mTOR抑制劑在乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥中的研究進展*

劉 艷 綜述 張 瑾 審校

mTOR抑制劑在乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥中的研究進展*

劉 艷 綜述 張 瑾 審校

PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可抑制腫瘤細胞凋亡、促進細胞生存、調(diào)節(jié)細胞周期，促進腫瘤新生血管的形成以及侵襲與轉(zhuǎn)移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要作用。該信號通路與乳腺癌關(guān)系非常密切，是乳腺癌新的治療靶點及研究熱點。mTOR抑制劑通過不同的靶點作用于PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上，從而達到其抗癌作用。內(nèi)分泌治療是乳腺癌的重要治療方式之一，與化療等其他治療方式一樣，內(nèi)分泌治療同樣也面臨治療耐受這一難題。隨著越來越多的信號通路被揭示，單一阻斷某一位點已經(jīng)不能滿足治療的需要，尋找多條通路的共同抑制位點成為研究人員關(guān)注的焦點。本文就mTOR抑制劑在乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥中的作用及其臨床試驗結(jié)果進行綜述，以期進一步了解mTOR抑制劑的臨床作用。

乳腺癌 耐藥 mTOR抑制劑 內(nèi)分泌治療

The 3rd Department of Breast Cancer,Tianjin Center for Breast Cancer Prevention,Treatment and Research,Tianjin Medical Uni

versity Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention

and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

This work was supported by the Special Fund of major scientific projects forAnti-cancer Research(No.12ZCDZSY15400)

乳腺癌是全身激素依賴性疾病，內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一，該治療的最大問題是原發(fā)性、繼發(fā)性耐藥，其確切機制尚不明確?，F(xiàn)已證實內(nèi)分泌治療耐藥與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)［1］，尋找多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的共同抑制位點成為研究焦點。惡性腫瘤治療的目標(biāo)在于根據(jù)不同分子分型進行針對性靶向治療，即為患者提供個體化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑（signal transduction inhibitor，STI）治療。PI3K/Akt/ mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為細胞內(nèi)重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，通過影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)，在細胞內(nèi)發(fā)揮抑制凋亡、促進增殖的關(guān)鍵作用，并與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文對該通路的組成、功能及其抗腫瘤作用的應(yīng)用等方面的研究進展進行綜述，為尋找通路中作為乳腺癌治療靶點的關(guān)鍵分子提供參考。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥

乳腺癌內(nèi)分泌治療可通過抑制雌激素信號通路來實現(xiàn)［1］。芳香化酶抑制劑（AIs）是激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物［2］。但很多患者對AIs存在原發(fā)或獲得性耐藥［3］，且發(fā)生轉(zhuǎn)移者更換AIs并未有效抑制病情進展［4］。AIs耐藥有多種機制，包括ER本身功能發(fā)生變化，或與雌激素信號通路存在交叉或互補的信號通路，為腫瘤細胞提供逃逸途徑等。研究表明，服用他莫昔芬或AIs的患者MAPK、PI3K/ Akt通路異?；罨琺TOR、HER-2等蛋白表達增加［5］而MAPK和Akt能直接激活ER［1］。由此可見PI3K/ Akt/mTOR信號通路可能是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐受的關(guān)鍵因素［6-7］。

2 mTOR與乳腺癌

mTOR是絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過PI3K/Akt和AMPK通路實現(xiàn)對生長和代謝的調(diào)控［8-10］。在AMPK通路中，mTOR能調(diào)控下游高耗能的細胞活動及自噬。在PI3K/Akt通路中，mTOR是調(diào)節(jié)細胞生長和增殖的關(guān)鍵因子。mTOR抑制劑能降低多種癌細胞系增殖能力，并能與其他信號通路的抑制劑協(xié)同作用或改善患者對某些抑制劑的耐藥性。西羅莫司酯化物是注射型mTOR抑制劑，已被批準(zhǔn)用于腎細胞癌治療中。依維莫司是口服型mTOR抑制劑，主要用于胰腺起源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌和晚期腎細胞癌等。雷帕霉素可用于預(yù)防腎移植后的器官排斥反應(yīng)。

