• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    年齡相關性黃斑變性中RPE細胞程序性死亡的研究進展

    2024-03-23 05:13:11景清荷孔虹雨綜述趙晨審校
    中華實驗眼科雜志 2024年1期
    關鍵詞:焦亡程序性壞死性

    景清荷 孔虹雨 綜述 趙晨 審校

    復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科,上海 200031

    年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)是全球老年人口視力喪失的主要原因[1-2]。隨著世界人口老齡化的加劇,到2040年,全球將有2.88億人受AMD影響[3]。AMD的特征表現為光感受器、視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)、Bruch膜及脈絡膜毛細血管復合體的功能退化。RPE細胞的退化引起光感受器不可逆的功能障礙,最終導致視力喪失[4]。AMD主要分為干性(非滲出性)和濕性(滲出性)2種類型,其中干性AMD主要表現為地圖樣萎縮(geographic atrophy,GA),約占AMD患者的90%[5]。AMD早期階段表現為RPE色素沉著的變化,溶酶體脂褐素和細胞外黃色核仁沉積物的積累標志著AMD的進展[2-3]。在晚期階段,干性AMD的特征是RPE細胞和光感受器細胞缺失,引起外層視網膜萎縮性病變,在黃斑區(qū)形成GA[2,6];濕性AMD的特征是脈絡膜毛細血管發(fā)出新生血管,穿過Bruch膜至視網膜下間隙或視網膜層間,在黃斑區(qū)形成脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)[7]。在不同類型的AMD中,導致黃斑變性致病事件的順序可能有所不同[4]。在干性AMD中,最初的損傷可能源于受損的蛋白沉積,導致脂褐素及核仁形成以及炎癥增加;隨著病情的進展,干性AMD可能會轉變?yōu)闈裥訟MD,這與脈絡膜血管的喪失、缺氧以及隨后的CNV的形成密切相關[8]。在AMD疾病中,光感受器、RPE、Bruch膜以及脈絡膜毛細血管均表現出異常。然而,RPE細胞的功能損害是導致臨床相關AMD變化的早期關鍵事件[9]。

    程序性細胞死亡在應激反應、體內平衡調節(jié)和疾病中起著重要作用[10]。除了經典的凋亡之外,最近有研究[11-13]發(fā)現了新的細胞死亡形式,如焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡,它們均可能參與AMD中RPE細胞的程序性死亡。對程序性細胞死亡通路的研究可能會為AMD的治療提供新的治療靶點。

    1 凋亡

    1.1 凋亡機制

    凋亡是1972年由Kerr等[14]首次描述的在一系列內源性基因的調控下發(fā)生的自然或生理性細胞死亡的過程。凋亡可以表現為細胞質濃縮、染色質凝固、細胞核破裂,繼而形成凋亡小體。根據細胞類型和所遭遇的損傷不同,凋亡可被2條不同的通路激活,外在通路的激活主要依賴細胞膜受體途徑,而內在固有性通路激活則主要通過線粒體途徑,這2條通路都可以激活半胱天冬酶(Caspase)級聯反應[15]。外在凋亡途徑始于細胞膜死亡受體和配體的激活,主要包括FasL/FasR、TNFα/TNFR1和TNFR2,這些受體激活后可形成三聚體形式,繼而招募腫瘤壞死因子受體1相關死亡結構域(TNF-receptor 1-assocaited death domain protein,TRADD)蛋白和Fas相關死亡結構域(Fas associated death domain,FADD)蛋白,進而引起死亡誘導信號復合體(death inducing signaling complex,DISC)形成。在DISC中,FADD蛋白招募Caspase-8和Caspase-10,激活下游效應分子Caspase-3、Caspase-6和Caspase-7,引起底物分解和凋亡細胞死亡[16]。另外,Caspase-8介導的底物分解可通過激活內源性凋亡途徑而放大死亡受體引起細胞程序性死亡[17-18]。生長因子缺乏、DNA損傷、紫外線、過高的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、病毒感染等均可激活內在固有凋亡通路。內在固有凋亡通路的激活則是由于位于線粒體外膜的促凋亡分子Bcl-2蛋白家族中亞型Bax蛋白的激活引起線粒體膜上通透性轉換孔開放,釋放細胞色素C進入細胞質,細胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子1結合形成凋亡小體,凋亡小體進一步招募和激活Caspase-9,引發(fā)隨后的效應Caspase激活[16,19-22]。

