非小細胞肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的臨床特征及磁共振影像分析＊

聞 敏 方申存 李 紅 謝 青,*

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(南京市胸科醫(yī)院)放射科 (江蘇 南京 210029)

2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(南京市胸科醫(yī)院)呼吸內(nèi)科 (江蘇 南京 210029)

軟腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastases，LM)是晚期實體器官惡性腫瘤的一種毀滅性并發(fā)癥。據(jù)研究，實體腫瘤合并LM者以肺癌、乳腺癌及黑色素瘤較常見，其中非小細胞肺癌合并LM最常見，尤以肺腺癌居多(3.8%)。如果不治療，估計總生存期(OS)為4-6周。由于單次腦脊液細胞學(xué)檢查的靈敏度僅為50-65%，根據(jù)歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(EANO-ESMO)的分類，對比增強磁共振成像結(jié)合典型的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以確定可能的LM的診斷，對比磁共振成像(MRI)是識別軟腦膜轉(zhuǎn)移的最推薦的成像工具。因此，本文研究非小細胞肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的臨床特征、磁共振表現(xiàn)，旨在早期識別LM。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性收集2022年1月至2023年4月在南京市胸科醫(yī)院住院診治的非小細胞肺癌伴軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床及MRI資料。臨床資料從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲取，MRI資料從醫(yī)學(xué)影像傳輸與存儲系統(tǒng)(PACS)獲取。實驗室檢查包括：血液及腦脊液腫瘤標(biāo)志物，腦脊液常規(guī)、生化及細胞學(xué)檢測。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理證實的非小細胞肺癌患者；臨床上有新近出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征；典型的增強MRI影像學(xué)表現(xiàn)；經(jīng)腦脊液細胞學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。凡具備前兩項加上第三或第四項，或同時滿足以上四項即可入選。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤；合并中樞系統(tǒng)感染性疾??；患者資料不全。

1.2 MRI檢查采用德國西門子Verio 3.0T超導(dǎo)MRI掃描儀。經(jīng)肘靜脈按照0.1mmol/kg劑量推注釓雙胺注射液(歐乃影)，采集T1WI矢狀面、冠狀面、軸面增強圖像。頭顱增強掃描：選用頭顱線圈，掃描視野(FOV)230×230mm，矩陣256×256，層厚5.0mm，層間距1.0mm，T1WI，TE 2.5ms TR；250ms，全脊柱增強掃描：矢狀面層厚3mm，無間隔掃描，F(xiàn)OV240×240mm，矩陣320×256，軸面層厚3mm，無間隔掃描，F(xiàn)OV180×180mm，矩陣256×256。視神經(jīng)平掃＋增強：平掃包括軸面、斜矢狀面及冠狀面，層厚3mm，層間距＜0.5mm，F(xiàn)OV180×180，增強按照常規(guī)劑量靜脈注射后采集T1WI軸面、斜矢狀面及冠狀面圖像。

1.3 圖像分析由兩名影像診斷醫(yī)師(一名主任醫(yī)師，一名具有8年影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師)對MRI圖像進行回顧性分析，評價腦膜轉(zhuǎn)移的MRI特征，并達成共識。主要包括：⑴腦膜轉(zhuǎn)移MRI類型；⑵累及幕上或/及幕下；⑶累及的腦葉；⑷是否合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移；⑸有無硬腦膜受累；⑹有無腦積水(側(cè)腦室擴張)；⑺有無室管膜或脊膜的轉(zhuǎn)移；⑻有無視神經(jīng)累及；⑼有無腦白質(zhì)變性。根據(jù)EANO-ESMO臨床實踐指南[1]對腦膜癌轉(zhuǎn)移影像學(xué)特點進行分類：(A型)線樣強化；(Β型)結(jié)節(jié)樣強化；(C型)線樣及結(jié)節(jié)樣強化均有；(D型)兩者均無，或除了可能的腦積水外，沒有腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)影像證據(jù)。