3 mTOR抑制劑與乳腺癌

3.1 mTOR抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用

研究顯示高表達Akt的MCF-7乳腺癌細胞在缺乏雌激素狀態(tài)下仍可增殖且對他莫昔芬耐受［11］，而mTOR抑制劑西羅莫司酯化物可恢復(fù)他莫昔芬的敏感性。體外和體內(nèi)研究均證實依維莫司可逆轉(zhuǎn)來曲唑耐藥［12-13］。研究人員還發(fā)現(xiàn)依維莫司可恢復(fù)乳腺癌細胞對氟維司群的敏感性［13］。

目前已開展HR（+）晚期乳腺癌患者應(yīng)用西羅莫司酯化物或依維莫司的臨床試驗。在一項未接受過AIs治療患者應(yīng)用mTOR抑制劑西羅莫司酯化物聯(lián)合來曲唑治療療效的Ⅲ期臨床試驗中，選取HR（+）晚期乳腺癌患者1 112例，口服來曲唑2.5 mg/d聯(lián)合西羅莫司酯化物30 mg/d（5 d/2周）與來曲唑+安慰劑的療效比較。結(jié)果顯示兩組PFS、CR和PR無明顯差異，其中兩組PFS均為9個月（HR=0.90，95%CI∶0.76～1.07，P=0.25），在接受過輔助內(nèi)分泌治療的患者中，來曲唑聯(lián)合西羅莫司酯化物組亦無顯著PFS獲益［14］。提示該藥物與來曲唑聯(lián)合應(yīng)用未能使晚期乳腺癌患者獲益，難以達到臨床治療需求。在TAMRAD試驗中依維莫司卻顯示出與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用的明顯優(yōu)勢。該試驗是針對111例AIs治療失敗的HR（+）絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗，比較他莫昔芬聯(lián)合依維莫司和單藥他莫昔芬治療療效的差異。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組在臨床獲益率（61.1% vs.42.1%）及PFS（8.5個月vs.4.5個月）均明顯優(yōu)于單藥治療組，且對PFS的分層分析表明聯(lián)合治療組改善繼發(fā)耐藥效果更為顯著（77.8%vs.44.8%）［15］。

BOLERO-2試驗是依維莫司Ⅲ期臨床試驗［14］。選取使用來曲唑或阿那曲唑出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的HR（+）晚期乳腺癌患者，隨機分配到依維莫司聯(lián)合依西美坦組、空白對照組或依西美坦單藥組。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組PFS明顯延長且臨床有效率和客觀反應(yīng)率較高。治療6和12周后檢驗骨代謝相關(guān)標(biāo)記物如堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原蛋白N端肽等。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組標(biāo)記物含量減低，提示依維莫司可能阻斷或逆轉(zhuǎn)依西美坦所致的溶骨作用。但西羅莫司酯化物聯(lián)合來曲唑的臨床試驗并未取得預(yù)期效果，而依維莫司聯(lián)合依西美坦無論是PFS還是對骨的保護作用都顯示了優(yōu)勢。這些差異可能與研究對象的選取、藥物劑量及藥代動力學(xué)有一定關(guān)系。

3.2 mTOR抑制劑的不良反應(yīng)

