原發(fā)性膽囊副神經(jīng)節(jié)瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

盧永帆，盧鐵成，魏杰，潘浩宇，尹亞剛，王定新

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2. 甘肅省天水市第一人民醫(yī)院 普通外科，甘肅 天水 741000）

方法：回顧性分析收治的1 例PGP 患者的臨床資料，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討該病的臨床特點(diǎn)、診斷和治療方法。

結(jié)果：患者為35 歲女性，因上腹部疼痛5 d 入院，腹部彩超提示膽囊內(nèi)有一大小約2.6 cm×2.0 cm 異常強(qiáng)回聲，呈乳頭狀，基底較寬，無(wú)蒂，后方無(wú)聲影，改變體位不移動(dòng)，考慮腺瘤。腹部CT 平掃顯示膽囊底部等密度軟組織腫塊影，增強(qiáng)CT 顯示膽囊底部類圓形、邊界清楚的軟組織腫塊，未侵及漿膜層，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，三期強(qiáng)化程度等同于血管強(qiáng)化，考慮膽囊占位性病變，性質(zhì)待排。于全麻下行腹腔鏡下膽囊切除，術(shù)中快速冷凍切片考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)后病理提示為PGP。定期隨訪1 年，未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，目前繼續(xù)隨訪中。

結(jié)論：PGP 是一種具有潛在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移特性的良性腫瘤，該病罕見且缺乏典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，術(shù)前易誤診。雖然腹部增強(qiáng)CT 顯示早期顯著和持續(xù)增強(qiáng)的病變對(duì)診斷有一定幫助，但缺乏特異性，最終確診需依靠病理和免疫組化。手術(shù)切除是治療該疾病的首選方法，對(duì)局限于膽囊腔內(nèi)、未侵及漿膜層及周圍其他臟器組織的PGL，僅行膽囊切除即可獲得較滿意的效果，術(shù)后應(yīng)定期隨訪觀察。

副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL） 是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，產(chǎn)生于沿身體軸線分布的副神經(jīng)節(jié)組織。PGL 最常見的部位是腎上腺髓質(zhì)，定義為嗜鉻細(xì)胞瘤，腎上腺外最常見的部位是頸動(dòng)脈體，腹膜后、頭部、鼻竇、膀胱也有報(bào)道，但原發(fā)性膽囊副神經(jīng)節(jié)瘤（primary gallbladder paraganglioma，PGP） 罕見，迄今為止國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不足30 例。本文報(bào)告天水市第一人民醫(yī)院收治的1 例PGP 案例，并根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)該病臨床特點(diǎn)、診治方法進(jìn)行總結(jié)。

1 病例報(bào)告

患者 女，35 歲，因“上腹部疼痛5 d”于2022 年11 月12 日入院。既往體健，無(wú)特殊疾病史。查體：全身皮膚、鞏膜未見黃染，腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，右上腹輕度壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，未觸及明顯包塊，Murphy 征陰性。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶175.9 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶111.6 U/L，血清膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均正常；腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原19-9（CA19-9）均正常；血常規(guī)：白細(xì)胞2.49×109/L，血小板82×109/L。腹部超聲：膽囊內(nèi)有一大小約2.6 cm×2.0 cm 異常強(qiáng)回聲，呈乳頭狀，基底較寬，無(wú)蒂，后方無(wú)聲影，改變體位不移動(dòng)，考慮腺瘤。腹部CT 平掃顯示膽囊底部等密度軟組織腫塊影（圖1A），增強(qiáng)CT 顯示膽囊底部類圓形、邊界清楚的軟組織腫塊，未侵及漿膜層，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，三期強(qiáng)化程度等同于血管強(qiáng)化，供血?jiǎng)用}來(lái)源于膽囊動(dòng)脈終末分支，引流靜脈可疑門靜脈，膽囊內(nèi)見結(jié)節(jié)狀高密度灶（圖1B-D）。

