高分辨MR 成像聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)直腸癌新輔助放化療后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

郭 成 李常虹 顧華勇 趙希鵬 劉 震 王艷麗 劉桂芳

1.青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院分子影像科 (山東 青島 266042)

2.青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院放射科 (山東 青島 266042)

對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，NCCN指南建議可先行新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)后再行根治術(shù)治療，且臨床研究已證實(shí)經(jīng)nCRT后多數(shù)直腸癌患者可實(shí)現(xiàn)局部腫瘤退縮和降期，降低手術(shù)環(huán)周切緣陽性率[1-2]。Debove等[3]發(fā)現(xiàn)nCRT后效果顯著者可行局部切除術(shù)，可獲得與全直腸系膜切除術(shù)相似腫瘤治療效果，且手術(shù)操作更簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少。此外，有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前臨床完全緩解者采取等待觀察治療，其5年生存率與外科手術(shù)治療者相似[4]。因此nCRT及后續(xù)治療是直腸癌治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。但無論是局部切除術(shù)還是等待觀察治療均無法切除可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)未切除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移主要因素[5-6]。但Ferrari等[7]發(fā)現(xiàn)nCRT后直腸癌細(xì)胞的退縮在腸壁不同層次上分布不均，這可導(dǎo)致活檢時(shí)假陰性率較高。而臨床發(fā)現(xiàn)高分辨T2WI對(duì)腫瘤定位、描述周邊組織結(jié)構(gòu)等有著不可替代的位置[8]。彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)技術(shù)通過獲取的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值來反映組織內(nèi)水分子的彌散情況，間接提示機(jī)體生理病理變化狀況，如炎癥反應(yīng)、癌細(xì)胞密度改變等，且ADC值被證實(shí)與腫瘤細(xì)胞等級(jí)相關(guān)[9]。基于此，本研究將高分辨MR成像與ADC值聯(lián)合應(yīng)用，以此預(yù)測(cè)nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為臨床最佳治療方案選擇提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審準(zhǔn)，納入青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院2020年5月至2022年5月收治的直腸癌患者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：屬于腺癌的局部進(jìn)展期直腸癌(腫瘤距離肛緣≤12cm、cT3-4Nx 或 cTx N+)，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，未見明顯的肝腎等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；擬行外科手術(shù)治療(全直腸系膜切除)，且術(shù)前接受nCRT治療；患者知曉本研究并簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：放化療前合并嚴(yán)重心、肺、腦等血管疾??；合并其他惡性腫瘤；遺傳性家族性非息肉性結(jié)直腸癌；因腫瘤出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥行急診手術(shù)；卡氏功能狀態(tài)量表評(píng)分[11]≤70分；存在可能影響MRI檢查的因素，如置入心臟起搏器、佩戴節(jié)育器。剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn)：nCRT后未行手術(shù)治療或nCRT過程中斷；術(shù)后病理證實(shí)為非局部進(jìn)展期直腸癌；nCRT至手術(shù)期間病死；因各種原因未獲得病理報(bào)告結(jié)果。

遵循上述標(biāo)準(zhǔn)，納入95例患者，研究期間1例未完成nCRT治療，2例放化療后6～8周內(nèi)未行手術(shù)治療，最終93例完成研究全部過程。其中男62例，女31例；年齡48～66歲，平均(56.78±4.24)歲；伴糖尿病18例；伴高血壓29例；伴飲酒史31例；伴吸煙史28例；治療前癌胚抗原正常16例，異常77例；治療前糖類抗原199正常20例，異常73例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者經(jīng)結(jié)腸鏡活檢確診為局部進(jìn)展期直腸癌后1周內(nèi)接受nCRT治療，治療方案為常規(guī)放療加卡培他濱同步化療(長(zhǎng)程放化療)。放療處方劑量為50.0Gy，2.0Gy/次，5次/周，共25次；放療5周期間，給予卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：500mg/片)口服，每次825mg/m2，2次/d，每周5d或7d。放化療結(jié)束6～8周行標(biāo)準(zhǔn)全直腸系膜切除術(shù)治療。