mTOR抑制劑的不良反應(yīng)包括口腔炎、非傳染性肺炎、高血糖、感染增加等［14，16-18］。mTOR抑制劑聯(lián)合其他藥物治療的HR（+）乳腺癌患者中約56%出現(xiàn)口腔炎［16］，3級或4級口腔炎發(fā)生率為3%～11%，而對照組中無1例出現(xiàn)［14，16-18］。用藥前對患者不良反應(yīng)的告知十分必要。早期干預(yù)可減輕患者的不良反應(yīng)，同時減少辣、酸、咸食物的過度攝入也有益處。癥狀輕微時可選用不含酒精的漱口水或0.9%鹽水，癥狀較嚴(yán)重時須加服鎮(zhèn)痛藥或激素，必要時要減低藥量或停藥，癥狀更為嚴(yán)重時必須馬上停藥，必要時還需添加抗病毒或抗真菌藥物［19］。mTOR參與血糖調(diào)控，因此高血糖是mTOR抑制劑常見不良反應(yīng)之一［14，16-18，20］，3度或4度高血糖發(fā)生率約為4%［16］。患者選用mTOR抑制劑時應(yīng)注意監(jiān)測血糖，必要時給予適度干預(yù)。糖尿病患者更應(yīng)嚴(yán)格控制血糖［20］。非炎性和非腫瘤性肺炎也是mTOR抑制劑常見不良反應(yīng)之一，約2% HR（+）乳腺癌患者接受依維莫司聯(lián)合來曲唑新輔助治療后出現(xiàn)3級或者以上的肺炎，但來曲唑單藥組或空白對照組中無1例出現(xiàn)［21］。晚期乳腺癌患者接受依維莫司聯(lián)合依西美坦治療，約3%出現(xiàn)3級肺炎［16］。因此加強監(jiān)測、早期診斷、有效干預(yù)是十分必要的［19］。

3.3 相關(guān)臨床試驗

依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。研究對象為曲妥珠單抗耐藥并行含紫杉類藥物化療的局部進展或轉(zhuǎn)移的HER-2（+）乳腺癌患者［22］。除依維莫司之外，也將有更多針對內(nèi)分泌耐藥的靶向藥物進入臨床試驗階段。L147為選擇性的可逆PI3K抑制劑，作用于p110α?xí)rIC50為40 nM。XL147抑制PI3K亞型，為ATP競爭性抑制劑。在HER-2過表達的人類乳腺癌細胞系中，使用XL147處理抑制Akt和核糖體蛋白S6激酶的磷酸化，誘導(dǎo)HER-3和其他RTK的表達和磷酸化作用［23］。其他靶向藥物如BKM120（泛PI3K抑制劑）、BYL719（選擇性α-PI3K抑制劑）和BEZ235（泛PI3K及TORC1/2抑制劑）等，可能為后續(xù)內(nèi)分泌耐藥的臨床治療提供更多參考，但相關(guān)結(jié)果有待更大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的支持。

4 展望

綜上所述，mTOR抑制劑在晚期乳腺癌患者治療中具有重要作用，但鑒于Akt旁路活化等伴隨現(xiàn)象的存在，對PI3K和mTOR的雙重抑制劑的基礎(chǔ)和臨床研究還需進一步深入，使其更好地改善患者預(yù)后。

1 Chumsri S,Howes T,Bao T,et al.Aromatase,aromatase inhibitors, and breast cancer[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2011,125(1-2): 13-22.

2 Mouridsen H,Gershanovich M,Sun Y,et al.Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women:analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group[J]. J Clin Oncol,2003,21(11):2101-2109.

3 Massarweh S,Schiff R.Resistance to endocrine therapy in breast cancer:exploiting estrogen receptor/growth factor signaling crosstalk[J].Endocr Relat Cancer,2006,13(Suppl 1):S15-24.

4 Bachelot T,Bourgier C,Cropet C,et al.Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2718-2724.

5 Jelovac D,Sabnis G,Long BJ,et al.Activation of mitogen-activated protein kinase in xenografts and cells during prolonged treatment with aromatase inhibitor letrozole[J].Cancer Res,2005,65 (12):5380-5389.

6 Miller TW,Hennessy BT,González-Angulo AM,et al.Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer[J].J Clin Invest,2010,120(7):2406-2413.

7 Yue W,Fan P,Wang J,et al.Mechanisms of acquired resistance to endocrine therapy in hormone-dependent breast cancer cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2007,106(1-5):102-110.

8 Dobashi Y,Watanabe Y,Miwa C,et al.Mammalian target of rapamycin:a central node of complex signaling cascades[J].Int J Clin Exp Pathol,2011,4(5):476-495.

