琥珀酸美托洛爾聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液對(duì)冠心病心絞痛患者心率變異性、血液流變學(xué)的影響

王 婧，侯 遠(yuǎn)，朱祚云

（濟(jì)南市第四人民醫(yī)院，濟(jì)南 250031）

冠心病心絞痛是一種常見急性冠脈綜合征，控制不佳可誘發(fā)冠心病心絞痛發(fā)生的同時(shí)伴隨多種并發(fā)癥出現(xiàn)，嚴(yán)重會(huì)對(duì)患者造成致命的傷害[1-2]。故對(duì)該疾病類患者予以積極有效的方法治療，能夠顯著抑制病情進(jìn)一步的發(fā)展顯得尤為重要[3]。目前臨床主要是采用藥物保守方案進(jìn)行治療[4]。銀杏達(dá)莫注射液組成部分主要為銀杏黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和雙嘧達(dá)莫，具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管、抑制血小板聚集的功效，可對(duì)冠心病心絞痛有預(yù)防和治療作用[5]。琥珀酸美托洛爾是一種β受體阻斷劑，具有抑制心肌收縮力、減慢心率、降壓等作用。常用于治療冠心病心絞痛患者[6]?；诖耍狙芯繉⑼ㄟ^(guò)琥珀酸美托洛爾、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合進(jìn)行治療，觀察探討聯(lián)合用藥方案對(duì)此類患者心率變異性和血液流變學(xué)的改善效果，為臨床提供安全有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濟(jì)南市第四人民醫(yī)院2019年7月—2021年7月收治的冠心病心絞痛患者80例，隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組（38例）和觀察組（42例）。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《冠心病心絞痛主要證型的辯證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]；意識(shí)正常，中途未退出；對(duì)本次研究使用的藥物無(wú)過(guò)敏癥狀者；患者臨床病例資料齊全者；簽署知情同意書。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重出血傾向者；存在嚴(yán)重的精神疾病者；治療中病情加重需更改治療方案者；患有嚴(yán)重晚期疾??；重度心律失常未得到控制者；入組前1個(gè)月使用過(guò)該治療手段進(jìn)行治療者；妊娠或哺乳期婦女；存在長(zhǎng)期的酗酒史者。2組的性別、年齡、病程、合并癥（高脂血癥、高血壓、糖尿?。┑纫话阗Y料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)[（2019）倫審第（42）號(hào)（2319）]。

1.2 治療方法

80例冠心病心絞痛患者入院后在進(jìn)行本研究相關(guān)藥物治療前，對(duì)入組患者進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)治療，2組按照冠心病心絞痛預(yù)防治療方法給予阿托伐他汀鈣、硝酸酯類、阿司匹林。對(duì)照組在接受基礎(chǔ)治療的同時(shí)加用琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZenecaAB，批準(zhǔn)文號(hào) H20140777），初始每次23.75 mg，服藥1周后遞增至每次47.50 mg，之后逐漸增加至每次95 mg，均為每日1次，早晨服用。觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予銀杏達(dá)莫注射液（山西普德藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H14023515）治療，銀杏達(dá)莫注射液20 mL加入葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次。2組均以3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、6 min步行檢測(cè) 觀察記錄2組的心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、6 min步行試驗(yàn)結(jié)果。其中6 min步行試驗(yàn)檢測(cè)方法如下：劃出一段長(zhǎng)50 m的直線距離，兩端各置一椅作為標(biāo)志。讓患者在其間往返走動(dòng)，6 min后試驗(yàn)結(jié)束，記錄患者的步行距離。

1.3.2 炎癥因子檢測(cè) 分別于治療前當(dāng)天，治療結(jié)束后次日，清晨7點(diǎn)，采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下，靜脈血5 mL，分別置于離心管中。使用我院離心機(jī)（生產(chǎn)廠家：濟(jì)南鑫宇鑫醫(yī)療設(shè)備有限公司；型號(hào)：TG-21WC），以3 000 r·min-1的離心速度，離心半徑為6 cm，進(jìn)行20 min離心處理，分離血清和血漿，置于-20℃下保存，為后續(xù)試驗(yàn)檢測(cè)做準(zhǔn)備。采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)2組治療前和治療后血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor, TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）的影響。具體操作為：先將低溫保存血清樣本取出使用，放置于37 ℃常溫環(huán)境內(nèi)，取出板條放置于室溫條件下，將試驗(yàn)所需顯色液、酶復(fù)合物等相關(guān)試劑稀釋，將顯色液充分搖勻，預(yù)溫至37 ℃。在凹孔內(nèi)加入標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)本稀釋液、加入底物工作液、顯色底物溶液等，均進(jìn)行充分反應(yīng)，洗滌，加入下一溶液，出現(xiàn)顏色變化后，加入終止液，觀察并記錄結(jié)果。

