香砂六君子湯治療功能性消化不良Meta分析*

呂方怡 毛雷鳴 周麗芳 周素芳

功能性消化不良(Functional Dyspepsia,FD)是一種排除器質(zhì)性病變的常見消化系統(tǒng)疾病,以上腹疼痛或燒灼感、餐后飽脹、惡心嘔吐為主要特征。隨著現(xiàn)代生活壓力增大、生活節(jié)奏改變,和長(zhǎng)期不良的飲食習(xí)慣,導(dǎo)致FD的患病率逐年上升,據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,FD在全球的發(fā)病率達(dá)5%～11%[1],中國(guó)的發(fā)病率為18%～45%[2]。該病影響患者的消化和吸收功能,復(fù)發(fā)率高,嚴(yán)重的還會(huì)誘發(fā)抑郁、焦慮等。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未明確其病因。研究表明,胃酸的異常分泌和幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)的感染與FD的發(fā)生密切相關(guān)[3]。西醫(yī)現(xiàn)階段對(duì)于FD的治療多為抑制胃酸、根除HP、促進(jìn)胃腸動(dòng)力及精神心理調(diào)節(jié),但其不良反應(yīng)較多且易復(fù)發(fā),臨床上缺乏針對(duì)性強(qiáng)且安全有效的治療方案。

中醫(yī)藥在消化疾病的治療中因多靶點(diǎn)、多途徑、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)受到廣泛關(guān)注。香砂六君子湯由黨參、茯苓、白術(shù)、炙甘草、半夏、陳皮、砂仁、木香8味藥物構(gòu)成,主要功效為益氣補(bǔ)中、健脾溫胃、燥濕化痰[4]。雖然香砂六君子湯在許多臨床報(bào)告中被用于治療FD,并顯示出良好的療效,但目前尚缺乏嚴(yán)格、規(guī)范的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]。因此,本研究采用Meta分析方法,對(duì)臨床研究進(jìn)行整合分析,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索本研究在CNKI、VIP、Wanfang、CBM、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索,檢索時(shí)間跨度為各數(shù)據(jù)庫(kù)的建庫(kù)時(shí)間至2023年2月1日。檢索使用主題詞和自由詞相結(jié)合,中文檢索詞包括“功能性消化不良”“非潰瘍性消化不良”“上腹疼痛綜合征”“餐后不適綜合征”“香砂六君子”。英文檢索詞包括“Functional Dyspepsia”“Epigastric Pain Syndrome”“Postprandial Discomfort Syndrome”“Xiang Sha Liu Jun Zi”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型:RCTs,包括使用盲法或非盲法。②研究對(duì)象:納入符合羅馬III或羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組使用香砂六君子湯加減方治療,加減味數(shù)不超過原方1/2;對(duì)照組使用西藥治療,其治療方案符合《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[6]。④主要觀察指標(biāo):總有效率,療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]。⑤次要觀察指標(biāo):血漿胃動(dòng)素水平、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①雖采用隨機(jī)方法,但未設(shè)立對(duì)照組或自身對(duì)照;②治療組使用香砂六君子湯合并西藥治療,或同時(shí)使用中醫(yī)其他方劑、針灸、耳穴等;③無(wú)法獲取全文、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整或無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 數(shù)據(jù)提取由2位研究者使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)收集表格,提取納入文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量、療程、觀察指標(biāo)、失訪率等資料。提取的相關(guān)信息由2位研究者相互核對(duì),如存在分歧,應(yīng)與第3位研究者合作解決分歧,最終決定是否納入該文獻(xiàn)。

1.4.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)2位研究人員使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,對(duì)每篇論文的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。評(píng)估涉及研究的7個(gè)方面,包括隨機(jī)分配方法、分配方法隱蔽、患者和研究者盲法的實(shí)施情況、結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法實(shí)施情況、研究結(jié)果的完整性、結(jié)果數(shù)據(jù)的選擇性報(bào)告以及其他偏差來(lái)源。每篇論文的偏倚風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)上述7個(gè)條目被評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不確定性。如果2位研究人員對(duì)某篇論文的評(píng)估存在分歧,則需要與第3位研究人員協(xié)商,達(dá)成一致。

