載脂蛋白B與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性研究進(jìn)展*

鄭怡雯 綜述,黃 晶 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛激發(fā)新鮮血栓形成所導(dǎo)致的心臟急性缺血綜合征[1]。ACS臨床表現(xiàn)非常廣泛,包括由于持續(xù)缺血或嚴(yán)重二尖瓣反流等機(jī)械性并發(fā)癥導(dǎo)致的心搏驟停、電或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定伴心原性休克,到就診時(shí)已經(jīng)不再疼痛的患者,主要分為急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛[2]。目前,盡管在ACS的診斷和治療方面已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,但心血管疾病是全球?qū)е滤劳龅闹饕?而其中近一半的死亡原因是ACS[3]。

血脂異常是包括ACS在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的主要危險(xiǎn)因素,傳統(tǒng)降脂方案主要通過低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)評估ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后,在治療中使用他汀類藥物、PCSK9抑制劑等降低LDL-C,從而降低心血管事件的發(fā)生,但目前仍有LDL-C正常或低水平人群發(fā)生ASCVD[4],這提示需要去關(guān)注血脂異常中的另一部分內(nèi)容——載脂蛋白。載脂蛋白是一組與脂類結(jié)合形成脂蛋白的多種多功能蛋白質(zhì)[5]。大多數(shù)載脂蛋白在維持脂蛋白的完整性方面具有結(jié)構(gòu)性作用,但在某些情況下,它們也通過充當(dāng)脂蛋白受體的配體或通過調(diào)節(jié)各種血漿脂質(zhì)修飾酶的活性來影響脂蛋白代謝[5],從而參與冠狀A(yù)SCVD中。載脂蛋白B(ApoB)是除LDL-C外備受關(guān)注的評估血脂并參與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的指標(biāo)。本文就ApoB與ACS相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

1 ApoB結(jié)構(gòu)及ApoB顆粒的形成

ApoB主要有2種亞型:ApoB-48,ApoB-100。ApoB-48長度為2 143個(gè)氨基酸,大小為264×103,由ApoB mRNA編輯酶催化亞基1轉(zhuǎn)錄后編輯,插入提前終止密碼子,產(chǎn)生截短的ApoB蛋白,為ApoB-100長度的48%,主要在腸道中合成及表達(dá),是乳糜微粒的主要非交換性載脂蛋白[6]。ApoB-100長度為4 136個(gè)氨基酸,大小為550×103[7],在肝臟中合成和表達(dá)。目前研究較多及臨床上檢測的是由肝臟產(chǎn)生的與心血管風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)的ApoB-100(以下均表示為ApoB)。ApoB-100多肽由5個(gè)結(jié)構(gòu)域組成:βα1、β1、α2、β2和α3,其中α代表主要的α-螺旋結(jié)構(gòu),β代表主要的β-Sheet結(jié)構(gòu),β-Sheet結(jié)構(gòu)域是與脂核建立不可逆的強(qiáng)健的基礎(chǔ),脂蛋白被錨定在它們所附著的原始ApoB顆粒上[8]。N-末端序列微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)相互作用,通過與MTP的相互作用,將甘油三酯、磷脂和膽固醇酯等脂質(zhì)被添加到生長中的ApoB分子中,使其折疊在一個(gè)疏水核心,從而形成ApoB顆粒[8-9]。含有ApoB的脂蛋白是準(zhǔn)球形顆粒,每種都有一層磷脂圍繞其圓周排列,其中有少量膽固醇,單個(gè)ApoB-100分子通過其包圍脂蛋白顆粒,ApoB分子提供結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性,充當(dāng)脂蛋白受體配體,并溶解血漿中的中性脂質(zhì)[4],從而形成ApoB顆粒。

2 ApoB參與ACS發(fā)生的機(jī)制

ApoB是包括低密度脂蛋白、脂蛋白a和富含甘油三酯的脂蛋白的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件[10]。ApoB分子是LDL受體介導(dǎo)清除LDL-C的配體,LDL受體主要存在于肝臟細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞,介導(dǎo)ApoB顆粒在肝臟的攝取和代謝,及內(nèi)皮細(xì)胞捕獲ApoB顆粒,LDL受體功能受損、ApoB顆粒增加是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素之一。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí),ApoB分子與內(nèi)皮細(xì)胞上包括LDL受體、脂蛋白相關(guān)受體蛋白等受體結(jié)合后ApoB顆粒在動(dòng)脈壁中被捕獲,隨后其膽固醇含量釋放到巨噬細(xì)胞,是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生和進(jìn)展的必要步驟之一[6]。而致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)在ApoB脂蛋白顆粒內(nèi)循環(huán),以及ApoB顆粒在動(dòng)脈壁內(nèi)的捕獲是動(dòng)脈粥樣硬化的根本原因[7]。在血管壁對致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白進(jìn)行濃度依賴性攝取后,脂質(zhì)的氧化修飾產(chǎn)生多種促炎性氧化特異性表位-氧化磷脂(OxPL),攜帶OxPL的ApoB顆?？稍黾觿?dòng)脈粥樣硬化性[11],加之ApoB上的堿性氨基酸殘基簇與動(dòng)脈內(nèi)膜上的蛋白多糖結(jié)合,導(dǎo)致脂蛋白滯留[4]。捕獲的含ApoB的脂蛋白發(fā)生上述氧化、酶和化學(xué)修飾,激活內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞,趨化因子和黏附分子的表達(dá)觸發(fā)免疫細(xì)胞的級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致病變的成核,從而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[12]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中,巨噬細(xì)胞通過清道夫受體A、分化簇36和瘦素樣氧化低密度脂蛋白受體1等清道夫受體內(nèi)吞氧化LDL-C,促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[13],并通過內(nèi)皮損傷、炎癥因子等刺激進(jìn)一步發(fā)展形成不穩(wěn)定性斑塊,斑塊破裂進(jìn)一步導(dǎo)致ACS。

