Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型并發(fā)急性膽囊炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉霽鋒，陳旭，張慶凱，張桂信，2，李世華，李爽，尚東，2

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普通外科，遼寧 大連 116000；2.大連醫(yī)科大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，遼寧 大連 116044；3. 大連市普蘭店區(qū)中心醫(yī)院 普通外科，遼寧 大連 116200）

方法：回顧性分析了大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科診治的1 例CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。。

結(jié)果：患者為55 歲男性，因“急性結(jié)石性膽囊炎，非結(jié)合性高膽紅素血癥”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)（PTGD）。為求進(jìn)一步手術(shù)治療于我院就診，通過多學(xué)科討論分析患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等方面資料，認(rèn)為可行手術(shù)，遂行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)（LC）。結(jié)合術(shù)后病理和基因檢測(cè)結(jié)果確診CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎。

結(jié)論：CNS Ⅱ型是一種極為罕見的遺傳病，臨床診斷較為困難。對(duì)于黃疸的患者在排除膽道梗阻等情況后，要警惕先天性黃疸的可能。PTGD 和LC 對(duì)CNS Ⅱ型患者膽紅素水平影響較小，對(duì)于有手術(shù)指征的CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)，以免重癥感染導(dǎo)致膽紅素水平進(jìn)一步升高。

Crigler-Najjar 綜合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS）于1952 年被首次提出，是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為百萬分之一[1]。CNS是由UGT1A1 基因的變異誘導(dǎo)不同程度的UGT1A1酶活性降低引起，其特征是非結(jié)合型高膽紅素血癥[2]。根據(jù)UGT1A1 酶殘余活性及其被苯巴比妥誘導(dǎo)的反應(yīng)分為Ⅰ型（活性完全缺失）、Ⅱ型（4%～10%殘余活性）和Ⅲ型（Gilbert 綜合征，20%～30%殘余活性）[3]。CNS 患者發(fā)生膽結(jié)石和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)率增加[4]，但國內(nèi)尚未有CNS 合并急性膽囊炎患者行手術(shù)治療相關(guān)報(bào)道，高膽紅素血癥對(duì)膽囊手術(shù)治療的影響尚不清楚。筆者現(xiàn)將大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科手術(shù)治療的1 例CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者的診治情況報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 男，55 歲。2023 年7 月14 日因“急性結(jié)石性膽囊炎，非結(jié)合性高膽紅素血癥”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。入院肝功能示：總膽紅素439.3 μmol/L、直接膽紅素10.7 μmol/L、間接膽紅素428.6 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶等未見異常。上腹部平掃CT 提示：膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎（圖1A）。于2023 年7 月15 日行經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGD），術(shù)后恢復(fù)可，復(fù)查肝功能示：總膽紅素381.9 μmol/L、直接膽紅素12.1 μmol/L、間接膽紅素369.8 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶等未見異常，順利出院。2023 年10 月7 日，患者為求手術(shù)治療來我院就診。入院查體：腹部無壓痛，皮膚、鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，肝脾未觸及。輔助檢查：總膽紅素396.8 μmol/L、直接膽紅素15.3 μmol/L、間接膽紅素381.5 μmol/L、轉(zhuǎn)氨酶等未見異常。肝病相關(guān)抗體、IgG4、Coombs 實(shí)驗(yàn)、酸化溶血實(shí)驗(yàn)、銅藍(lán)蛋白、結(jié)合珠蛋白等相關(guān)檢查未見明顯異常。上腹部平掃CT 提示：膽囊結(jié)石，膽囊置管術(shù)后改變（圖1B）。上腹部磁共振膽胰 管 成 像 （magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）提示：膽囊結(jié)石，肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張（圖1C）。追問病史，患者為近親結(jié)婚生育男性（圖1D）。消化科會(huì)診意見，考慮為先天性非溶血性高膽紅素血癥，需行基因檢測(cè)進(jìn)一步明確。于入院后第6 天行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）。術(shù)后第2 天復(fù)查肝功能示：總膽紅素455 μ mol/L、直接膽紅素13.4 μmol/L、間接膽紅素441.0 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶等未見異常。術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后第5 天復(fù)查肝功能示：總膽紅素439.2 μmol/L、直接膽紅素20.3 μmol/L、間接膽紅素418.5 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶等未見異常，術(shù)后病理示：慢性膽囊炎急性發(fā)作伴膽石癥（圖1E），患者近期總膽紅素波動(dòng)情況見圖1F。于10 月18 日順利出院。2023 年11 月10 日患者基因檢測(cè)報(bào)告提示UGT1A1 基因存在兩個(gè)突變：⑴ 第1 外顯子的核苷酸位置185 處用T 取代C（C.185C＞T），導(dǎo)致UGT1A1 酶的密碼子62 處的脯氨酸（Pro） 變?yōu)榱涟彼幔↙eu）（p.Pro62Leu）；⑵ 第4 外顯子的核苷酸位置1091 處用T 取代C（C.1091C＞T），導(dǎo)致UGT1A1 酶的密碼子364 處的脯氨酸（Pro）變?yōu)榱涟彼幔↙eu）（p.Pro364Leu）（圖2）。最終患者診斷為：膽囊結(jié)石伴膽囊炎，CNS Ⅱ型。