1.4.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí),選擇Review Manager 5.3版本。對(duì)于連續(xù)性變量和分類變量的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,分別使用均數(shù)差(MD)和相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行計(jì)算,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05,并生成95%可信區(qū)間(95% Confidence Interval,95%CI)的相應(yīng)森林圖。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2評(píng)估研究結(jié)果間的異質(zhì)程度,若I2<50%,則采用固定效應(yīng)模型;若I2≥50%,則應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí),通過繪制漏斗圖以分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚情況。若存在發(fā)表偏倚,則需要使用剪補(bǔ)法評(píng)價(jià)其對(duì)結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選共檢索到400篇文獻(xiàn),導(dǎo)入EndNote 20軟件中,初篩去重得到206篇文獻(xiàn)。通過閱讀題名和摘要剔除內(nèi)容明顯不相關(guān)文獻(xiàn)109篇,下載并閱讀全文,最終選擇28篇文獻(xiàn)[5,8-34]進(jìn)行分析。

2.2 納入研究的基本特征納入的28項(xiàng)研究總病例數(shù)2327例,試驗(yàn)組1229例,對(duì)照組1098例。其中,試驗(yàn)組采用香砂六君子湯加減治療,對(duì)照組則采用西醫(yī)常規(guī)治療,包括抑酸藥、促胃腸動(dòng)力藥、消化酶和中樞作用藥物等。評(píng)估指標(biāo)包括總有效率、血漿胃動(dòng)素水平、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)。見表1。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估共納入28個(gè)研究,其中12篇文獻(xiàn)報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法[5,9,10,13-17,21,26,32,33],其余研究?jī)H報(bào)告采用了隨機(jī)方法,沒有提及隨機(jī)分配序列是否隱藏。僅有6項(xiàng)研究報(bào)告了脫落病例情況[9,14,16,22,23,28],不確定研究數(shù)據(jù)和結(jié)果報(bào)告是否完整。只有8項(xiàng)研究報(bào)告了治療后的隨訪記錄[10,13,16,17,20,24,30,33],其中大部分隨訪時(shí)間集中在6個(gè)月,其他研究則未提及隨訪情況。目前還不清楚是否存在選擇性發(fā)表和其他偏倚情況。見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所占比例

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率28項(xiàng)研究中只有1項(xiàng)未報(bào)告總有效率[21],故本研究納入余下27項(xiàng)研究[5,8-20,22-34],評(píng)估香砂六君子湯加減方治療FD的有效性。對(duì)納入的27項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=0,因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并后的效應(yīng)量RR=1.20(1.16～1.25),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此認(rèn)為香砂六君子湯加減方在治療FD方面的療效優(yōu)于對(duì)照組。見圖2。

圖2 香砂六君子湯加減vs西醫(yī)常規(guī)治療總有效率

2.4.2 血漿胃動(dòng)素水平4項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后血漿胃動(dòng)素水平[13-15],I2=27%,這表明納入研究的數(shù)據(jù)具有較好的同質(zhì)性。因此,研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明:MD=21.78(17.02～26.54),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明治療組與對(duì)照組相比,能顯著提高血漿胃動(dòng)素水平。見圖3。

圖3 血漿胃動(dòng)素水平Meta 分析

2.4.3 復(fù)發(fā)率4項(xiàng)研究報(bào)告了治療后的復(fù)發(fā)率[10,15,23,33],I2=0。納入的研究同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型。合并后的效應(yīng)量RR=0.33(0.18～0.58),

差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明香砂六君子湯加減方治療FD后的復(fù)發(fā)率顯著低于單純西醫(yī)治療,提示中藥治療具有更好的遠(yuǎn)期療效。見圖4。

2.5 不良反應(yīng)13項(xiàng)研究[5,9,10,13-16,22-24,26-28]報(bào)道了FD患者治療后的不良事件情況,其中6項(xiàng)研究[5,9,15,24,26,27]詳細(xì)記錄了不良事件的發(fā)生情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=61%,存在輕微異質(zhì)性,使用隨機(jī)效應(yīng)模型,合并后的效應(yīng)量顯示:RR=0.39(0.14～1.09)。結(jié)果表明,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,但P>0.05。因此,暫時(shí)無(wú)法確定香砂六君子的安全性是否優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。見圖5。