    1.2 RPE細胞與凋亡

    臨床研究和基礎實驗研究均已證實RPE細胞凋亡參與了AMD。Kaneko等[23]研究發(fā)現,相比于未患有GA的尸眼,患有GA的尸眼RPE中存在DNA片段化和Caspase-3被激活,說明GA患者的RPE細胞中存在凋亡通路激活。Sharma等[24]發(fā)現4-羥基壬烯酸作用于培養(yǎng)的RPE細胞和APRE-19細胞后可使p53發(fā)生磷酸化,進一步激活內在固有凋亡通路使Bax、p21、JNK和Caspase-3被激活,使RPE細胞發(fā)生凋亡。從小鼠眼部分離出的原代RPE細胞暴露于H2O2后,RPE細胞線粒體跨膜電位被破壞,細胞色素C被釋放,最終表現為TUNEL染色陽性,說明RPE細胞發(fā)生凋亡[25]。

    2 焦亡

    2.1 焦亡機制

    焦亡是于2001年發(fā)現的炎癥相關性細胞死亡途徑,形態(tài)學上可表現為細胞腫脹、質膜出泡、破裂,孔隙和焦亡小體形成[26-27]。根據信號通路不同,焦亡可分為經典途徑和非經典途徑。經典途徑依賴于Caspase-1的激活。當細胞受到病毒、細菌等信號的刺激時,Caspase-1前體與模式識別受體核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族含吡啶結構域1[nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor family,pyrindomain containing 1,NLRP1]、NLRP3等通過接頭蛋白ACS形成一個高分子蛋白復合物,即炎癥小體,激活Caspase-1[28-29]?;罨腃aspase-1一方面剪切Gasdermin D形成一個包含氮末端活性域的Gasdermin D(GSDMD-N)氨基多肽,它可以與細胞膜內側的脂質層作用形成10~20 nm的小孔,使得細胞破裂,細胞內容物釋放,引起炎癥反應[30];活化的Caspase-1還可以剪切白細胞介素(interleukin,IL)-18和IL-1β的前體,形成活化的IL-18、IL-1β,釋放到細胞外,招募炎癥細胞,擴大炎癥反應[31]。當細胞受到外界壓力信號刺激時,依賴于Caspase-4/5/11的非經典焦亡途徑被激活,活化的Caspase-4/5/11亦可剪切Gasdermin D形成包含GSDMD-N的氨基多態(tài),釋放炎癥因子,引起細胞焦亡[27,32]。

    2.2 RPE細胞與焦亡

    研究發(fā)現焦亡也參與了AMD中RPE細胞的死亡。Tseng等[33]用免疫組織化學的方法檢測發(fā)現患有GA和CNV患者的眼部切片病變部位NLRP3炎性小體呈陽性。大鼠玻璃體腔注射淀粉樣蛋白β后發(fā)現RPE-脈絡膜組織中存在剪切的Caspase-3和Gasdermin D,但是形態(tài)學上卻未出現明顯的視網膜變薄和RPE丟失[34]。Yang等[11]用淀粉樣蛋白β1-40低聚物誘導RPE-19細胞,發(fā)現細胞活性降低,IL-1β、IL-18表達增加,并發(fā)生焦亡。用藍光照射RPE-19和原代人RPE細胞后,誘發(fā)氧化應激,顯著降低細胞活力,并引發(fā)焦亡;而NLRP3炎性小體促進的IL-1β釋放又能反饋抑制Caspase-1表達,從而減少細胞焦亡[35]。

    3 壞死性凋亡

    3.1 壞死性凋亡機制

    壞死性凋亡是2005年發(fā)現的一種新的程序性細胞壞死,是一種被動的細胞死亡形式,主要形態(tài)學變化表現為細胞腫脹,細胞質空泡形成,內質網腫脹,線粒體凝結、腫脹或破裂,染色體分解,細胞器膜破壞,溶酶體腫脹和破裂,最終導致細胞膜的破裂[16,36]。

