血清中補(bǔ)體因子B、TLR4對妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期風(fēng)險的預(yù)測價值

陳曉雯 段怡

糖尿病是全球范圍內(nèi)的一種常見慢性代謝性疾病,其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加趨勢[1]。妊娠期糖尿病是指孕婦在妊娠期間出現(xiàn)的葡萄糖耐量受損或明顯高血糖水平的一種特殊類型糖尿病,由于孕期的代謝紊亂可能會導(dǎo)致一系列并發(fā)癥,嚴(yán)重影響母嬰健康[2]。子癇前期是一種在妊娠期間常見的高血壓疾病,其特征是孕后20周左右出現(xiàn)高血壓,并伴有蛋白尿及其他器官功能異常,如果不及時處理,子癇前期可能會進(jìn)展為子癇,使孕婦出現(xiàn)抽搐、昏迷等嚴(yán)重癥狀,嚴(yán)重時甚至?xí)＜澳笅肷黐3]。而近年來大量研究發(fā)現(xiàn),妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險相較于正常孕婦會增加,這可能與妊娠期糖尿病患者代謝紊亂引起的高血壓、血管內(nèi)皮功能異常以及炎癥反應(yīng)等因素有關(guān),因此,對于妊娠期糖尿病患者,及時進(jìn)行風(fēng)險評估并采取相應(yīng)的預(yù)防措施非常重要[4]。補(bǔ)體因子B是補(bǔ)體系統(tǒng)中重要的組分,參與了免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)過程,研究表明,血清中補(bǔ)體因子B的水平在妊娠期糖尿病患者中明顯升高,與子癇前期的風(fēng)險密切相關(guān),補(bǔ)體因子B的增加可能會引起炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的異常激活,從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[5]。而Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)是一種重要的炎癥感受器,廣泛存在于免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞上,研究發(fā)現(xiàn),在妊娠期糖尿病患者中,TLR4的表達(dá)也顯著增加,TLR4的異常激活會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),并導(dǎo)致孕婦發(fā)生子癇前期[6]。由此可見,補(bǔ)體因子B、TLR4可能成為預(yù)測妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的一個重要標(biāo)志物。因此,本研究旨在探討血清中補(bǔ)體因子B和TLR4的水平與妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的關(guān)系,并評估其作為預(yù)測標(biāo)志物的價值,以期為妊娠期糖尿病患者的管理和預(yù)防提供新的思路和方法。

對象與方法

1.研究對象:2022年5月至2023年5月,從就診本院的妊娠期糖尿病患者中選取100例作為研究組,年齡為22～39歲,孕周為22～37周;另選同期就診的100例健康妊娠患者作為對照組,年齡為21～38歲,孕周為21～36周;研究組兩組患者年齡、孕周等一般資料無明顯差異,具有可比性。見表1。

表1 研究組及對照組臨床資料對比

納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)本院確診為妊娠期糖尿病且單胎妊娠的患者;年齡>18歲女性;簽署同意書的患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。合并惡性腫瘤的患者;已知有糖尿病病史或在妊娠前被診斷為糖尿病的患者;在任何妊娠時期出現(xiàn)重度高血糖癥狀(如多尿、多渴、體重下降明顯)的患者;合并內(nèi)分泌紊亂的患者;合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官損傷的患者;合并遺傳性疾病、子宮發(fā)育異常等疾病的患者;合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病的患者。

2.判定標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法:妊娠期糖尿病判定標(biāo)準(zhǔn)[7]為空腹血糖大于或等于92 mg/dL(5.1 mmol/L)但小于126 mg/dL(7.0 mmol/L);1 h口服75克葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)后血糖大于或等于180 mg/dL(10.0 mmol/L)但小于200 mg/dL(11.1 mmol/L),或2 h血糖大于或等于153 mg/dL(8.5 mmol/L)但小于200 mg/dL(11.1 mmol/L),符合其中一條即為妊娠期糖尿病。

(1)子癇前期判定標(biāo)準(zhǔn)[8]:24 h尿蛋白定量大于等于300 mg或是尿蛋白/肌酐比例大于等于0.3,且收縮壓大于等于140 mmHg和/或舒張壓大于等于90 mmHg,至少在兩次測量間隔4 h內(nèi)檢測到即為子癇前期。按照有無子癇前期將研究組分為無子癇前期組68例,有子癇前期組32例。