1.4 病理及生化指標(biāo)患者進行過至少一次的腰椎穿刺術(shù)或Ommaya囊內(nèi)抽液，并進行腦脊液常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)記物及細胞學(xué)檢查。由一名病理科副主任醫(yī)師分析腦脊液病理結(jié)果。腦脊液及血液腫瘤標(biāo)志物均按全自動電化學(xué)發(fā)光免分析儀標(biāo)準(zhǔn)程序檢測。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合本研究的76名患者，男性29例，女性47例，年齡31-76歲，中位年齡58歲，平均年齡57歲。除臨床癥狀外，患者的一般基線資料如表1。所有患者從診斷肺癌到確診腦膜癌病的平均時間為35個月，中位時間為24個月(范圍0-180個月)。其中71例患者進行了腫瘤基因檢測，EGFR突變者61例。64例患者放置了Ommaya囊行側(cè)腦室化療，15例患者行腦室腹腔分流術(shù)，9例患者行全顱放療。

表1 本研究所納入患者的一般基線資料

表2 LM的MRI增強特點

2.2 臨床特征依據(jù)腫瘤累及部位，臨床表現(xiàn)主要分為三大類：腦部癥狀(頭痛、惡心嘔吐、意識障礙、癲癇、認證障礙、步態(tài)異常、肢體無力等)、顱神經(jīng)癥狀(復(fù)視、視力下降、失明、聽力障礙、面肌麻痹及吞咽困難等)及脊髓及脊神經(jīng)癥狀(乏力、二便障礙、腰腿痛等)。76例均出現(xiàn)腦部受累癥狀，21例表現(xiàn)為顱神經(jīng)受損癥狀，27例表現(xiàn)為脊髓及脊神經(jīng)根刺激或受損癥狀，單一癥狀(三大類臨床表現(xiàn)之一)39例，多發(fā)癥狀(三大類臨床表現(xiàn)占比≥2個)37例。7例患者以LM為首發(fā)癥狀就診，而既往無腫瘤病史。臨床表現(xiàn)如圖1。

2.3 MRI影像表現(xiàn)76例患者住院均進行了MRI頭顱增強檢查，MRI陰性的有15例，陽性的有61例，單純累及幕上的有17例，單純累及幕下的有6例，幕上幕下均累及的有38例，小腦和枕葉表面最常受累(48例)，腦橋和腦室周圍受累少見。其中，61例患者顯示腦膜強化，軟腦膜強化61例，硬腦膜強化1例，4例患者行全脊柱增強掃描，均顯示脊膜強化，這些強化表現(xiàn)為線樣強化、結(jié)節(jié)樣強化或線樣及結(jié)節(jié)樣強化。39例患者提示腦室擴張、腦積水，32例患者存在腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶，27例顯示腦白質(zhì)變性，4例患者存在視神經(jīng)浸潤，另外有1例顯示有顱內(nèi)靜脈竇異常，表現(xiàn)為橫竇及上矢狀竇管腔局部狹窄、顯影不良或未顯影。依據(jù)EANOESMO臨床實踐指南[1]MRI轉(zhuǎn)移類型分型：A型23例，Β型8例，C型30例，D型15例。軟腦膜轉(zhuǎn)移影像學(xué)特征如圖2所示。

圖2A-圖2F LM的MRI相關(guān)表現(xiàn)；圖2A腦膜轉(zhuǎn)移典型強化特征：沿雙側(cè)大腦半球及小腦半球軟腦膜面彌漫性線樣強化。圖2B脊 膜邊緣線樣強化圖。圖2C馬尾末端的結(jié)節(jié)、條樣強化灶。圖2D腦室管膜面的線條樣強化。圖2E視神經(jīng)浸潤：視神 經(jīng)鞘膜的線樣強化圖。圖2F靜脈竇血栓：右側(cè)橫竇內(nèi)不規(guī)則充盈缺損。圖3 LM腦脊液轉(zhuǎn)移性癌細胞病理圖；腺癌細胞核呈圓形或橢圓形，核偏位，核膜不規(guī)則，核仁明顯，胞質(zhì)中含有大小不等的 空泡，常排列成梅花狀，腺腔樣結(jié)構(gòu)(x200)。