9 Wullschleger S,Loewith R,Hall MN.TOR signaling in growth and metabolism[J].Cell,2006,124(3):471-484.

10 Alers S,L?ffler AS,Wesselborg S,et al.Role of AMPK-mTOR-Ulk1/ 2 in the regulation of autophagy:cross talk,shortcuts,and feedbacks [J].Mol Cell Biol,2012,32(1):2-11.

11 deGraffenried LA,Friedrichs WE,Russell DH,et al.Inhibition of mTOR activity restores tamoxifen response in breast cancer cells with aberrant Akt Activity[J].Clin Cancer Res,2004,10(23):8059-8067.

12 Boulay A,Rudloff J,Ye J,et al.Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11(14):5319-5328.

13 Beeram M,Tan QT,Tekmal RR,et al.Akt-induced endocrine therapy resistance is reversed by inhibition of mTOR signaling[J]. Ann Oncol,2007,18(8):1323-1328.

14 Alexander W.San antonio breast cancer symposium[J].PT,2011,36 (3):156-158.

15 Bachelot T,Bourgier C,Cropet C,et al.Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2718-2724.

16 Baselga J,Campone M,Piccart M,et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2012,366(6):520-529.

17 Yardley DA,Noguchi S,Pritchard KI,et al.Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+)breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis[J].Adv Ther, 2013,30(10):870-884.

18 Gomez-Fernandez C,Garden BC,Wu S,et al.The risk of skin rash and stomatitis with the mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus:a systematic review of the literature and meta-analysis[J].Eur J Cancer,2012,48(3):340-346.

19 Porta C,Osanto S,Ravaud A,et al.Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma[J].Eur J Cancer,2011,47(9):1287-1298.

20 Eisen T,Sternberg CN,Robert C,et al.Targeted therapies for renal cell carcinoma:review of adverse event management strategies [J].J Natl Cancer Inst,2012,104(2):93-113.

21 Baselga J,Semiglazov V,van Dam P,et al.Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2630-2637.

22 Sendur MA,Zengin N,Aksoy S,et al.Everolimus:a new hope for patients with breast cancer[J].Curr Med Res Opin,2014,30(1):75-87.

23 Martina JA,Chen Y,Gucek M,et al.MTORC1 functions as a transcriptional regulator of autophagy by preventing nuclear transport of TFEB[J].Autophagy,2012,8(6):903-914.

（2013-11-15收稿）

（2014-01-21修回）

（本文編輯∶張刡）

Development of mTOR inhibitor in endocrine therapy-resistant breast cancer

Yan LIU,Jin ZHANG
Correspondence to:Zhang JIN;E-mail:zhangjin@tjmuch.com

The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway is involved in inhibiting the apoptosis of tumor cells,promoting cell survival, and regulating cell cycle,as well as in the angiogenesis,invasion,and metastasis of tumors.Therefore,this pathway has an important function in tumorigenesis,tumor growth,prognosis,and treatment.So the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway as a new therapeutic target and has been highlighted in breast cancer research.Pre-clinical studies have confirmed that mTOR inhibitors achieve anticancer effects by targeting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway.Endocrine therapy is the primary method in breast cancer treatment.However,this therapy has instances of drug resistance because chemotherapy and other treatments are administered to patients.Only blocking one site point does not meet the treatment needs because more signaling pathways have been identified.Identifying a common inhibitory site for multiple pathways has become the focus of research.The mTOR inhibitor is the crossing point of multiple signaling pathways and has attracted extensive attention in this subject.

breast cancer,drug resistance,mTOR inhibitor,endocrine therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20131923

劉艷 碩士，主治醫(yī)師，研究方向為乳腺腫瘤學(xué)。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺三科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市重大科技專項（工程）項目抗癌重大科技專項（編號：12ZCDZSY15400）資助

張瑾 zhangjin@tijmuch.com

日期：2014-2-10 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1000-8179.20131923.html

E-mail∶elvasangwoo@hotmail.com