1.3.3 24 h動(dòng)態(tài)血壓、心率變異性檢測(cè) 治療前后24 h分別采用動(dòng)態(tài)血壓儀檢測(cè)24 h收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、24 h 舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）、白晝（5:00～21:00）收縮壓和舒張壓（d-SBP、d-DBP）、夜間（21:00～5:00）收縮壓和舒張壓（nSBP、nDBP）。治療前與治療后24 h采用美國(guó)BMSHolterC3000全息12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖連續(xù)檢測(cè)患者24 h心電信號(hào)，計(jì)算24 h內(nèi)全部竇性阻力比（Resistance Ratio，RR）全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard diviation of NN intervals, SDNN）、相鄰正常心動(dòng)周期差值的均方根（root mean square of successive differences,RMSSD）、pin平均正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard diviation of the average R-R intervals, SDANN）、PNN50。

1.3.4 血液流變學(xué)檢測(cè) 對(duì)比2組治療前治療后血液流變學(xué)指標(biāo)，采用血液黏度計(jì)（北京卡爾斯科技有限公司，型號(hào)：YDA-IV）檢測(cè)患者血液流變學(xué)，比較2組治療前和治療后、纖維蛋白原、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度的差值。

1.3.5 臨床顯效癥狀檢測(cè) 觀察治療前治療后患者的臨床癥狀。1）顯效：同等勞力程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間，炎癥因子減輕、24 h動(dòng)態(tài)血壓水平降低。中醫(yī)證候下降70%。2）有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕，血液流變學(xué)、炎癥反應(yīng)癥狀有效減輕、HRV、24h動(dòng)態(tài)血壓、血液流變學(xué)得到抑制。中醫(yī)證候下降30%～70%。3）無(wú)效：冠心病心絞痛患者癥狀無(wú)明顯改善或加劇，癥狀與治療前基本相同。中醫(yī)證候下降30%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察2組冠心病心絞痛患者在用藥后可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并對(duì)其不良反應(yīng)癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)記錄。其中包括：腹痛、頭痛、頭暈、惡心等不良反應(yīng)，

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間比較

見表1。

表1 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間比較（±s ）

表1 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間比較（±s ）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間心絞痛發(fā)作次數(shù)/（次/周）心絞痛持續(xù)時(shí)間/min6 min步行測(cè)試距離/m觀察組42治療前5.34±0.565.88±0.43319.63±24.82治療后1.06±0.25#△1.24±0.27#△398.47±29.73#△對(duì)照組38治療前5.29±0.475.93±0.52316.34±23.56治療后2.83±0.31△2.71±0.48△367.49±25.83△

2.2 2組治療前后血清TNF-α、ICAM-1、CRP水平比較

見表2。

表2 2組治療前后血清TNF-α、ICAM-1、CRP水平比較（±s ）

表2 2組治療前后血清TNF-α、ICAM-1、CRP水平比較（±s ）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間TNF-α/（pmol·L-1）ICAM-1/（ng·L-1）CRP/（mg·L-1）觀察組42治療前30.8±4.4112.4±22.422.8±3.2治療后22.2±3.4#△ 89.4±15.5#△13.4±2.2#△對(duì)照組38治療前30.1±4.2115.7±0.4323.6±3.5治療后29.5±3.9△110.0±27.9△22.0±4.1△

2.3 2組治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓水平比較

見表3。

表3 2組治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓水平比較（±s ） mm Hg

表3 2組治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓水平比較（±s ） mm Hg

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間24 h SBPdSBPnSBP24 h DBPdDBPnDBP觀察組42治療前147.31±5.55155.32±6.89148.93±6.64106.52±4.85112.34±3.47102.35±3.49治療后124.65±3.47#△128.49±4.37#△121.21±3.34#△ 84.42±2.37#△ 83.45±2.92#△ 80.14±2.64#△對(duì)照組38治療前146.84±5.79154.45±6.63147.99±4.01105.42±4.93112.59±3.55102.89±3.33治療后130.43±4.14△133.96±4.25△127.89±3.59△ 90.73±2.59△ 89.13±2.94△ 85.92±2.71△