2.4 血液及腦脊液分析76例患者中75例有血液腫瘤指標(biāo)結(jié)果，3例患者血液腫瘤指標(biāo)正常，CEA增高者56例(74.7%)，NSE增高者8例(10.7%)，CYFRA21-1增高者25例(33.3%)，AFP增高者5例(6.7%)，CA125增高者28例(37.3%)，CA19-9增高者14例(18.7%)，SCC增高者10例(13.3%)，ProGRP增高者3例(4.0%)；76例患者中有10例未進行腰椎穿刺術(shù)，其余66例患者均進行過至少一次的腰椎穿刺術(shù)或Ommaya囊內(nèi)抽液，66例患者腦脊液中均可見轉(zhuǎn)移性癌細胞，病理圖如圖3。56例患者有腦脊液腫瘤標(biāo)志物結(jié)果，NSE升高者14例(25.0%)，CYFRA21-1升高者26例(46.4%)，CEA升高者37例(66.1%)。58例患者有腦脊液生化結(jié)果，20例患者的CSF顯示蛋白水平升高(34.5%)，26例患者顯示葡萄糖水平降低(44.8%)，4例患者顯示葡萄糖水平升高(其中有3例患者伴糖尿病)，27例患者顯示氯化物水平降低(46.6%)。59例患者有腦脊液常規(guī)結(jié)果，56例患者白細胞計數(shù)升高(94.9%)。腦脊液常規(guī)如表3所示。

表3 腦脊液相關(guān)實驗室指標(biāo)(指標(biāo)全的共56例)

2.5 診斷收集的76例腦膜轉(zhuǎn)移患者中，15例患者僅通過細胞學(xué)診斷，10例患者僅通過影像學(xué)診斷，51例患者通過細胞學(xué)及影像學(xué)聯(lián)合診斷。

3 討 論

3.1 概述LM幾乎可以發(fā)生于任何實體器官惡性腫瘤，但乳腺癌、肺癌、胃腸道癌和黑色素瘤占大多數(shù)[2-3]。尸檢顯示實體瘤LM的發(fā)病率為20%或更多，提示LM可能經(jīng)常會被漏診[4-6]。在未經(jīng)分子選擇的NSCLC患者中，LM的發(fā)病率為3.4%，在ALK重排和EGFR突變亞組中更高[7-8]。三分之一的患者伴有腦轉(zhuǎn)移[9]。NSCLC合并LM患者的中位總生存時間為3.6-11個月[9-10]，這主要與新型治療方法的應(yīng)用有關(guān)[11]。

惡性腫瘤細胞侵入軟腦膜系統(tǒng)被認為是通過多種途徑發(fā)生的，包括從腦實質(zhì)直接種植、血型播散(尤其是血液系統(tǒng)腫瘤)以及硬腦膜、骨和神經(jīng)內(nèi)膜/周圍神經(jīng)的侵犯[12]。關(guān)于LM的發(fā)病機制，有相關(guān)研究認為其轉(zhuǎn)移過程可能與C3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[13]，又或者與EGFR信號通路有關(guān)[9,13-14]。LM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常隱匿起病，也可突然發(fā)病，這可能是臨床早期診斷困難和誤診的主要原因。LM因累及的部位不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同，患者可以具備一個或多個臨床癥狀。在我們的研究中，76例患者均出現(xiàn)腦部癥狀，這是啟動腦膜轉(zhuǎn)移檢查的重要原因。頭痛伴惡心嘔吐最常見(42/76例,55%)，是顱內(nèi)壓增高的常見臨床癥狀，頭痛常逐漸出現(xiàn)，并隨病情進展而加重，且頭痛多位于枕部，Ommaya囊植入釋放腦脊液及側(cè)腦室化療后頭痛癥狀明顯減輕。劉偉東的一項研究表明患者首發(fā)癥狀個數(shù)與影像學(xué)表現(xiàn)顯著相關(guān)，即當(dāng)患者具有兩個或以上臨床癥狀時更容易在MRI發(fā)現(xiàn)腦(脊)膜強化證據(jù)[15]。本研究中，臨床癥狀出現(xiàn)的個數(shù)與腦膜強化無顯著相關(guān)性，可能與本院臨床醫(yī)生對腦膜轉(zhuǎn)移的敏感性較高，MRI檢查啟動早有關(guān)。