圖1 腹部平掃+增強(qiáng)CT圖像

初步診斷考慮膽囊腫瘤、膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎，擬行腹腔鏡下膽囊切除+術(shù)中快速冷凍切片檢查，備膽囊癌根治性切除。術(shù)中見膽囊與大網(wǎng)膜輕度粘連，膽囊底部見一直徑約2.5 cm 腫瘤，腫瘤未侵及漿膜層，與膽囊正常組織分界清楚，與肝組織分界清楚，腫瘤有單獨(dú)供血血管，分離可見供血血管為膽囊動(dòng)脈、右肝動(dòng)脈終末分支。解剖出膽囊管、肝總管、膽囊動(dòng)脈，充分顯露肝下緣后，近肝總管離斷膽囊管，取膽囊管殘端組織送快速病理檢查，隨后將膽囊完整切除，置入標(biāo)本袋后取出送檢。惡性者如為原位癌（Tis）或侵犯黏膜固有層（T1a） 則手術(shù)結(jié)束，如侵犯肌層（T1b）或以上行開腹膽囊癌根治術(shù)。解剖標(biāo)本肉眼見：膽囊8 cm×3 cm，壁厚0.3 cm，漿膜面光滑，腔內(nèi)有2 枚直徑約0.5 cm 結(jié)石，膽囊底部黏膜面見一大小2.5 cm×2 cm×2 cm 的腫物，切面灰紅，質(zhì)中等，與正常膽囊組織分界清楚，局限于黏膜下層，未侵及漿膜層。術(shù)中快速病理考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，待石蠟切片充分取材后進(jìn)一步明確，膽囊管殘端組織切緣陰性，建議先按良性腫瘤處理，故結(jié)束手術(shù)。術(shù)后病理：鏡下見瘤細(xì)胞多邊形，呈腺泡樣、巢狀分布，核分裂象罕見，間質(zhì)纖維組織增生（圖2A-B）。免疫組化：簇分化抗原56 （CD56） 陽(yáng)性（圖2C），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）陽(yáng)性（圖2D），S-100 陽(yáng)性（圖2E），突觸素（synaptophysin，Syn） 陽(yáng)性（圖2F），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）陽(yáng)性，vimentin 陽(yáng)性，CK、CD117、HMB45 均為陰性，Melan-A 散在陽(yáng)性，CD34 顯示血管，增殖指數(shù)Ki-67（陽(yáng)性細(xì)胞＜1%）。病理診斷：PGP。術(shù)后隨訪1 年，一般情況良好，無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論

PGL 是一種源自神經(jīng)嵴外胚層的罕見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022 年世界衛(wèi)生組織關(guān)于PGL 的新分類認(rèn)為PGL 可以源于交感神經(jīng)鏈也可源于副交感神經(jīng)鏈，典型交感神經(jīng)腎上腺內(nèi)PGL 稱為嗜鉻細(xì)胞瘤，腎上腺外交感神經(jīng)組織相關(guān)的腫瘤被認(rèn)為是PGL[1]，其發(fā)病率為0.6～0.7 例/10 萬(wàn)[2]。PGL 常見于頸動(dòng)脈體部或頸靜脈球部、縱隔、腎上腺、腹膜后等有副神經(jīng)節(jié)聚集的部位，偶見于膀胱、前列腺和馬尾，發(fā)生在膽囊的PGL 臨床上極為罕見，首例PGP 由Miller 等[3-4]于1972 年報(bào)道，PGP 一般多見于中年女性，發(fā)病部位常為單一病灶，可發(fā)生在膽囊任何部位[5-6]。根據(jù)腫瘤分泌兒茶酚胺的水平分為功能性PGL 和非功能性PGL，功能性PGL 兒茶酚胺水平通常比正常水平高4 倍，出現(xiàn)特征性癥狀，如持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓，發(fā)作性頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征[7-8]。非功能性PGL 可表現(xiàn)為伴有或不伴有腹痛的腹部腫塊，但大多數(shù)是在影像檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的[9]。本例患者沒有表現(xiàn)出與功能性PGL 相關(guān)的典型癥狀，如陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓，僅表現(xiàn)為右上腹疼痛，考慮為非功能性PGL，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性。

對(duì)可疑PGL 的檢查應(yīng)包括生化檢查，首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素，以排除功能性PGL。PGL 影像學(xué)特征通常與三維計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）上均勻或不均勻的軟組織腫塊相似，腫瘤內(nèi)常有壞死、出血或鈣化。由于腫瘤內(nèi)含有豐富的血竇，在CT 上看起來(lái)與血管瘤相似，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期和延遲期持續(xù)強(qiáng)化；轉(zhuǎn)移性PGL 瘤體較大、密度不均勻、外形不規(guī)則、可有周圍組織浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處非嗜鉻組織轉(zhuǎn)移[10]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上，T1 加權(quán)像呈低或等信號(hào)的團(tuán)塊狀病灶，T2 加權(quán)像呈高低混雜信號(hào)，在富血供的高信號(hào)腫瘤背景下流空血管呈多發(fā)點(diǎn)狀低信號(hào)，即“鹽-胡椒征”的特征性表現(xiàn)[11-12]。本例患者腹部增強(qiáng)CT顯示腫瘤在動(dòng)脈期連續(xù)強(qiáng)化，靜脈期也觀察到連續(xù)強(qiáng)化，這與Xia 等[4]報(bào)道的1 例PGP 相似。通過影像學(xué)檢查區(qū)分PGP 與其他膽囊疾病是困難的，如果沒有病理檢查很難對(duì)這種疾病做出準(zhǔn)確的診斷。組織學(xué)上，腫瘤由排列成索狀或巢狀的主細(xì)胞和圍繞其周圍的扁平狀支持細(xì)胞組成[13]。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如NSE、CgA、Syn 是主細(xì)胞的敏感標(biāo)記物，S-100 蛋白是支持細(xì)胞標(biāo)記物[14-15]。特征性免疫組織化學(xué)譜Syn、CgA、NSE 和S-100 陽(yáng)性，細(xì)胞角蛋白陰性有助于明確診斷[3]。在本病例中，PGL 被良好包裹，特征性免疫組化呈陽(yáng)性反應(yīng)，未見血管浸潤(rùn)、組織壞死和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

