補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯在脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)中的應(yīng)用

宗 飛 王 健 張而蘭

肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部病變[1]。中醫(yī)對(duì)肺結(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)歷史悠久,根據(jù)其臨床表現(xiàn)多屬“肺積、窠囊、肺痹、肺疽”范疇?！峨s病源流犀燭》載:“邪積胸中,阻塞氣道,氣不得通,為痰……正不得制之,遂結(jié)成形而有塊”。明確指出肺結(jié)節(jié)與痰、瘀密切相關(guān)[2]。另外,肺結(jié)節(jié)病程較長(zhǎng),根據(jù)中醫(yī)整體觀念和辨證論治理念,當(dāng)治以扶正祛邪為主,把握核心病機(jī),兼以顧護(hù)脾胃,予補(bǔ)肺健脾、化痰消瘀、清熱解毒、散結(jié)通絡(luò)等藥物[3]。補(bǔ)中益氣湯出自《脾胃論》,具有補(bǔ)中益氣功效[4]。小柴胡湯則具有和解少陽(yáng)之功,可升陽(yáng)固表、疏肝健脾和胃,在多種疾病治療中具有一定療效[5]。既往研究顯示,補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯可以改善肺功能和調(diào)節(jié)免疫指標(biāo),推測(cè)這可能有助于肺結(jié)節(jié)的康復(fù)和治療[6]。目前補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)報(bào)道較少。本研究基于肺結(jié)節(jié)中醫(yī)辨證理論采用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié),探討其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月—2022年6月廈門市中醫(yī)院診治的90例脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)患者,采用單盲法分為對(duì)照組和研究組,每組45例,均簽署知情同意書,自愿參與本研究。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 2組患者臨床基線資料比較 (例,

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)肺CT確診,符合《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018年版)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)證型為脾肺氣虛型[8];②單發(fā)肺結(jié)節(jié),且直徑≤1 cm;③首次診治,既往未行手術(shù)、放化療及靶向治療等;④無(wú)補(bǔ)中益氣湯及小柴胡湯禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肺部良惡性腫瘤、自身免疫性疾病;②近6個(gè)月服用過(guò)影響免疫功能藥物。

1.3 治療方法觀察組給予補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯治療,組方:黨參10 g,黃芪10 g,柴胡10 g,法半夏10 g,白術(shù)10 g,茯苓10 g,郁金10 g,浙貝母10 g,陳皮10 g,黃芩10 g,炙甘草10 g,大棗10 g,川芎20 g,煅牡蠣30 g。制成400 ml煎劑,口服,200 ml/次,2次/d。對(duì)照組給予安慰劑(天然色素及生理鹽水制成),口服,200 ml/次,2次/d。2組患者均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)①肺結(jié)節(jié)直徑:CT下測(cè)量肺結(jié)節(jié)最大徑;②炎癥因子、免疫功能、miR-200b及miR-200c:患者空腹8 h后于次晨取肘靜脈血20 ml,其中10 ml全血用于檢測(cè)T淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+),10 ml全血3000 r/min離心15 min后取血清檢測(cè)炎癥因子(TNF-a、IL-β及IL-6等)、miR-200b及miR-200c,其中T淋巴細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀檢測(cè),炎癥因子采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè),miR-200b及miR-200c采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè),選擇U6為內(nèi)參,計(jì)算相對(duì)表達(dá)量;③觀察治療期間2組患者出現(xiàn)并發(fā)癥情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Sigmaplot 12.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)患者間均數(shù)比較,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肺結(jié)節(jié)最大徑比較2組患者治療前肺結(jié)節(jié)最大徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后2組患者肺結(jié)節(jié)最大徑均較治療前顯著降低(P<0.05);觀察組治療后肺結(jié)節(jié)最大徑顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者肺結(jié)節(jié)最大徑比較

2.2 2組患者炎癥因子及T淋巴細(xì)胞比較2組患者治療前TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后,2組患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平均較治療前顯著降低(均P<0.05),觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者炎癥因子及T淋巴細(xì)胞比較 (例,

2.3 2組患者miR-200b及miR-200c比較治療前,2組患者miR-200b及miR-200c方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);觀察組治療后miR-200b及miR-200c均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者miR-200b及miR-200c相對(duì)表達(dá)量比較 (例,