腦脊液常規(guī)包括細胞計數(shù)測定及生化分析。相關(guān)研究表明，90%以上患者腦脊液常規(guī)提示異常，表現(xiàn)為不同程度的顱內(nèi)壓升高、蛋白含量升高，葡萄糖及氯化物水平的降低[2]，本研究中，腦脊液蛋白含量升高占34.5%，白細胞計數(shù)升高占49.9%，葡萄糖水平降低占44.8%，氯化物水平降低占46.6%，與前人研究結(jié)果相一致。主要機制為腫瘤細胞浸潤腦膜及腫瘤代謝產(chǎn)物的刺激，血腦屏障的破壞及血管通透性增加，從而導(dǎo)致白細胞數(shù)和蛋白質(zhì)的增多，腫瘤細胞加速糖酵解并阻止血液中葡萄糖通過血腦屏障，從而使腦脊液葡萄糖含量降低[16]。腦脊液的常規(guī)和生化與腦膜感染性病變非常類似，所以診斷的同時還需要與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。

本研究通過對腦脊液腫瘤標(biāo)志物的分析，80.4%的患者均有不同程度的異常，主要表現(xiàn)為CEA、NSE及CYFRA21-1的異常升高。腦脊液中腫瘤標(biāo)志物的異常主要有兩方面的作用，一是因為血腦屏障的破壞，血清中的腫瘤標(biāo)志物擴散入腦脊液中，二是顱內(nèi)的腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放入腦脊液中。本研究中，32例患者腦脊液腫瘤標(biāo)志物濃度高于血清，可能提示腦脊液中腫瘤標(biāo)志物的升高與鞘內(nèi)合成有關(guān)。林永娟[17]等人的一項研究表明，LM患者腦脊液中CEA、NSE及CYFRA21-1水平高于血清，且檢出率與血清差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CYFRA21-1敏感性最高(88.2%)，CEA特異性最好(92.3%)。Wang P[18]等的研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中與原發(fā)腫瘤相關(guān)的特異性腫瘤標(biāo)志物升高，尤其是明顯高于血清中的水平時，對LM的診斷有重要的參考價值。血清和腦脊液中腫瘤標(biāo)志物同時升高比較常見，說明LM多為腫瘤晚期進展的表現(xiàn)，機體腫瘤負荷高、腫瘤代謝活躍。