    壞死性凋亡不依賴于Caspase的激活,它是基于壞死體形成的一種死亡形式。受體相互作用蛋白家族(receptor interacting proteins,RIP)中的RIP1、RIP3和激酶結構域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)是與壞死性凋亡相關的主要分子[37]。RIP1和RIP3同屬RIP激酶家族,由于二者之間結構域的差異,它們在壞死性凋亡的過程中發(fā)揮著不同的作用[38]。細胞凋亡與壞死性凋亡具有相同的受體,如TNF受體,它可以通過募集Caspase-8而導致外源性凋亡[39]。RIP1可與TNFR1及TNFR1死亡相關蛋白結合形成復合體Ⅰ;當去泛素化的RIP1離開復合體Ⅰ轉而與FADD和Caspase-8前體結合形成復合體Ⅱ。由于RIP3和MLKL的激活,Caspase-8的活性被抑制時,細胞可由凋亡轉變?yōu)閴乃佬缘蛲鯷40-43]。壞死性凋亡過程中,RIP3中的Ser227被磷酸化,該磷酸化是激活MLKL的必要條件,也是RIP1和RIP3下游的效應蛋白。MLKL作為壞死性凋亡的執(zhí)行者,可誘導質膜滲透直接形成孔并導致Ca2+或Na+的流入,釋放致細胞損傷的相關模式分子,如線粒體DNA、高遷移率族蛋白B、IL-33、IL-1α和三磷酸腺苷[10],誘發(fā)壞死性凋亡。

    3.2 RPE細胞與壞死性凋亡

    隨著對壞死性凋亡分子機制認識的逐漸完善,越來越多的研究聚焦到了視網膜疾病。Pan等[44]研究發(fā)現干性AMD患者RPE中存在p-MLKL的表達,為我們提供了老年AMD患者視網膜中壞死性凋亡被激活的有力證據,并經實驗證實視網膜脂褐素是依賴于溶酶體的不穩(wěn)定而觸發(fā)了一種非典型的壞死性凋亡的級聯反應。在AMD中,RPE細胞的丟失和功能障礙是導致疾病發(fā)生的首要因素。雙鏈RNA等產物的增加被認為是促進炎癥的重要因素[23]。研究表明,在雙鏈RNA誘導的視網膜退化動物模型中,RPE主要表現為胞質膜和核膜廣泛腫脹破裂的壞死性凋亡樣死亡形態(tài),而非細胞核濃縮和細胞固縮等凋亡樣死亡形態(tài),且與野生型相比,RIP3敲除模型的RPE壞死性凋亡率顯著降低[45]。提示壞死性凋亡可能是參與AMD病程中RPE細胞死亡的一種重要形式。上述研究均提示壞死性凋亡在AMD的RPE細胞死亡過程中扮演重要角色,與以往研究中認為凋亡起主導作用的觀點不同。另有研究探索壞死性凋亡與AMD的發(fā)病機制氧化應激的聯系,在碘酸鈉誘導的AMD體外模型中證實了壞死性凋亡的作用。當ARPE-19細胞暴露于碘酸鈉時,靶向RIP1和RIP3激酶的抑制劑可顯著提高細胞存活率[12],此項少有的黃斑變性體外模型中出現的壞死性凋亡的研究,也進一步提示了其在RPE細胞死亡過程中可能發(fā)揮的不容忽視的作用。

    4 鐵死亡

    4.1 鐵死亡機制

    鐵死亡是2012年由Dixon等[43]發(fā)現并描述的一種鐵依賴的非凋亡途徑的程序性死亡形式。它起始于鐵積累和鐵超載,由于細胞內谷胱甘肽(glutathione,GSH)依賴性的抗氧化系統(tǒng)能力減弱,過量鐵引起ROS升高,接著通過芬頓反應(Fenton reaction)產生脂質自由基,進一步引起細胞膜的破壞,發(fā)生鐵死亡[10,46-47]。與正常的細胞相比,發(fā)生鐵死亡的細胞形態(tài)可表現為:線粒體體積縮小、線粒體膜密度增大、線粒體嵴減少、消失,甚至發(fā)生線粒體外膜破裂[10,48]。