圖1 病例資料

圖2 UGT1A1變異測(cè)序峰圖

2 討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

CNS 是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是非結(jié)合型高膽紅素血癥[5]。根據(jù)UGT1A1酶殘余活性及其被苯巴比妥誘導(dǎo)的反應(yīng)可分為不同亞型。CNS Ⅰ型患者于新生兒期即出現(xiàn)嚴(yán)重和持續(xù)的非結(jié)合高膽紅素血癥，絕大部分于生后2 年內(nèi)死于膽紅素腦病[6-7]。CNS Ⅱ型患者由于保留了一些UGT1A1 酶活性，故此類疾病病程更為緩慢，預(yù)后更好，表現(xiàn)為因壓力、并發(fā)疾病、妊娠和藥物而加劇的持續(xù)性黃疸[8]。 Gilbert 綜合征（Gilbert syndrome，GS）表現(xiàn)為輕度無癥狀非結(jié)合高膽紅素血癥，通常不需要特殊治療[9]。結(jié)合該患者臨床表現(xiàn)，輔助檢查及基因測(cè)序結(jié)果，將其診斷為CNSⅡ型。CNS Ⅱ型常用苯巴比妥進(jìn)行治療，可增加肝臟中UGT1A1 基因的表達(dá)，并降低膽紅素水平[10]。然而，本例患者依從性欠佳，對(duì)持續(xù)性黃疸已耐受，未遵醫(yī)囑進(jìn)行系統(tǒng)治療，基因治療可能是其最終解決方案[11]。最新的一項(xiàng)臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)，采用基因治療載體治療的CNS 患者，膽紅素水平下降同時(shí)未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

迄今為止，已在編碼區(qū)和非編碼區(qū)檢測(cè)到130 多種UGT1A1 變體，就遺傳性非結(jié)合型高膽紅素血癥而言，UGT1A1 變異在不同種族人群之間存在顯著差異[13]。對(duì)于該患者我們通過基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在UGT1A1 基因中有兩個(gè)純合突變，分別為C.1091C＞T （p.Pro364Leu） 和C.185C＞T （p.Pro62Leu）。其中C.1091C＞T （p.Pro364Leu） 多與GS 有關(guān)，21 世紀(jì)初在亞洲患者中首次發(fā)現(xiàn)，多為雜合突變[14-16]。其純合突變的報(bào)道較少，僅有報(bào)道2 例非結(jié)合型高膽紅素血癥新生兒，p.Pro364Leu 純合突變，經(jīng)苯巴比妥治療后膽紅素水平逐漸降低并恢復(fù)正常[17]。有研究[18]表明p.Pro364Leu 純合突變患者UGT1A1 酶活性為野生型的35.6%，因此該位點(diǎn)單獨(dú)變異大多導(dǎo)致GS 而不足以導(dǎo)致CNS Ⅱ型。而C.185C＞T （p.Pro62Leu） 在HGMD 數(shù)據(jù)庫[19]和gnomAD 人群數(shù)據(jù)庫[20]中未見報(bào)道，筆者認(rèn)為此患者兩個(gè)變異之間可能存在疊加效應(yīng)，使UGT1A1 酶活性小于10%，從而導(dǎo)致CNS Ⅱ型，這可能是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的致病突變位點(diǎn)。