3.2 MRI表現(xiàn)LM在MRI平掃上陽性征象不多見，主要表現(xiàn)為腦溝變淺及消失、側(cè)腦室擴大、腦積水等間接征象[19]。由于癌細胞在蛛網(wǎng)膜下腔呈彌漫性浸潤，轉(zhuǎn)移到腦膜后可引起局部炎癥反應(yīng)，影響腦脊液循環(huán)，導(dǎo)致正常腦脊液通過蛛網(wǎng)膜顆粒流出受阻，引起顱高壓癥狀，腦室系統(tǒng)可輕中度擴大[20]。由于MRI平掃常不能發(fā)現(xiàn)腦膜病變的存在而容易出現(xiàn)漏診，通過MRI增強檢查可以發(fā)現(xiàn)腦膜的改變，因而增強MRI作為診斷LM的首選影像學(xué)檢查方法具有突出的臨床價值，在其診斷、療效評價及后續(xù)隨訪中發(fā)揮了重要作用。有研究表明，MRI增強掃描對LM的敏感性為70-87%，特異性為75-94%。LM患者MRI增強典型表現(xiàn)為沿腦溝、顱神經(jīng)和脊神經(jīng)根的局灶性或彌漫性線狀或結(jié)節(jié)狀強化，病灶往往沿大腦凸面、小腦葉、基底池和腦室室管膜出現(xiàn)[21]，此外還可有脊髓鞘膜的強化和腰骶部神經(jīng)根的增粗。約20%-30%的腦膜轉(zhuǎn)移患者在診斷時MRI正常。本組LM病變分布見表2，在MRI陽性組成像中，幕上、幕下多腦葉受累常見，小腦和枕葉表面最常受累，其次是顳葉、額葉和頂葉，脊髓表面、腦橋、馬尾和腦室周圍受累相對少見，因為腦脊液循環(huán)在腦室及腦溝、池內(nèi)，由于重力作用，使得腫瘤細胞易聚集于較低的位置，從而小腦及枕葉較多受累。MRI陽性組并發(fā)腦積水發(fā)生率高于MRI陰性組(33/61 vs 4/15)，可能是因為腫瘤細胞在軟腦膜表面聚集，阻礙了腦脊液的流動，導(dǎo)致交通性腦積水。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤患者合并腦膜轉(zhuǎn)移的幾率比無腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的患者的高，可能由于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的腫瘤細胞脫落，通過腦脊液循環(huán)進一步種植至腦膜表面。本組病例中還發(fā)現(xiàn)一例合并靜脈竇血栓患者，可能的原因由于化療藥物導(dǎo)致了血液的高凝狀態(tài)以及對血管壁的損傷，從而導(dǎo)致了血栓的形成。Ko及其同事進行了一項回顧性研究，研究了283例NSCLC合并LM患者的MRI表現(xiàn)，并報道在死于CNS原因的LM患者中，陽性MRI表現(xiàn)比陰性影像學(xué)表現(xiàn)提示更重的疾病負擔(dān)。

LM的診斷基于神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦脊液分析和影像學(xué)表現(xiàn)。腦脊液細胞學(xué)陽性被認為是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)，但可能需要多次腦脊液采樣。據(jù)報道初次腦脊液分析的靈敏度低至50%。與第一次CSF分析的靈敏度相比，第二次CSF分析可將靈敏度提高至75%和85%[22]。液體活檢等新興診斷技術(shù)可為LM的診斷和監(jiān)測提供有用的信息。LM是晚期疾病的嚴重并發(fā)癥，治療目的是姑息性的，包括改善神經(jīng)癥狀、提高生活質(zhì)量和延長生存期。該病目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法，現(xiàn)階段的治療方法包括全身化療、分子靶向治療、鞘內(nèi)化療和局部放療。盡管鞘內(nèi)化療對于非小細胞肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移患者是一種相當(dāng)有效的治療方法，但尚未確定最佳的藥物、劑量和方案。LM患者的總體預(yù)后較差，如果不進行治療，許多患者的預(yù)期壽命為確診后4-8周，通過治療，根據(jù)患者對治療的反應(yīng)和潛在的腫瘤組織學(xué)，這一時間可延長至約2-6個月[1,23-25]。隨著現(xiàn)代新藥物的開發(fā)和應(yīng)用，肺癌患者伴LM的生存期不斷改善。

我們的研究具有一定的局限性，首先，這是一項回顧性隊列研究，雖然患者均進行了頭顱MRI增強，但并非所有患者均采用脊柱MRI增強進行檢查，導(dǎo)致對脊髓神經(jīng)根的評估不完整；其次，由于樣本量較少，神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果無法進一步分層，如根據(jù)模式和嚴重程度分層，未來仍需大樣本的前瞻性研究(數(shù)據(jù)積累或多中心合作)來進行相關(guān)研究；再次本研究納入的患者可能由于一些樣本是來自腦室液，而不是腰椎穿刺液，由于腦室液和腰椎液的正常值不同，可能對統(tǒng)計結(jié)果造成些誤差。

總之，LM的臨床表現(xiàn)多樣，生理生化及影像表現(xiàn)具一定特征，研究LM的影像學(xué)表現(xiàn)與臨床特征有助于更好地理解LM的臨床病程，有助于早期診斷，盡早的進行精準(zhǔn)治療，提高患者生存期。