    鐵是一種生物基本元素,參與多種生命過程。但是,過量鐵積累會產生毒性反應,參與細胞內的氧化應激過程:(1)鐵超載可引起RNA短散在核元件的轉錄增加,其中包括Alu RNA、B1 RNA和B2 RNA[49]。雷恩宇等[50]的研究顯示H2O2應激的肺泡Ⅱ型上皮細胞A549可產生大量的Alu RNA,其過表達可顯著促進A549細胞中活性氧的產生。(2)Fe2+具有不穩(wěn)定性和高反應活性,其可通過芬頓反應催化H2O2產生羥自由基,可直接與細胞膜、質膜中的多不飽和脂肪酸反應,產生大量脂質ROS,這些具有極強氧化損傷作用的自由基進一步引起細胞膜的破壞,促使細胞鐵死亡[47-48,51]。生理條件下,細胞內的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)處于平衡狀態(tài),當GSH依賴性的抗氧化系統(tǒng)能力減弱時,易發(fā)生鐵死亡。GSH是RPE細胞中最有效的抗氧化劑,在視網膜和RPE中含量較高,是谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的一個必要輔因子,GPX4可將還原型GSH轉化為氧化型GSH(oxidized glutathione,GSSH),同時將脂質過氧化物還原為正常的脂質,防止脂質過氧化物的集聚,從而減輕氧化應激損傷,抑制鐵死亡的發(fā)生[52-55]。

    4.2 RPE細胞與鐵死亡

    研究顯示,隨著年齡增長,人和大鼠視網膜中的鐵含量逐漸增多[56]。AMD患者黃斑處的RPE和Bruch膜中的鐵含量也明顯高于相同年齡組正常人黃斑處的鐵含量[57]。而干性AMD患者前房水中的鐵含量更是對照組的2倍以上[58]。這些證據側面說明鐵超載可能參與了AMD的發(fā)病過程。AMD的細胞模型可由多種物質進行誘導,如H2O2、叔丁基過氧化氫(tert-butyl hydroperoxide,tBH)、碘酸鈉和外源性添加N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine,A2E)后藍光照射等。鐵死亡參與或主導了不同物質誘導的RPE細胞的死亡。Totsuka等[13]研究發(fā)現鐵死亡抑制劑ferrostatin-1和去鐵胺(deferoxamine,DFO)與凋亡和壞死性凋亡抑制劑相比,能顯著逆轉tBH誘導的ARPE-19細胞產生的鐵離子積累、脂質過氧化物生成和GSH耗竭等鐵死亡相關表現,抑制鐵死亡的發(fā)生。Scimone等[59]對添加外源性A2E后再進行藍光照射的ARPE-19細胞進行轉錄組測序發(fā)現鐵死亡參與了RPE細胞的變性。Liu等[60]用碘酸鈉作用于ARPE-19細胞后發(fā)現RPE細胞呈現出鐵死亡相關改變,并且這些改變可被Ferrostatin-1和DFO抑制。Tang等[61]進一步對碘酸鈉作用的ARPE-19細胞進行高通量測序,研究發(fā)現ARPE-19細胞出現鐵死亡,并可通過血紅素氧合酶1特異性抑制劑鋅原卟啉9阻止RPE細胞的鐵死亡,為干性AMD的治療提供了一個潛在的新靶點。