免疫反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化形成過程的重要部分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在高膽固醇血癥條件下,ApoB通過刺激ApoB特異性T細(xì)胞,轉(zhuǎn)化為具有炎癥細(xì)胞因子分泌的致病效應(yīng)Th1/Th17細(xì)胞,而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[14]。ROY等[15]使用受試者血液標(biāo)本進(jìn)行離體試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)人ApoB中的TLTAFGFASADLIEI、VEFVTNMGIIIPDFA、VGSKLIVAMSSWLQK、LIINWLQEALSSASL、LEVLNFDFQANAQLS和ILFSYFQDLVITLPF這幾個(gè)免疫優(yōu)勢表位可結(jié)合多個(gè)HLA(人類白細(xì)胞抗原)-Ⅱ等位基因,在大多數(shù)供者中引發(fā)強(qiáng)烈的CD4+T細(xì)胞活化和寡克隆增殖,針對這些主要ApoB抗原表位的促炎抗原經(jīng)歷的自身免疫反應(yīng)逐漸增強(qiáng),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。另外,DRON等[16]通過研究來自大型多種族前瞻性研究隊(duì)列的臨床和遺傳數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)ApoB基因的PTV(罕見蛋白截短型DNA變異)與LDL-C水平和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低相關(guān)。提示ApoB基因出現(xiàn)某些變異時(shí),該變異參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生或者增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 ApoB在ACS中的預(yù)測價(jià)值

膽固醇只能通過形成ApoB顆粒進(jìn)入動(dòng)脈壁,心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)由困于動(dòng)脈壁內(nèi)的ApoB顆粒的數(shù)量驅(qū)動(dòng),而心血管風(fēng)險(xiǎn)與血漿中ApoB顆粒的數(shù)量比與其中膽固醇的質(zhì)量更直接相關(guān)。因此,ApoB水平與LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平之間的差異不一致,ApoB比LDL-C或non-HDL-C更準(zhǔn)確地反映個(gè)體心血管風(fēng)險(xiǎn)的原因[7]。一項(xiàng)基于人群的英國生物樣本庫和2個(gè)國際臨床試驗(yàn)(FOURIER和IMPROVE-IT)的大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),ApoB是脂質(zhì)相關(guān)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的唯一獨(dú)立驅(qū)動(dòng)因素,并發(fā)現(xiàn)含ApoB的脂蛋白顆粒攜帶的脂類(膽固醇或甘油三酯)的量、含有ApoB的脂蛋白顆粒類型都不會(huì)帶來超過ApoB濃度的額外風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究表明,與非ACS人群相比,盡管他汀治療強(qiáng)度較高或耐受程度最高,但較高的ApoB濃度與MACE(主要心血管事件)風(fēng)險(xiǎn)增加呈線性關(guān)系[10]。一項(xiàng)總共納入來自哥本哈根一般人群研究的13 015例他汀類藥物治療患者的研究發(fā)現(xiàn),在他汀類藥物治療的患者中,升高的ApoB和non-HDL-C,而不是LDL-C與全因死亡和心肌梗死的殘余風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18]。以上眾多研究都提示ApoB在ACS患者的心血管事件發(fā)生的預(yù)測中可能優(yōu)于傳統(tǒng)LDL-C指標(biāo)。在多項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究中均證明,循環(huán)中含ApoB顆粒的總濃度與ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),無論其脂質(zhì)含量如何,因此提示任何降脂治療的臨床獲益應(yīng)與ApoB濃度的絕對減少呈正比[19-21]。

目前瑞典一項(xiàng)納入137 100例受試者,隨訪長達(dá)20年的大型隊(duì)列研究(AMORIS隊(duì)列研究)發(fā)現(xiàn),在較寬的年齡范圍內(nèi),反映致動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)脂質(zhì)之間平衡的ApoB/ApoA1比值是一個(gè)強(qiáng)有力的、分級的長期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物,并提出新的指南應(yīng)商定推薦意見和合適的截?cái)嘀?使ApoB、ApoA 1,特別是ApoB/ApoA1比值可作為定義心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物,也可作為降脂治療的靶點(diǎn)[22]。在臨床檢測中以0.80～1.10 g/L 為正常范圍,最新中國血脂管理指南中已經(jīng)將ApoB≥1.3 g/L作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素[23]。上述研究均表明了ApoB及ApoB/ApoA1均對ACS有較好的預(yù)測價(jià)值及預(yù)后評估價(jià)值,并逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用中。