1.2.2 MRI檢查 所有患者于nCRT前、結(jié)束后6～8周時(shí)均接受高分辨率MRI T2WI、DWI檢查。檢查儀器為高分辨磁共振成像儀(GE，MR750 3.0T)和與其配套的8通道相控腹部線圈，患者取仰臥位，足先進(jìn)，患者均行常規(guī)T1WI、高分辨率矢狀位T2WI、橫斷位T2WI、DWI序列掃描(如病灶累計(jì)肛門則加掃冠狀位T2WI序列)。具體參數(shù)如下：(1)常規(guī)T1WI：采用三維容積式內(nèi)插法屏氣檢查序列，TR：4.36ms，TE：1.94ms，層厚：5mm，F(xiàn)OV=655mm×420mm，AQM：320224。(2)矢狀位T2WI：TR：5645ms，TE：92.48ms，層厚：3.5mm，層數(shù)：28，F(xiàn)OV=342mm×220mm，AQM：288320。(3)橫斷位T2WI：TR：5050ms，TE：92.48ms，層厚：5mm，層數(shù)：28，F(xiàn)OV=686mm×440mm，AQM：324384。(4)冠狀位T2WI：TR：5300ms，TE：106.02ms，層厚：3.5mm，層數(shù)：20，F(xiàn)OV=374mm×240mm，AQM：288320。(5)DWI：TR：2000ms，TE：62.60ms，層厚：5mm，層數(shù)：56，F(xiàn)OV=686mm×440mm，AQM:128128，b值取0、1000s/mm2。增強(qiáng)掃描時(shí)應(yīng)用高壓注射器以3.5mL/s的流率注射對(duì)比劑釓特酸葡胺(法國(guó)加柏公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110120，規(guī)格：15mL/劑)0.1mmol/kg，并應(yīng)用20mL生理鹽水沖管。

1.2.3 圖像分析處理劑質(zhì)量控制 將獲得的原始圖像傳入工作站，由T1WI、T2WI序列定位病灶與淋巴結(jié)位置，并在DWI序列上進(jìn)行相同位置對(duì)應(yīng)；由2名有10年工作經(jīng)驗(yàn)的磁共振醫(yī)師在未知疾病情況下對(duì)勾畫淋巴結(jié)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，ROI區(qū)需覆蓋淋巴結(jié)大小，同時(shí)需避開周邊低信號(hào)壞死區(qū)域，每個(gè)淋巴結(jié)需要取3個(gè)層面進(jìn)行測(cè)量。獲得淋巴結(jié)最大層面后測(cè)定其長(zhǎng)徑、短徑、ADC值，最終取平均值。參數(shù)的變化百分比絕對(duì)值(?%)=(放化療后參數(shù)-放化療前參數(shù))/放化療前參數(shù)的絕對(duì)值。

1.2.4 病理結(jié)果 全直腸系膜切除術(shù)中取病理標(biāo)本，由一名有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師撿取nCRT前MRI相應(yīng)位置的淋巴結(jié)標(biāo)本，將淋巴結(jié)標(biāo)本進(jìn)行HE染色，由2名病理科醫(yī)師獨(dú)立閱片，鏡下觀察淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，如2位診斷醫(yī)師就同一張切片存在不同意見，需經(jīng)討論后統(tǒng)一。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究應(yīng)用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料行Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，正態(tài)分布者以表示，行t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布以[M(P25，P75)]表示，行Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示；影響因素以Logistic回歸分析；繪制受試者工作曲線(receiver operating curve，ROC)，以曲線下面積(area under curve，AUC)評(píng)估高分辨MR成像聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值；(參照標(biāo)準(zhǔn)：AUC＞0.9：預(yù)測(cè)效能較高；AUC值0.7＜AUC≤0.9：預(yù)測(cè)效能中等；AUC值0.5＜AUC≤0.7：預(yù)測(cè)效能較低；AUC值≤0.5：無預(yù)測(cè)效能)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況93例患者經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)共發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例(25.81%)，檢出淋巴結(jié)數(shù)量為(14.35±6.12)(1～23)/例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者淋巴結(jié)清掃數(shù)量為(13.13±3.05)枚，而陰性者淋巴結(jié)清掃數(shù)量為(12.87±3.40)枚，術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.325，P=0.746)。

2.2 nCRT前后高分辨MR成像、ADC值分析轉(zhuǎn)移組nCRT前后淋巴結(jié)短徑均大于非轉(zhuǎn)移組，nCRT前ADC值均小于非轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；轉(zhuǎn)移組?短徑%、?ADC%值均小于非轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；但兩組nCRT前后長(zhǎng)徑及?長(zhǎng)徑%值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 nCRT前后高分辨MR成像、ADC值分析

2.3 變量預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值的Logistic回歸分析經(jīng)Logistic回歸分析顯示，?短徑%、?ADC%是直腸癌患者nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。見表2。

2.4 高分辨MR成像聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)直腸癌患者nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值以?短徑%、?ADC%為作為檢驗(yàn)變量，直腸癌患者nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線(見圖1)，結(jié)果顯示，?短徑%、?ADC%單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)直腸癌患者nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.748、0.852、0.879，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。見表3。

表3 高分辨MR成像聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)直腸癌患者nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值

圖1A-圖1F 患者，女，70歲，進(jìn)行性排便困難1年余。直腸癌T3N1M0期，直腸左側(cè)系膜區(qū)多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，呈T2WI等信號(hào)(圖1A)，T1WI呈稍低信 號(hào)(圖1B)，DWI呈高信號(hào)(圖1C)；經(jīng)新輔助放化療后，腫大淋巴結(jié)明顯縮小或消失(圖1D-1E)。