    5 程序性死亡間的關系

    各種細胞死亡通路間可能存在交互或協同作用,可能被同時激活也可能通過相同的通路共同作用引起細胞的死亡。如Xu等[62]在七氟醚誘導的海馬神經元毒性模型中發(fā)現,細胞凋亡和壞死性凋亡通路均被激活,如果細胞凋亡被抑制,則壞死性凋亡可能作為替代的細胞死亡途徑;Gao等[63]研究發(fā)現,當RPE細胞暴露于可以激活炎性細胞死亡的蛋白復合體NLRP3炎性小體時,凋亡和焦亡通路均可被激活;Müller等[64]研究發(fā)現,當細胞鐵死亡通路被抑制后細胞的壞死性凋亡通路異?;钴S,反之亦然,這一發(fā)現說明細胞的鐵死亡和壞死性凋亡是可以互相替代的。雖然細胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡的死亡通路不同,但是結局均是引起細胞死亡。細胞凋亡、壞死后均可釋放DNA、RNA至細胞外,DNA和RNA均可通過觸發(fā)Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)誘導細胞因子如干擾素(interferon,IFN)-α的產生:根據與免疫細胞作用的結構和模式不同,雙鏈RNA可激活TLR3,單鏈RNA可激活TLR7,而DNA可激活TLR9[65]。細胞死亡釋放的DNA亦可通過激活固有的DNA識別受體cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)將ATP和GTP轉化為環(huán)狀二核苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP),cGAMP與內質網上的STING(stimulator of IFN genes)結合,進一步活化TBK1-IKKε介導的下游通路以產生Ⅰ型IFN[66]。Li等[67]研究發(fā)現,心臟移植后鐵死亡可通過TLR4/Trif/Ⅰ型IFN通路促進中性粒細胞黏附到冠脈血管內皮細胞中,進而引起梗死形成,導致心臟損傷。已有文獻證實,干性AMD drusen的成分如淀粉樣蛋白和糖基化終產物可以激活IFN-γ通路,而IFN-γ可協同其他前炎癥因子一起激活炎癥活性成分,直接引起光感受器的損傷,最終可能導致視力喪失[68]。目前對于AMD病程中RPE細胞死亡的具體形式、單一或是交互作用及其具體機制仍不清楚,需要進一步研究。那么,RPE細胞的凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡之間具體的交互作用以及是否可以通過激活共同的通路,例如IFN通路,引起炎癥損傷而促進AMD的發(fā)生發(fā)展可能會是一種新的研究思路。

    6 展望

    AMD的發(fā)病機制研究一直是眼科研究的熱點和難點,凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡是復雜的細胞死亡方式。雖然已有研究發(fā)現這4種死亡通路在AMD的RPE細胞死亡中發(fā)揮重要作用,但是就目前的研究成果來看,關于凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡在RPE細胞死亡中發(fā)揮的確切作用和機制尚缺乏更有力的臨床和實驗研究支持。另外,各死亡方式間是否存在潛在的相關性及是否可通過共同通路促進AMD的發(fā)生發(fā)展也有待深入研究。相信隨著國內外關于凋亡、焦亡、壞死性凋亡、鐵死亡與AMD的基礎與臨床研究的不斷深入,可以為AMD的防治提供新思路。

    利益沖突所有患者均聲明不存在利益沖突

    作者貢獻說明景清荷:本文的主要撰寫者,負責凋亡、焦亡、鐵死亡和程序性死亡間的相互關系的綜述及全文的整理;孔虹雨:負責壞死性凋亡部分的綜述;趙晨:對文章進行審閱和提出指導性修改意見