現(xiàn)有研究[21-24]表明，CNS 患者發(fā)生膽結(jié)石和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)率增加，并且由于有先天性黃疸，需與膽石癥造成的梗阻性黃疸進(jìn)行鑒別診斷，故早期診斷面臨挑戰(zhàn)。眾所周知，黃疸會(huì)影響肝細(xì)胞功能，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致全身并發(fā)癥和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的升高[25]。對(duì)于急性膽囊炎行LC 術(shù)前合并黃疸的患者，由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，而更多選擇保守治療，待膽紅素降至正常后，再行手術(shù)治療。但CNS 患者膽紅素?zé)o法恢復(fù)到正常，患者將反復(fù)遭受膽囊炎困擾。迄今為止，國內(nèi)尚未有CNS 合并急性膽囊炎患者行PTGD 及LC 相關(guān)報(bào)道。Chalasani 等[26]報(bào)道1 例CNS Ⅱ型合并膽囊結(jié)石在LC 術(shù)后首次發(fā)展為核黃疸，該患者自幼長(zhǎng)期口服苯巴比妥治療，在發(fā)展至核黃疸后予以白蛋白、苯巴比妥、光療、血漿置換等控制膽紅素，待神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸改善至正常后出院。CNS Ⅱ型患者很少出現(xiàn)核黃疸，該患者術(shù)后發(fā)展至核黃疸可能與其長(zhǎng)期禁食、腹內(nèi)血腫以及本身UGT1A1 酶活性較低有關(guān)。Bicak 等[27]報(bào)道1 例CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者在聯(lián)合脊髓麻醉和腹橫肌平面阻滯下行LC。Fernandes 等[23]報(bào)道1 例CNS Ⅱ型合并急性膽管炎患者在抗感染治療后急診行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影并擇期行LC。這2 例患者都未給予針對(duì)黃疸的特殊治療，術(shù)后順利出院未見明顯不適。現(xiàn)有證據(jù)表明，高膽紅素血癥對(duì)于膽道手術(shù)影響可能較小，術(shù)前避免長(zhǎng)期饑餓可能會(huì)減少膽紅素水平的升高，然而相關(guān)病例數(shù)量尚不足以說明問題，仍需進(jìn)一步研究。

本例患者于外院急性期行PTGD，術(shù)后膽紅素水平較前下降。此后于我院進(jìn)一步治療，經(jīng)多學(xué)科診療明確黃疸原因。盡管苯巴比妥、光療等治療方法能夠降低膽紅素水平，但上述治療通常都是終生的，長(zhǎng)期治療不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量有巨大影響，同時(shí)也帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[28-29]?？紤]到患者膽紅素水平短期內(nèi)甚至終生無法恢復(fù)正常，而長(zhǎng)期帶管將進(jìn)一步影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)結(jié)合國外既往相關(guān)病例，經(jīng)討論后對(duì)其行LC 治療。術(shù)后患者未見明顯不適，膽紅素水平較前略有升高，考慮可能是長(zhǎng)時(shí)間禁食或患者本身膽紅素水平波動(dòng)所致[30]。此為首次報(bào)道CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者行PTGD 和LC。筆者認(rèn)為多學(xué)科診療早期明確患者黃疸原因尤為重要，在除外膽道梗阻等情況后，要警惕先天性黃疸的可能。PTGD 和LC 對(duì)CNS Ⅱ型患者膽紅素水平影響較小，患者術(shù)后恢復(fù)良好，未見明顯并發(fā)癥，對(duì)于有手術(shù)指征的CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)，以免重癥感染導(dǎo)致膽紅素水平進(jìn)一步升高，加重肝功能和神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

本例CNS Ⅱ型患者具有罕見的C.1091C＞T （p.Pro364Leu）和C.185C＞T（p.Pro62Leu）雙純合突變，目前尚無報(bào)道，為進(jìn)一步了解CNS 發(fā)病機(jī)制提供了幫助。同時(shí)因合并急性膽囊炎，本著“急則治標(biāo)、緩則治本”的治則，對(duì)于該患者急性期行PTGD，二期行LC 治療，診療過程較為復(fù)雜，值得臨床醫(yī)生參考借鑒。外科醫(yī)生遇到先天性不明原因的黃疸，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，考慮到本病的可能性，必要時(shí)結(jié)合基因檢測(cè)加以驗(yàn)證。本研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎，手術(shù)治療安全有效，但需要今后大樣本報(bào)道。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉霽鋒負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；陳旭，李世華負(fù)責(zé)搜集病例資料；張慶凱、張桂信、尚東負(fù)責(zé)手術(shù)操作和修改論文；李爽、尚東負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。