功能衰竭。根據(jù)國內(nèi)一項對藥物所致急性間質(zhì)性腎炎病例的分析，使用氟喹諾酮類藥物引起的AIN 與其他藥物進行了比較，上述臨床表現(xiàn)并不十分明顯，但在通常的尿液檢查中，血尿發(fā)生率很高，并觀察到了肉眼血尿。

3.2.2 ATN 氟喹諾酮類藥物和藥物晶體直接損害細胞膜，影響細胞功能，損害腎臟或損害近端腎小管。與β 內(nèi)酰胺類抗生素相比，氟喹諾酮類藥物所致的ATN較多。用藥幾天后，患者血肌酐和尿素氮迅速升高，但尿中變化較小。一般來說，停藥后腎功能會自動恢復(fù)。

3.2.3 結(jié)晶 一些氟喹諾酮類藥物以原型自腎臟排泄，而且在特定的尿液pH 下藥物濃度及溶解度發(fā)生變化，容易形成藥物結(jié)晶。大多數(shù)氟喹諾酮類藥物為兩性化合物，且不易溶于中性和堿性尿中，形成結(jié)晶沉淀物。大量晶體可阻塞腎臟，引起突然無尿、血肌酐、尿素氮快速上升。目前有許多關(guān)于含有針狀、扇形和星形晶體的環(huán)丙沙星晶體性腎病的報道。腎活檢中可觀察到蘇木精-伊紅染色陽性的管型，伴有或不伴有腎小球和腎間質(zhì)血管改變。用藥劑量多、年齡大、腎功能不全、體重低等情況下，應(yīng)考慮充分水合，避免合用堿化尿液的藥物，防止尿結(jié)晶發(fā)生。

3.2.4 血尿 氟喹諾酮類藥物引起的血尿每天都在增加，通常表現(xiàn)為肉眼可見的血尿，可伴有腰痛，但總體上無尿路刺激癥狀。目前其機制仍不明確。一般認為藥物結(jié)晶會對尿路黏膜造成損傷。有人認為藥物結(jié)晶可能直接損傷腎小球的毛細血管或引起過敏性血管炎。

3.3 氟喹諾酮類藥物相關(guān)結(jié)晶性腎病與腎結(jié)石形成的關(guān)系

不同藥物排泄途徑不同。部分氟喹諾酮類藥物通常以原型自腎臟排泄，如左氧氟沙星、加替沙星等。從腎臟排泄的藥物容易在特定的尿pH 值下形成結(jié)晶，引起結(jié)晶性腎病。大多數(shù)氟喹諾酮類藥物為兩性化合物，且不易溶于中性和堿性尿中，如果尿的pH 值＞7.3，則藥物形成結(jié)晶的可能性高，但也有報告稱在酸性尿中存在藥物結(jié)晶。藥物結(jié)晶通過阻塞腎小管或終末集合管可進一步形成Randall栓塞。集合管管口處的藥物結(jié)晶堵塞后面小管道路，出現(xiàn)淤阻現(xiàn)象，這可能導(dǎo)致管腔中形成漂浮或固定的結(jié)石。然后藥物對腎小管上皮細胞的直接破壞使藥物結(jié)晶突出暴露于腎盂尿液中，腎盂尿液中過飽和的鈣鹽成分、不同種類纖維及其他細胞產(chǎn)物合成聚集體，進一步可形成結(jié)石。

4 小結(jié)

氟喹諾酮類藥物作為尿路感染的一線用藥廣泛應(yīng)用于臨床，在治療尿路感染的同時需警惕腎損害的發(fā)生，應(yīng)密切監(jiān)測尿液分析及腎功能變化，一旦發(fā)現(xiàn)是藥物引起的腎損害，應(yīng)及時停藥，積極處理。腎結(jié)石合并尿路感染患者尿液環(huán)境普遍呈堿性，長期應(yīng)用藥物控制感染并降低感染性結(jié)石形成的同時，藥物引起的結(jié)晶性腎病也會促進結(jié)石形成。那么長期應(yīng)用氟喹諾酮類藥物是否會引起結(jié)石進一步加重，且在不同尿液pH 環(huán)境下是否會影響藥物結(jié)晶形成，仍需要大量實驗進一步驗證。