    猜你喜歡
    焦亡程序性壞死性
    針刺對腦缺血再灌注損傷大鼠大腦皮質細胞焦亡的影響
    miRNA調控細胞焦亡及參與糖尿病腎病作用機制的研究進展
    禽壞死性腸炎和冠狀病毒性腸炎的分析、診斷和防控
    兒童壞死性肺炎46例臨床分析
    缺血再灌注損傷與細胞焦亡的相關性研究進展
    電針對腦缺血再灌注損傷大鼠海馬區(qū)細胞焦亡相關蛋白酶Caspase-1的影響
    肉雞壞死性腸炎的診斷與防治
    肝細胞程序性壞死的研究進展
    程序性細胞壞死及其信號通路
    雞壞死性腸炎的診斷與防治
    国产真人三级小视频在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美精品高潮呻吟av久久| 美女高潮到喷水免费观看| 一级片免费观看大全| cao死你这个sao货| 最新的欧美精品一区二区| 国产区一区二久久| netflix在线观看网站| 悠悠久久av| 亚洲精品一二三| cao死你这个sao货| 最新在线观看一区二区三区| 丰满少妇做爰视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美激情 高清一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 一区二区av电影网| 日日爽夜夜爽网站| 欧美 日韩 精品 国产| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲伊人久久精品综合| 9191精品国产免费久久| videos熟女内射| 成人亚洲精品一区在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 我要看黄色一级片免费的| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩大码丰满熟妇| 欧美国产精品一级二级三级| 日韩中文字幕欧美一区二区| 91精品三级在线观看| a在线观看视频网站| √禁漫天堂资源中文www| 女性被躁到高潮视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 男女之事视频高清在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 黄色怎么调成土黄色| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久久久国产精品人妻一区二区| 九色亚洲精品在线播放| 十八禁高潮呻吟视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 亚洲一区中文字幕在线| 9热在线视频观看99| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 一级a爱视频在线免费观看| 欧美日韩黄片免| 亚洲成人免费电影在线观看| a级毛片黄视频| 久久国产精品影院| 超碰97精品在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 老司机深夜福利视频在线观看 | 黑人操中国人逼视频| 亚洲欧美清纯卡通| 超碰成人久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 另类精品久久| 免费黄频网站在线观看国产| 精品亚洲成国产av| 美女中出高潮动态图| 久久中文看片网| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲精品乱久久久久久| 日日夜夜操网爽| 亚洲国产精品成人久久小说| 少妇 在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产男女超爽视频在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 精品乱码久久久久久99久播| 日韩三级视频一区二区三区| 午夜福利免费观看在线| 午夜福利免费观看在线| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久99一区二区三区| 超色免费av| 成人黄色视频免费在线看| 99久久国产精品久久久| 精品国产一区二区久久| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 99久久精品国产亚洲精品| 久久午夜综合久久蜜桃| 老司机靠b影院| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲av欧美aⅴ国产| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产精品 国内视频| 青草久久国产| 亚洲免费av在线视频| 国产精品欧美亚洲77777| 精品少妇久久久久久888优播| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 欧美97在线视频| kizo精华| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| a级毛片在线看网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 在线观看www视频免费| avwww免费| 日本精品一区二区三区蜜桃| 免费观看人在逋| 岛国毛片在线播放| 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 性色av乱码一区二区三区2| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| av网站免费在线观看视频| 视频在线观看一区二区三区| 99热国产这里只有精品6| 大片电影免费在线观看免费| 丰满迷人的少妇在线观看| 无限看片的www在线观看| 国产精品影院久久| 一级,二级,三级黄色视频| 9色porny在线观看| 国产高清视频在线播放一区 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 少妇的丰满在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 中文字幕制服av| 亚洲av电影在线进入| 国产成人欧美在线观看 | 男男h啪啪无遮挡| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产免费福利视频在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 精品福利永久在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 成年人免费黄色播放视频| 三级毛片av免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 免费观看a级毛片全部| 精品高清国产在线一区| 精品亚洲成国产av| 久久精品亚洲av国产电影网| 无限看片的www在线观看| 在线观看人妻少妇| 亚洲国产精品999| 黑丝袜美女国产一区| 国产福利在线免费观看视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 制服人妻中文乱码| 精品国内亚洲2022精品成人 | 欧美在线黄色| 99精品欧美一区二区三区四区| 精品视频人人做人人爽| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 91老司机精品| 在线观看舔阴道视频| 国产成人欧美| 亚洲视频免费观看视频| 成年人免费黄色播放视频| 青草久久国产| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 成年动漫av网址| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品1区2区在线观看. | 亚洲专区中文字幕在线| 天堂中文最新版在线下载| 91大片在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 交换朋友夫妻互换小说| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 免费观看人在逋| 正在播放国产对白刺激| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美成狂野欧美在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久9热在线精品视频| 