與大多數(shù)腫瘤不同，沒有分子、細(xì)胞或組織學(xué)標(biāo)志物可用于確定PGL 是否為惡性，唯一能依靠的是在腫瘤生長(zhǎng)期有無(wú)明確的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[16-17]。自2017 年世界衛(wèi)生組織神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類以來(lái)，PGL 不再被歸類為惡性或良性，而是轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性。PGL 常見的轉(zhuǎn)移部位是局部淋巴結(jié)、骨、肝和肺[18]。沒有可靠的特征可以確定病變的轉(zhuǎn)移潛力，即使是非轉(zhuǎn)移性PGL 也可能通過壓迫或侵襲鄰近結(jié)構(gòu)而影響患者的發(fā)病率或病死率。值得注意的是，15%～35%的腎上腺外PGL 和10%的嗜鉻細(xì)胞瘤可能具有轉(zhuǎn)移潛能[19]。研究[20]顯示，轉(zhuǎn)移性疾病患者的5 年生存率約為50%。

PGL 的發(fā)生與致病基因突變有關(guān)，目前已知有20 多個(gè)易感基因，最常見的是琥珀酸脫氫酶（SDH）的突變，其中編碼SDH 亞單位D（SDHD）的突變最常見，編碼SDH 亞單位B（SDHB）的突變最具侵襲性[21-22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，SDHB 突變的患者發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。在腫瘤組織中行SDH 亞型基因的免疫組化染色可檢測(cè)是否有SDH亞型胚系突變，如SDHB 染色陰性的PGL 患者術(shù)后密切隨訪，每年至少?gòu)?fù)查1 次，有基因突變、轉(zhuǎn)移性PGL 患者應(yīng)3～6 個(gè)月隨訪1 次，對(duì)其直系親屬應(yīng)檢測(cè)基因和定期檢查[10,24]。研究[25]發(fā)現(xiàn)，端粒酶激活機(jī)制（人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子突變/超甲基化/拷貝數(shù)增加或染色體重排）的評(píng)估和轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子突變的篩查可以識(shí)別潛在的轉(zhuǎn)移性PGL，特別是在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的腫瘤中。在本病例報(bào)告中，患者無(wú)類似疾病家族史，未觀察到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但需要長(zhǎng)期隨訪。

PGP 相對(duì)罕見，且臨床表現(xiàn)及影像學(xué)缺乏特異性，需與膽囊息肉、腫塊型膽囊癌等鑒別。膽囊息肉小而多發(fā)，病變最大直徑＞1 cm。腫塊型膽囊癌也可表現(xiàn)為不均勻高強(qiáng)化軟組織腫塊，常伴有壞死，膽囊形態(tài)發(fā)生改變，膽囊壁增厚或受侵，但其強(qiáng)化程度明顯低于PGP[26]。常規(guī)超聲或內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)穿刺病理活檢可鑒別病變性質(zhì)，但要注意取材位置等因素可能影響穿刺結(jié)果的準(zhǔn)確性[27-28]。手術(shù)切除是大多數(shù)局部PGL 的首選治療方法，也是唯一可能治愈的治療方式[29]。對(duì)直徑＜6 cm、非侵襲性腫瘤可行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，直徑＞6 cm 或與周圍臟器、大血管粘連，具有高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤行開放式手術(shù)[30-31]。手術(shù)的目的是實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全切除而不破裂，必要時(shí)包括整塊切除鄰近的浸潤(rùn)器官。術(shù)后可加以化療、放射性核素治療及靶向治療等。本例患者腫瘤局限于黏膜下層，未侵及周圍組織，僅行腹腔鏡下膽囊切除，術(shù)后隨訪1 年，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，效果良好。

綜上，PGP 是一種比較罕見的腫瘤，絕大多數(shù)是單發(fā)、無(wú)功能的良性腫瘤，多在膽囊切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)。對(duì)于腹部增強(qiáng)CT 早期顯著和持續(xù)增強(qiáng)的病變需保持高度警惕。術(shù)后病理、免疫組化和致病基因的檢測(cè)對(duì)PGP 診斷和預(yù)后至關(guān)重要。手術(shù)切除是首選治療方法，結(jié)合本例患者，對(duì)局限于膽囊腔內(nèi)、未侵及漿膜層及周圍其他臟器組織的PGP，僅行膽囊切除即可獲得較滿意的效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：盧永帆負(fù)責(zé)病例資料分析及文章的撰寫；盧鐵成、魏杰負(fù)責(zé)病例資料收集，協(xié)助修稿；潘浩宇、尹亞剛負(fù)責(zé)整理文獻(xiàn)；王定新負(fù)責(zé)修改論文并參與最后定稿。