4 最新治療進(jìn)展

傳統(tǒng)治療方案以他汀類藥物為主,同時(shí)由他汀類藥物聯(lián)合依折麥布降脂治療,以及近幾年開始使用PCSK9抑制劑加他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療,以降低LDL-C水平為目標(biāo),對LDL-C有顯著的降低效果,并能有效改善ACS患者的預(yù)后,減少心血管事件的發(fā)生[23]。由于LDL-C是屬于ApoB顆粒中的一類,故上述治療方案同時(shí)一定程度上降低了ApoB,并主要通過減少ApoB顆粒獲益。PSCK9通過促使LDL受體被降解來影響LDL-C的清除過程,增加了LDL-C的血漿水平[24]。包括Alirocumab、Evolocumab在內(nèi)的PCSK9抑制劑,通過干擾PCSK9與LDL受體結(jié)合,從而減少LDL受體降解,增加肝臟LDL-C的清除能力,從而增加ApoB顆粒清除,顯著降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13,25-26]。Inclisiran是一種siRNA,可以降解肝臟中的PCSK9 mRNA,抑制翻譯,從而消除循環(huán)中PCSK9的主要來源,通過降低該蛋白的組織和循環(huán)增加ApoB顆粒清除。最新研究表明,1年2次皮下注射Inclisiran具有良好的耐受性,可在4年內(nèi)持續(xù)有效地降低LDL膽固醇和PCSK9濃度[27],進(jìn)一步降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并且該藥物已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市。

近幾年不斷有研究從其他各個(gè)途徑進(jìn)行降脂治療,Evinacumab是一種與血管生成素相關(guān)基因3結(jié)合并具有藥理學(xué)抑制作用的單克隆抗體,主要通過增加循環(huán)中含ApoB的顆粒清除,增加IDL-ApoB和LDL-ApoB的分解代謝率,降低VLDL-ApoB的生成率,從而降低LDL-C[28]。研究發(fā)現(xiàn),多種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑可以通過增加低密度脂蛋白ApoB的分解代謝率來降低低密度脂蛋白ApoB顆粒,從而減少不良心血管事件的發(fā)生[29]。最新研發(fā)的CETP抑制劑obicetrap在第二階段試驗(yàn)中顯示出34%的ApoB降低和45%的LDL-C降低,聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀治療的患者ApoB濃度降低50%左右及更佳的LDL-C降低幅度[30],并于近期后續(xù)研究中表明聯(lián)合高強(qiáng)度他汀治療可達(dá)到更佳的降脂效果,并仍在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)[31]。除開上述藥物治療外,有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,ApoB自身反應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新的細(xì)胞靶點(diǎn)[14]。目前已經(jīng)有多個(gè)動(dòng)物研究以ApoB-100相關(guān)肽(P210、P18等)作為半抗原與包括納米顆粒在內(nèi)的不同載體分子結(jié)合,并與礦物質(zhì)鹽等佐劑結(jié)合作為疫苗激發(fā)免疫反應(yīng),以起到抗原特異性免疫調(diào)節(jié),達(dá)到減少動(dòng)脈粥樣硬化效果[32-35],從而降低ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但仍需進(jìn)一步更深入研究及相應(yīng)臨床研究進(jìn)一步評估此治療方法安全性及有效性。

5 小 結(jié)

目前雖然已有大量研究證明,ApoB對包括ACS在內(nèi)的ASCVD有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值,在某些人群中甚至比LDL-C更加準(zhǔn)確[18],但臨床應(yīng)用仍不多,更是缺乏以ApoB作為血脂調(diào)節(jié)指標(biāo)的臨床應(yīng)用?？紤]臨床醫(yī)生對LDL-C的治療靶點(diǎn)和閾值比較熟悉,但對如何應(yīng)用ApoB檢測結(jié)果普遍不熟悉。COLE等[36]提出將ApoB轉(zhuǎn)化為百分位數(shù)等效的LDL-C單位的方程:[LDL-C當(dāng)量=1.38(ApoB)-29](R2=0.999),可有助于更快速和廣泛地采用ApoB管理ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。最新血脂管理指南已將ApoB納入ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素[23],表明已經(jīng)逐漸開始正規(guī)應(yīng)用于臨床評估。但目前國內(nèi)對ApoB的認(rèn)知仍欠缺,因此還需要進(jìn)一步對ApoB在ACS中的作用進(jìn)行更加具有深度及廣度的研究,為預(yù)測ACS風(fēng)險(xiǎn)及評估相應(yīng)患者預(yù)后,為及時(shí)做出干預(yù)措施改善預(yù)后提供更多的策略。