午夜福利影视在线免费观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 下体分泌物呈黄色| 男人舔女人的私密视频| 黄色 视频免费看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美+亚洲+日韩+国产| 宅男免费午夜| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 中文欧美无线码| 国产成人欧美在线观看 | 久久中文字幕一级| 成年人黄色毛片网站| av天堂久久9| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 精品免费久久久久久久清纯 | 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 日韩一区二区三区影片| 精品免费久久久久久久清纯 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲精品在线美女| 男女免费视频国产| 精品少妇内射三级| www.999成人在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美日韩精品网址| 国产三级黄色录像| 欧美精品av麻豆av| av在线老鸭窝| 国产av又大| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产男女内射视频| 中文字幕制服av| 人成视频在线观看免费观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品久久久人人做人人爽| av福利片在线| 欧美日韩精品网址| 99精国产麻豆久久婷婷| 一级毛片女人18水好多| 久久久欧美国产精品| 亚洲av男天堂| 久久久久久久国产电影| 十八禁人妻一区二区| 99九九在线精品视频| 黄片小视频在线播放| 国产97色在线日韩免费| 亚洲精品在线美女| 亚洲一区二区三区欧美精品| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲中文av在线| 男女国产视频网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 91国产中文字幕| 在线 av 中文字幕| 叶爱在线成人免费视频播放| 日日爽夜夜爽网站| 在线永久观看黄色视频| 免费不卡黄色视频| 999久久久国产精品视频| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲国产精品成人久久小说| 中文字幕人妻丝袜制服| 窝窝影院91人妻| 精品人妻在线不人妻| av片东京热男人的天堂| 欧美+亚洲+日韩+国产| 免费高清在线观看视频在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 伦理电影免费视频| 男人添女人高潮全过程视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一区二区三区激情视频| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 欧美国产精品一级二级三级| 美女午夜性视频免费| 操出白浆在线播放| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 免费看十八禁软件| 午夜激情av网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 婷婷成人精品国产| 十八禁人妻一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 桃花免费在线播放| 三上悠亚av全集在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本黄色日本黄色录像| 人人澡人人妻人| 在线观看免费视频网站a站| 性少妇av在线| 免费在线观看影片大全网站| 最新的欧美精品一区二区| av不卡在线播放| 一个人免费在线观看的高清视频 | 国产精品免费视频内射| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲国产av新网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 免费高清在线观看视频在线观看| a级毛片黄视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲av成人一区二区三| 成人亚洲精品一区在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产激情久久老熟女| 国产亚洲精品第一综合不卡| 日本vs欧美在线观看视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 91国产中文字幕| 黄色视频在线播放观看不卡| 天堂中文最新版在线下载| 丝袜美足系列| videosex国产| 啦啦啦视频在线资源免费观看| av欧美777| 欧美黄色淫秽网站| 男女午夜视频在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 婷婷成人精品国产| 制服诱惑二区| 亚洲精品在线美女| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产亚洲av高清不卡| 69av精品久久久久久 | av线在线观看网站| 美女主播在线视频| 老司机靠b影院| 久久性视频一级片| 在线观看www视频免费| 视频在线观看一区二区三区| 秋霞在线观看毛片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产片内射在线| 亚洲第一av免费看| 色综合欧美亚洲国产小说| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲免费av在线视频| 国产视频一区二区在线看| 99精品欧美一区二区三区四区| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲伊人久久精品综合| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲全国av大片| 99香蕉大伊视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 99九九在线精品视频| 91成年电影在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 捣出白浆h1v1| 亚洲精品av麻豆狂野| 精品少妇黑人巨大在线播放| 淫妇啪啪啪对白视频 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精品影院久久| 国产区一区二久久| 搡老岳熟女国产| 欧美黄色淫秽网站| 国产xxxxx性猛交| 精品欧美一区二区三区在线| 青春草视频在线免费观看| 欧美一级毛片孕妇| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品久久蜜臀av无| 美女中出高潮动态图| av网站在线播放免费| 美女午夜性视频免费| 午夜激情久久久久久久| av欧美777| 国产男女内射视频| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久精品94久久精品| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 女人精品久久久久毛片| av在线老鸭窝| 国产激情久久老熟女| 一区福利在线观看| 伦理电影免费视频| 欧美黄色片欧美黄色片| av在线播放精品| 国产精品九九99| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 91精品三级在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲人成77777在线视频| 久久精品国产综合久久久| 亚洲九九香蕉| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 精品欧美一区二区三区在线| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产欧美日韩一区二区精品| 