(2)子癇前期程度評價[8]:①輕度:收縮壓為140～159 mmHg,舒張壓為90～99 mmHg,尿蛋白量300～999 mg/24 h,無明顯臨床癥狀;②中度:收縮壓為160～179 mmHg,舒張壓為100～109 mmHg,尿蛋白量1～2 g/24 h,出現(xiàn)部分臨床癥狀,如頭暈等;③重度:收縮壓≥180 mmHg,舒張壓≥110 mmHg,尿蛋白量≥2 g/24 h,出現(xiàn)頭痛、視覺障礙、腹痛等嚴(yán)重臨床癥狀。按照不同程度將研究組中合并子癇前期的患者分為輕度組12例,中度組11例,重度組9例。

(3)血清指標(biāo)檢測:清晨空腹采集患者靜脈血5 mL,靜置30 min后,在4℃、3 000 r/min的條件下離心10 min,取上清液,用酶聯(lián)免疫吸附測定法(試劑盒購自上海雅酶生物醫(yī)藥科技有限公司)檢測補(bǔ)體因子B水平,用Accuri C6型流式細(xì)胞儀(上海實(shí)維實(shí)驗儀器技術(shù)有限公司)檢測TLR4水平。

3. 統(tǒng)計學(xué)處理:采用GraphPad Prism8.0進(jìn)行統(tǒng)計分析,組間比較采用t檢驗,描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;臨床計量資料符合正態(tài)分布及方差齊性,各組比較采用單因素方差分析,二元Logistic回歸分析評估發(fā)生妊娠期糖尿病-子癇前期的風(fēng)險因素,繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析預(yù)測價值,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.對照組及研究組血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平比較:與對照組相比,研究組血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平明顯升高,組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

表2 各組中血清補(bǔ)體因子B、TLR4水平比較(M±SD)

2. 有無子癇前期患者血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平比較:與無子癇前期組相比,有子癇前期組血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平明顯升高,組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見表3。

表3 研究組有無子癇前期患者血清補(bǔ)體因子B、TLR4水平比較(M±SD)

3. 不同程度子癇前期患者血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平比較:與輕度組相比,中度組、重度血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平明顯升高,且重度組明顯高于中度組,組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,見表4。

表4 有子癇前期組不同程度子癇前期患者血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平比較(M±SD)

4.二元Logistic回歸分析:二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清中補(bǔ)體因子B、TLR4均為妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險因素,見表5。

表5 二元Logistic回歸分析

5. ROC分析:血清補(bǔ)體因子B檢測的AUC為0.736,血清TLR4為0.697,聯(lián)合為0.845,見表6,圖1。

圖1 ROC曲線

表6 ROC分析

討論

妊娠期糖尿病是一種在懷孕期間發(fā)生的糖尿病,是孕期婦女常見病癥。全球范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)顯示,大約有15%至20%的孕婦患有妊娠期糖尿病[9]。子癇前期同樣是一種在全球范圍內(nèi)是相對常見的妊娠并發(fā)癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù),全球每年有約200萬孕婦患上子癇前期[10]。無論是妊娠期糖尿病還是子癇前期都不僅會對孕婦本身的健康產(chǎn)生負(fù)面影響,還可能導(dǎo)致胎兒和新生兒的并發(fā)癥,從而對母嬰的健康及生命造成嚴(yán)重威脅[11]。且近年來研究發(fā)現(xiàn),妊娠期糖尿病會增加患子癇前期的風(fēng)險,如果不及時處理,可能加重母嬰不良結(jié)局,因此,早期風(fēng)險評估和積極干預(yù)管理至關(guān)重要,可降低子癇前期及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,保護(hù)母嬰的健康[12]。然而,目前關(guān)于補(bǔ)體因子B、TLR4在妊娠期糖尿病患者中預(yù)測子癇前期風(fēng)險的研究還比較有限,故本文存在一定創(chuàng)新性,所以本文就血清中補(bǔ)體因子B、TLR4對妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期風(fēng)險的預(yù)測價值進(jìn)行研究探討,為臨床應(yīng)用血清標(biāo)志物診斷提供思路及理論依據(jù),為妊娠期糖尿病患者子癇前期的預(yù)測和干預(yù)提供新的理論基礎(chǔ)和臨床參考。