2.4 2組患者并發(fā)癥比較2組脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)患者治療前后無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

肺結(jié)節(jié)的病機(jī)主要由正氣不足、邪氣內(nèi)盛、肺脾虛弱兼七情氣郁、外有六淫侵襲等導(dǎo)致毒阻肺絡(luò)、邪氣留滯、氣郁痰阻、血瘀結(jié)聚[9,10],肺結(jié)節(jié)在辨證診治方面分為局部和整體2個(gè)方面,從常見(jiàn)證候角度辨證論治,注重標(biāo)本同治、強(qiáng)調(diào)防治并重[11,12]。補(bǔ)中益氣湯及小柴胡湯具有補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)固表、疏肝健脾和胃等作用,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可顯著改善動(dòng)物模型免疫功能[13]。方華等[14]研究表明補(bǔ)中益氣湯能顯著改善肺功能。本研究采用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié),可顯著降低患者炎癥因子及T淋巴細(xì)胞水平,證實(shí)補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯可以調(diào)節(jié)免疫功能。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯可顯著降低脾肺氣虛型患者肺結(jié)節(jié)最大徑,證實(shí)補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯對(duì)脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)的療效。此外,補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)患者無(wú)明顯并發(fā)癥,表明補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)安全性極高,具有高效安全等優(yōu)點(diǎn)。

miRNA為真核生物中長(zhǎng)約21～23堿基的RNA片段,與目標(biāo)mRNA結(jié)合后可調(diào)控基因表達(dá),在肺結(jié)節(jié)的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中具有重要價(jià)值[15,16]。miR-200b及miR-200c具有調(diào)控細(xì)胞增殖及凋亡功能,與肺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)miR-200b及miR-200c在肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒定中具有重要價(jià)值[17]。研究發(fā)現(xiàn)miR-200b及miR-200c在肺癌患者中顯著降低,與肺癌患者TNM分期及惡性程度相關(guān),在肺癌病情及預(yù)后評(píng)估中具有重要價(jià)值,在肺癌中表現(xiàn)為抑癌基因功能[18,19]。本研究中,補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)后,miR-200b及miR-200c均顯著升高,提示補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯可顯著提高脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)患者miR-200b及miR-200c水平,其顯著降低脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)最大徑可能與降低miR-200b及miR-200c有關(guān)。

TNF-α是由單核/巨噬細(xì)胞分泌的一種可溶性多肽細(xì)胞因子,機(jī)體在感染或患有腫瘤時(shí),產(chǎn)生大量的TNF-α,血清濃度增加,從而引發(fā)炎癥[20,21]。IL-1β與IL-6是白細(xì)胞介素家族的重要成員,其釋放是對(duì)肺部疾病的危險(xiǎn)信號(hào)[22,23]。本研究顯示2組患者治療后TNF-α、IL-1β、IL-6均較治療前顯著降低,觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6均顯著低于對(duì)照組。原因可能是經(jīng)過(guò)中藥調(diào)理,單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子降低,白細(xì)胞參與的免疫高炎癥反應(yīng)狀態(tài)得到糾正和改善。

CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞是淋巴細(xì)胞亞群的成員,在肺部微環(huán)境中處于平衡狀態(tài),調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答[24]。炎癥發(fā)生時(shí),其表達(dá)發(fā)生改變,平衡狀態(tài)發(fā)生失衡。本研究顯示,2組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞均較治療前顯著降低,觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞均顯著低于對(duì)照組。有研究顯示,CD4+T淋巴細(xì)胞可能會(huì)在治療后升高,考慮本研究樣本量需要擴(kuò)大,或者增加無(wú)肺結(jié)節(jié)的健康人群進(jìn)行對(duì)照,才能更好地反映肺部微環(huán)境的炎癥狀態(tài)變化[25]。

綜上所述,補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯可顯著降低脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)最大徑、炎癥因子及T淋巴細(xì)胞,提高miR-200b及miR-200c,療效較好而無(wú)明顯不良反應(yīng),值得在臨床上廣泛推廣。值得注意的是,本研究為單中心研究且病例數(shù)較少,補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合小柴胡湯在脾肺氣虛型肺結(jié)節(jié)中的療效及安全性有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。