2.4 2組治療前后心率變異性（heart rate variabiliby,HRV）相關(guān)指標(biāo)比較

見表4。

表4 2組治療前后HRV相關(guān)指標(biāo)比較（±s ）

表4 2組治療前后HRV相關(guān)指標(biāo)比較（±s ）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間SDNN/msRMSSD/msSDANN/msRNN50/%觀察組42治療前 91.15±9.8932.45±6.53 82.15±6.9710.42±3.51治療后114.14±8.59#△45.45±6.21#△110.43±7.59#△16.59±4.11#△對(duì)照組38治療前 90.06±10.1234.42±6.65 82.54±7.6710.68±3.49治療后105.45±9.12△40.42±6.07△102.43±6.97△13.04±4.09△

2.5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

見表5。

表5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s ）

表5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s ）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間纖維蛋白原/（g·L-1）血漿黏度/mPas全血低切黏度/mPas全血高切黏度/mPas觀察組42治療前4.40±0.161.53±0.208.22±6.975.61±0.59治療后2.79±0.13#△1.10±0.18#△5.12±0.33#△4.41±0.39#△對(duì)照組38治療前4.36±0.131.51±0.188.14±1.175.58±0.60治療后3.49±0.14△1.38±0.22△7.38±0.47△5.11±0.35△

2.6 2組臨床顯效情況比較

見表6。

表6 2組臨床顯效情況比較 例

2.7 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)琥珀酸美托洛爾與銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合治療后，其TNF-α、ICAM-1、CRP水平顯著降低，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，持續(xù)時(shí)間較短。根據(jù)研究顯示，琥珀酸美托洛爾作為治療冠心病的常見藥物，可改善心臟能量需求[8]。銀杏達(dá)莫注射液可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血供及舒張，降低病損性細(xì)胞凋亡速度。以此改善心肌缺血保證細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的完整性[9-10]。本次研究顯示對(duì)早期的炎癥因子患者使用聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療可快速減輕癥狀及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血漿纖維水平，達(dá)到抗炎目的。

本研究結(jié)果顯示，2組采用琥珀酸美托洛爾和銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合治療后，24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均低于治療前。治療后2組心率變異性相關(guān)指標(biāo)SDNN、RMSSD、SDANN、RNN50均升高。依照相關(guān)研究[11-12]證明，琥珀酸美托洛爾是β受體阻滯劑典型的一種，可以降低血壓、減慢心率、減少心肌耗氧量，改善交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間的失平衡，致室顫閾值降低。可明顯改善HRV且不良反應(yīng)少而輕微。銀杏達(dá)莫注射液在對(duì)冠心病心絞痛進(jìn)行治療的過(guò)程中，能對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行擴(kuò)張，以此對(duì)所出現(xiàn)的心肌缺血情況進(jìn)行改善，并對(duì)心肌局部耗氧量進(jìn)行降低[15]。此外，本研究結(jié)果表明，采用琥珀酸美托洛爾聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液可改善冠心病心絞痛患者的心率變異性，提高療效，更好的控制冠心病心絞痛患者血壓水平，維持血壓穩(wěn)定，減輕患者心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間并改善其臨床癥狀。

血液流變學(xué)是冠心病心絞痛血液黏稠度升高，血液黏稠度增加，因血液循環(huán)阻力的增大，使血液流量減少使心肌缺血缺氧，造成血流緩慢[14]。研究表明，冠心病心絞痛患者血液流變學(xué)異常主要表現(xiàn)為纖維蛋白、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度升高，容易導(dǎo)致外周循環(huán)阻力升高，血流速度減慢，微循環(huán)灌流下降，造成缺血缺氧，易誘發(fā)冠心病心絞痛。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)琥珀酸美托洛爾、銀杏達(dá)莫注射液治療后纖維蛋白、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度均降低。相關(guān)研究[15]表明，銀杏達(dá)莫注射液在治療冠心病心絞痛過(guò)程中，可以降低血液黏稠度，具有抑制血小板功能，是血小板活化因子的拮抗劑，有明顯的活血化瘀，改善微循環(huán)的作用。琥珀酸美托洛爾可改善心力衰竭患者心功能。于此，本研究表明，治療前2組間血液流變學(xué)無(wú)差異，經(jīng)聯(lián)合治療后可改善動(dòng)脈順應(yīng)性，增加靜脈張力，抑制血小板的高聚集性，改善血液流變學(xué)，提高治療效果，且安全性高。

綜上所述，經(jīng)琥珀酸美托洛爾、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合治療后，冠心病心絞痛患者得到顯著改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少、持續(xù)時(shí)間較短，炎癥因子減輕，心率變異性，血液流變學(xué)得到緩解?？陕?lián)合使用作為治療冠心病心絞痛的安全有效的藥物。但本次研究未對(duì)其作用機(jī)制深入探究，結(jié)果具有一定的局限性。