研究表明,妊娠期糖尿病患者的胰島素抵抗和炎癥因子增加可能會導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常,進(jìn)而引起血管收縮和高血壓;此外,妊娠期糖尿病患者體內(nèi)的激素和脂質(zhì)代謝紊亂也可能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,從而加劇子癇前期的風(fēng)險[13]。補(bǔ)體是一組蛋白質(zhì),在免疫炎癥反應(yīng)中起著重要的作用,補(bǔ)體因子B是補(bǔ)體系統(tǒng)中的一種成分,是通過酶切反應(yīng)激活補(bǔ)體的重要因子之一,對免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)和抗微生物防御起到關(guān)鍵作用[14]。有研究顯示,補(bǔ)體因子B的活化可能通過多個途徑參與妊娠期糖尿病和子癇前期的發(fā)生,首先,補(bǔ)體因子B的活化可以引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能異常,從而導(dǎo)致妊娠期糖尿病的發(fā)生;其次,補(bǔ)體因子B的活化還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血小板活化,進(jìn)而促進(jìn)高血壓和子癇前期的發(fā)展[15]。TLR4是一種由人類TLR4基因編碼的蛋白質(zhì),可通過其胞外結(jié)構(gòu)域識別脂多糖并啟動信號級聯(lián),從而激活免疫炎癥反應(yīng),TLR4的激活對于宿主抵御細(xì)菌感染至關(guān)重要,但過度或延長的TLR4信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷[16]。有研究結(jié)果表明,TLR4可能參與了妊娠期糖尿病和子癇前期的發(fā)生過程,TLR4的激活可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡,并影響胰島素敏感性和胰島素分泌,此外,TLR4的活化還可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管收縮,從而導(dǎo)致高血壓[17]。由此可見,補(bǔ)體因子B、TLR4可能在妊娠期糖尿病和子癇前期的發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,進(jìn)一步的研究可以更好地理解補(bǔ)體系統(tǒng)在這些妊娠并發(fā)癥中的作用機(jī)制,為預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)。本文結(jié)果顯示,與對照組相比,研究組血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平明顯升高;與無子癇前期組相比,有子癇前期組血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平明顯升高;與輕度組相比,中度組、重度血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平明顯升高,且重度組明顯高于中度組。呂靖等[18]研究顯示,補(bǔ)體C水平3在子癇前期患者中顯著升高,對子癇前期有較高的診斷價值;王玲[19]研究發(fā)現(xiàn),血清TLR4水平在子癇前期患者中顯著升高,可能參與了子癇前期的發(fā)病過程。本研究與上述報道類似,表明了妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期的患者血清補(bǔ)體因子B、TLR4水平升高,且說明血清中補(bǔ)體因子B、TLR4水平與妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期密切相關(guān)。分析原因可能是:(1)免疫系統(tǒng)異常。妊娠期糖尿病和子癇前期都與免疫系統(tǒng)的異?；罨嘘P(guān),補(bǔ)體因子B和TLR4是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,它們的異?；罨赡軐?dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng),從而增加了妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期的風(fēng)險;(2)炎癥反應(yīng)。妊娠期糖尿病和子癇前期都與慢性炎癥反應(yīng)的增加有關(guān),補(bǔ)體因子B和TLR4的異?；罨梢源龠M(jìn)炎癥因子的釋放,引起炎癥反應(yīng)的增強(qiáng),在妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期的過程中發(fā)揮重要的作用;(3)組織損傷。妊娠期糖尿病和子癇前期都與胎盤組織的異常損傷有關(guān),補(bǔ)體因子B和TLR4的異?；罨梢詫?dǎo)致胎盤組織的炎癥、纖維化和血管損傷,進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期的風(fēng)險增加;(4)內(nèi)分泌失衡。妊娠期糖尿病和子癇前期都與內(nèi)分泌系統(tǒng)的失衡有關(guān),補(bǔ)體因子B和TLR4的異?；罨梢愿蓴_胰島素信號通路和激素的平衡,從而導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝異常,增加妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期的風(fēng)險。

國內(nèi)外研究表明,血清中的補(bǔ)體因子B和TLR4在妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期患者中明顯增高,與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[20-21]。由此可見,血清補(bǔ)體因子B、TLR4水平可能成為預(yù)測妊娠期糖尿病發(fā)生子癇前期的有效指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清中補(bǔ)體因子B、TLR4均為妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險因素;血清補(bǔ)體因子B檢測的AUC為0.736,血清TLR4為0.697,聯(lián)合為0.845。李柯瑾等[22]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體因子B在妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期患者中水平顯著升高,是妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的危險因素,具有預(yù)測價值,這與本文結(jié)果類似。這說明補(bǔ)體因子B、TLR4對妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期具有預(yù)測價值。分析原因可能是,補(bǔ)體因子B和TLR4參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的功能,其水平的升高與免疫系統(tǒng)的異常激活、炎癥過程的參與以及糖尿病相關(guān)的代謝異常密切相關(guān)。然而,需要進(jìn)一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn),并確定其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價值。

綜上所述,血清中補(bǔ)體因子B、TLR4是妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險因素,對妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期具有預(yù)測價值。但本文研究仍然存在一定局限性,比如本次研究對其他指標(biāo)沒有進(jìn)行探討等,在以后的實(shí)驗中會逐步完善研究,以期為臨床診斷提供更全面的診療依據(jù)。