圖5 不良反應(yīng)Meta分析

2.6 偏倚檢驗(yàn)及剪補(bǔ)法對(duì)本次Meta分析中涉及主要結(jié)局指標(biāo)的28篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),見圖6。此外,進(jìn)一步用Eeggr和Begg檢驗(yàn)定量判斷是否存在發(fā)表偏倚,發(fā)現(xiàn)Eeggr’s test和Begg’s test 的P值為0.0001<0.05,這表明本次Meta分析所涉及的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。為了糾正這種偏倚,選擇剪補(bǔ)法進(jìn)行校正,經(jīng)過5次迭代,最后虛擬出10篇文獻(xiàn)結(jié)果,剪補(bǔ)后一共37篇,不存在發(fā)表偏移。然而,37篇合并后的效應(yīng)量RR=1.14(1.10～1.18)。把剪補(bǔ)前的結(jié)果和剪補(bǔ)后的結(jié)果對(duì)比,發(fā)現(xiàn)結(jié)果僅出現(xiàn)了輕微變化,可以推斷現(xiàn)有的Meta分析結(jié)果是相對(duì)穩(wěn)定的。見圖7。

圖6 文獻(xiàn)偏倚漏斗圖

圖7 校正后的漏斗圖

3 討論

本研究對(duì)納入的28篇原始研究數(shù)據(jù)結(jié)果通過定量合成分析發(fā)現(xiàn),香砂六君子湯加減治療FD的臨床有效率優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組,在血漿胃動(dòng)素水平、復(fù)發(fā)率等方面也具有一定優(yōu)勢(shì),并且尚未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。但仍需指出,本研究存在一定的局限性,如:①香砂六君子湯是補(bǔ)氣健脾代表方劑,從辨證論治的角度而言,它更適用于具有脾氣虛證的患者。然而,只有少數(shù)原始研究提到了中醫(yī)證型作為納入患者的標(biāo)準(zhǔn)。②納入28項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)均來(lái)自中國(guó)。其中只有11項(xiàng)研究對(duì)隨機(jī)方法和實(shí)施作了詳細(xì)說明,存在一定的方法學(xué)缺陷。此外,只有8項(xiàng)研究提及未發(fā)生失訪情況,其他研究并未提及失訪情況,影響了本研究結(jié)果的長(zhǎng)期療效可信度。③納入的RCTs存在一定程度上的偏倚風(fēng)險(xiǎn),雖通過剪補(bǔ)法對(duì)其進(jìn)行了校正,新的研究成果或報(bào)道可能會(huì)對(duì)Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響;④各個(gè)研究在使用香砂六君子湯加減方時(shí)藥物劑量、服藥時(shí)間和療程等因素存在差異,這些差異可能會(huì)影響合并后的結(jié)果。

鑒于本次Meta分析所納入的文獻(xiàn)存在一定質(zhì)量和數(shù)量限制,因此在未來(lái)的臨床研究中應(yīng)考慮以下幾點(diǎn):①應(yīng)清楚地報(bào)告隨機(jī)序列的生成方式和隨機(jī)分配的執(zhí)行情況,以提高研究的可靠性;②建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),以統(tǒng)一中醫(yī)藥治療方案、疾病診斷、結(jié)局評(píng)定和安全性評(píng)估;③加強(qiáng)長(zhǎng)期療效隨訪和安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè),詳細(xì)報(bào)告過程中脫落情況;④本研究雖然通過循證系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出香砂六君子湯治療FD有一定療效,但也可能存在偏差,為了保證RCTs的可靠性,需要加強(qiáng)其臨床設(shè)計(jì)方法,確保隨機(jī)化的真實(shí)性,并合理分配樣本量,采取盲法、切實(shí)地對(duì)照,為了進(jìn)一步提高RCTs的質(zhì)量,需要進(jìn)行嚴(yán)格的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和記錄,并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪。此外,還需要開展長(zhǎng)期治療、大樣本和多中心的RCTs,進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果,這將有助于香砂六君子湯加減方治療FD在未來(lái)得到更深入的研究和推廣。