久久久久久人人人人人| 精品国产一区二区久久| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久国产成人免费| 一二三四在线观看免费中文在| 两个人免费观看高清视频| 久久这里只有精品19| a 毛片基地| 亚洲国产精品999| 久久这里只有精品19| 欧美精品亚洲一区二区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲全国av大片| 桃红色精品国产亚洲av| 热99国产精品久久久久久7| 国产一区二区三区综合在线观看| 一区在线观看完整版| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲第一青青草原| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产老妇伦熟女老妇高清| 考比视频在线观看| 午夜老司机福利片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 91精品三级在线观看| svipshipincom国产片| 午夜福利乱码中文字幕| 两个人看的免费小视频| 黄色视频不卡| 美国免费a级毛片| 欧美xxⅹ黑人| 美女视频免费永久观看网站| 男女免费视频国产| 久久国产精品影院| 国产一区二区三区av在线| 三上悠亚av全集在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线观看一区二区三区激情| 多毛熟女@视频| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲精品av麻豆狂野| 成在线人永久免费视频| a 毛片基地| 大香蕉久久成人网| 好男人电影高清在线观看| 操美女的视频在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品九九99| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产福利在线免费观看视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 男女免费视频国产| 一区二区三区激情视频| bbb黄色大片| videos熟女内射| 成人三级做爰电影| 亚洲av美国av| 精品第一国产精品| 日韩欧美一区视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 老司机深夜福利视频在线观看 | 九色亚洲精品在线播放| 欧美精品一区二区免费开放| av线在线观看网站| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品乱码久久久久久99久播| 99久久综合免费| 欧美激情高清一区二区三区| 精品福利观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 国产精品免费大片| 国产精品二区激情视频| 久久精品国产综合久久久| 欧美在线一区亚洲| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产97色在线日韩免费| 热99久久久久精品小说推荐| 午夜福利视频精品| 亚洲一码二码三码区别大吗| 激情视频va一区二区三区| 国产国语露脸激情在线看| tube8黄色片| 欧美精品av麻豆av| 90打野战视频偷拍视频| a 毛片基地| 一区在线观看完整版| 在线观看人妻少妇| 91大片在线观看| 色94色欧美一区二区| 一本大道久久a久久精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久这里只有精品19| 国产日韩欧美在线精品| 久久影院123| 一个人免费在线观看的高清视频 | 亚洲国产日韩一区二区| 国产成人精品久久二区二区免费| av视频免费观看在线观看| 亚洲avbb在线观看| av线在线观看网站| 国产成人啪精品午夜网站| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲专区字幕在线| 欧美日韩成人在线一区二区| 97在线人人人人妻| 中文字幕最新亚洲高清| 91成年电影在线观看| 欧美日韩av久久| 一区在线观看完整版| 欧美精品高潮呻吟av久久| 制服人妻中文乱码| 叶爱在线成人免费视频播放| 老司机深夜福利视频在线观看 | www.精华液| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲欧美清纯卡通| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩有码中文字幕| 国产xxxxx性猛交| 青青草视频在线视频观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲专区国产一区二区| tocl精华| 美女午夜性视频免费| 精品一区在线观看国产| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| www.自偷自拍.com| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 91九色精品人成在线观看| 视频在线观看一区二区三区| av天堂在线播放| 久久久精品94久久精品| 国产男女超爽视频在线观看| 下体分泌物呈黄色| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美精品av麻豆av| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久九九热精品免费| 国产一区有黄有色的免费视频| 欧美精品av麻豆av| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 午夜激情av网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 成人影院久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 国产亚洲欧美精品永久| 国产主播在线观看一区二区| 黑人猛操日本美女一级片| 久久天堂一区二区三区四区| 青青草视频在线视频观看| 国产精品二区激情视频| www.熟女人妻精品国产| 国产一卡二卡三卡精品| 久久综合国产亚洲精品| 久久av网站| av国产精品久久久久影院| 女人久久www免费人成看片| 丝袜美足系列| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 在线看a的网站| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久久久国内视频| 亚洲精品在线美女| 日韩制服骚丝袜av| 国产一区有黄有色的免费视频| 老司机午夜福利在线观看视频 | 久久久精品区二区三区| 又大又爽又粗| 国产在线一区二区三区精| 欧美大码av| 成年美女黄网站色视频大全免费| 一区二区三区激情视频| 777米奇影视久久| 黄色视频不卡| 少妇 在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 99re6热这里在线精品视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 99久久国产精品久久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美性长视频在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 国产免费av片在线观看野外av| 免费观看a级毛片全部| 婷婷色av中文字幕| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 成人国产av品久久久| 97精品久久久久久久久久精品| 久久免费观看电影| 蜜桃国产av成人99| 亚洲免费av在线视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 正在播放国产对白刺激| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产成人a∨麻豆精品| 黄频高清免费视频| 亚洲三区欧美一区| 日本wwww免费看| 免费少妇av软件| 中国国产av一级| 亚洲中文av在线| 久久久久网色| 男人操女人黄网站| 国产野战对白在线观看| www.熟女人妻精品国产| 岛国毛片在线播放|