圖2 高分辨MR成像、ADC值預(yù)測(cè)直腸癌患者nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討 論

nCRT對(duì)淋巴結(jié)的影響主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是對(duì)淋巴結(jié)形態(tài)(數(shù)目、大小)的影響，二是對(duì)淋巴結(jié)分期的影響。而淋巴結(jié)的大小與分布是評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要依據(jù)，當(dāng)癌細(xì)胞向淋巴結(jié)擴(kuò)散時(shí)通常會(huì)首先侵犯鄰近淋巴結(jié)，然后擴(kuò)散到更遠(yuǎn)的淋巴結(jié)[12]。因此，淋巴結(jié)的形態(tài)和分期有助于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。歐洲胃腸和腹部放射學(xué)會(huì)共識(shí)會(huì)議上，專家認(rèn)為MRI是評(píng)估直腸癌術(shù)前分期、癌細(xì)胞形態(tài)、放化療效果的首選技術(shù)。因此，選擇有效的MRI技術(shù)或MRI序列探索適用于直腸癌后nCRT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的量化預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

在軸位高分辨T2WI中小視野成像可精確的定位病灶位置與大??；同時(shí)其較高的組織分辨率可清晰顯示直腸壁各層解剖學(xué)信息[13]。而有證據(jù)指出淋巴結(jié)大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，特別在直腸癌中，淋巴結(jié)短徑被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因子[14]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的短徑nCRT前后均較長(zhǎng)，證實(shí)了上述研究。臨床研究認(rèn)為高分辨MRI可通過觀察淋巴結(jié)形態(tài)、邊緣與信號(hào)特點(diǎn)來預(yù)測(cè)不同淋巴結(jié)短徑轉(zhuǎn)移情況，但閾值不統(tǒng)一，故評(píng)價(jià)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況效能各異[15]。而本研究以nCRT前后淋巴結(jié)短徑的變化幅度作為觀察指標(biāo)，通過觀察淋巴結(jié)大小改變來直接提示其是否轉(zhuǎn)移。雖然這種量化方法預(yù)測(cè)整體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不精確，但臨床研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)短徑＞5mm預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的的準(zhǔn)確度可達(dá)81.4%[16]。同時(shí)淋巴結(jié)大小的改變可提示原發(fā)病灶生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移、nCRT效果，而原發(fā)病灶大小、nCRT效果已被臨床證實(shí)與直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19]。因此通過淋巴結(jié)短徑變化幅度對(duì)預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的輔助價(jià)值。本研究通過Logistic回歸分析也顯示?短徑%是直腸癌nCRT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因子，同時(shí)該指標(biāo)預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.748，雖然具有一定的價(jià)值，但敏感度較低，故仍需結(jié)合其他方案進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

DWI及其相應(yīng)的ADC值可定性和定量反映細(xì)胞水平變化，在惡性病變中組織細(xì)胞增殖較正常組織細(xì)胞增殖速度快，倍增時(shí)間更短，細(xì)胞的密集程度更高，細(xì)胞之間的間隙較小等，導(dǎo)致組織細(xì)胞水分子隨機(jī)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，促使病變的組織ADC值較正常組織降低[17]。目前臨床根據(jù)上述特征鑒別疾病良惡性病變，同時(shí)也為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了研究方向[18]。本研究觀察直腸癌nCRT前后的ADC值情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者治療前后ADC值變幅相對(duì)較小，提示了ADC值變幅可能直腸癌nCRT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。對(duì)于直腸癌患者來說，其ADC值的測(cè)量結(jié)果受多種因素的影響，如組織細(xì)胞自身結(jié)構(gòu)、細(xì)胞膜通透性、微血管分布等，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤血流、微血管分布等關(guān)系密切。臨床研究顯示放化療可損傷腫瘤組織，導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性和通透性變化，促使腫瘤細(xì)胞的活性受到影響甚至喪失，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)的水分子彌散運(yùn)動(dòng)[19]。可見ADC值改變可間接提示直腸癌nCRT效果，而直腸癌nCRT效果可直接影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。因此，ADC值對(duì)定量預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定價(jià)值。本研究經(jīng)Logistic回歸分析及ROC曲線均證實(shí)了?ADC%可有效預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合DWI和T2WI圖像比單獨(dú)應(yīng)用DWI或T2WI可更好預(yù)測(cè)nCRT療效[20-21]。綜合考慮各種因素，本研究將高分辨MR成像與ADC值聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果證實(shí)?短徑%+?ADC%預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC值相對(duì)較高，由此可見高分辨MR成像聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更精確。但是影像學(xué)仍處于探索階段，人工勾畫ROI可能存在勾畫誤差，因此本研究還需更多樣本量、建立多模態(tài)模型，提高預(yù)測(cè)nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度，從而為臨床精準(zhǔn)治療提供支持。

綜上所述，分辨MR成像聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)直腸癌nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的價(jià)值，其中淋巴結(jié)短徑與ADC值變化可有效提示nCRT后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)直腸癌精確治療具有重要意義。