基于真實世界數(shù)據(jù)的“半夏牡蠣湯”辨體質(zhì)加減輔助治療淋巴瘤79 例近遠期療效研究

代興斌 孔德麗 王鑫研 周 強 付佳玉 周居立 徐祖瓊 龐 潔 馬邦云姜鵬君 孫雪梅 王志清

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇南京 210023；3.江南大學附屬醫(yī)院，江蘇無錫 214122）

淋巴瘤是起源于淋巴系統(tǒng)的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，雖然治療手段越來越多，但仍屬于不能治愈的疾病，且并發(fā)癥多，預(yù)后差，屬于疑難重癥。鄧鐵濤、朱良春、張琪、周仲瑛、路志正、顏德馨等國醫(yī)大師一致認為，診治疑難重病時，應(yīng)學會把握深層次的核心病機，重視辨病論治，提高臨床療效[1]。筆者臨床發(fā)現(xiàn)，部分初診淋巴瘤的患者除淺表淋巴結(jié)腫大以外，缺乏對辨證有明確或充分意義的四診資料，因此開展辨證論治缺乏可操作性，考慮此時應(yīng)采取辨病治療的方法。雖然中醫(yī)對淋巴瘤的診治積累了很多經(jīng)驗，但由于從事該病診療的中醫(yī)臨床醫(yī)師基數(shù)大、分布廣，同時中醫(yī)臨床一貫強調(diào)辨證論治，導(dǎo)致缺乏系統(tǒng)的流行病學證據(jù)和診治規(guī)范性，目前仍未形成系統(tǒng)的理論體系，缺少應(yīng)用廣泛、療效確切的專方專藥。

證素和證素辨證是近代中醫(yī)學的新體系和研究熱點，證素是根據(jù)證候而辨識的病變本質(zhì)[2]，從辨別疾病的本質(zhì)出發(fā)，證素辨證可以更好地揭示辨證的普遍規(guī)律，有利于中醫(yī)辨證研究的規(guī)范和統(tǒng)一[3]。為嘗試解決上述問題，課題組首先采用證素分析的方法對淋巴瘤的臨床文獻進行分析，統(tǒng)計淋巴瘤的病位、病性等證素，然后提煉淋巴瘤的核心病機，由中醫(yī)專家組據(jù)此制定基本方藥，于臨證時根據(jù)患者體質(zhì)類型進行加減用藥，最后通過真實世界的臨床研究觀察該方輔助治療淋巴瘤的有效性，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報道如下。

1 證素研究

1.1 文獻來源 中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)建庫至2018年3月收錄的期刊論文。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索方法 以主題“淋巴瘤”和主題“中醫(yī)”或“證”進行檢索，由課題組2人獨立完成文獻檢索。

1.2.2 納入標準 研究主題明確涉及淋巴瘤的辨證治療、證候研究、專方（法）或基本方（法）治療、中西醫(yī)結(jié)合治療的文獻；描述淋巴瘤臨床具體辨證分型的文獻；針對綜述性文獻，根據(jù)參考文獻查找原始數(shù)據(jù)，按照原始文獻進行納入，如不能查及原始文獻，則按照綜述的描述進行納入。

1.2.3 排除標準 辨證分型不規(guī)范或不明確的文獻；文獻形式不同，但內(nèi)容相同或同一內(nèi)容從不同角度發(fā)表的重復(fù)性文獻，按1篇計算。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，由2人分別獨立進行數(shù)據(jù)輸入，經(jīng)2次檢驗，再由另外2人分別進行校正，保證2份數(shù)據(jù)資料的一致性。對文獻中的病理因素、病位、病性等進行頻次統(tǒng)計分析。

1.3 研究結(jié)果 共檢索到519篇文獻，經(jīng)逐篇下載、閱讀篩選，最終篩選出合格文獻26篇，共報道290例淋巴瘤患者，從患者證型中提取病位、病性證素。證素統(tǒng)計結(jié)果表明：290例淋巴瘤患者統(tǒng)計得到病位證素287頻次，病位分布于脾、腎、肝、肺、胃、心，各臟腑頻次及頻率分布見表1；290例淋巴瘤患者病性證素總頻次為481次，其中邪實證素為343次，正虛證素為138次，具體分布見表2。

表1 290 例淋巴瘤患者中醫(yī)病位證素分布情況

表2 290 例淋巴瘤患者中醫(yī)病性證素分布情況

2 臨床研究

2.1 臨床資料

2.1.1 一般資料 納入研究者均為2018年6月至2022年12月南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、江南大學附屬醫(yī)院收治的彌漫大B細胞淋巴瘤、高級別濾泡性淋巴瘤初診患者，所有患者均擬行免疫化療，根據(jù)患者意愿，愿意同時接受中藥治療者入治療組，僅接受化療者入對照組，最終納入分析的治療組有79例，對照組有74例。2組患者性別、年齡、病理類型、分期、國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分、體力活動狀態(tài)（PS）評級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表3。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過（2021NL-KS033）。

表3 治療組與對照組患者一般資料比較

2.1.2 診斷標準 根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于淋巴瘤的診斷和分類標準[4]。

2.1.3 納入標準 符合淋巴瘤診斷標準并經(jīng)病理學檢查確診為彌漫大B細胞淋巴瘤、高級別濾泡性淋巴瘤；除淋巴結(jié)腫大以外，無其他典型癥狀、體征（包括B癥狀），難以進行辨證分型；年齡16～75歲；入組時均為初診；PS評級在0~3級，預(yù)計生存期在3個月以上；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

2.1.4 排除標準 原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者；合并其他惡性腫瘤者；同時接受放射治療者；對本研究治療藥物過敏者；有嚴重心功能或肝腎功能損害者；精神病患者；3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；1個月內(nèi)接受過重大手術(shù)且經(jīng)研究者判斷不適合參加本試驗者；治療依從性較差者。

2.2 治療方法

2.2.1 對照組 根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、臟器功能等采用R-CHOP方案或R-miniCHOP方案進行免疫化療。R-CHOP方案：利妥昔單抗600 mg靜滴，d0；環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜滴，d1；表柔比星60 mg/m2靜滴，d1；長春地辛4 mg靜滴，d1；地塞米松10 mg，靜滴d1-5。R-miniCHOP方案：利妥昔單抗600 mg靜滴，d0；環(huán)磷酰胺350 mg/m2靜滴，d1；表柔比星30 mg/m2靜滴，d1；長春地辛2 mg靜滴，d1；地塞米松10 mg靜滴，d1-5。在利妥昔單抗使用前予甲強龍注射液40 mg靜推、異丙嗪注射液25 mg肌肉注射預(yù)防輸注相關(guān)反應(yīng)?；煏r給予常規(guī)止吐、護胃、保肝、保護胃黏膜、堿化、水化等支持治療；乙型肝炎病毒表面抗原或e抗原陽性的患者口服恩替卡韋（0.5 mg/d）預(yù)防乙肝病毒激活；骨髓抑制期給予重組人粒細胞刺激因子、輸血、抗感染等最佳支持。

2.2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上同時加用中藥湯劑半夏牡蠣湯并根據(jù)體質(zhì)化裁。半夏牡蠣湯由淋巴瘤中醫(yī)專家組（2名主任中醫(yī)師，3名副主任中醫(yī)師）根據(jù)上述文獻研究的病位、病性證素結(jié)果協(xié)商確定。半夏牡蠣湯藥物組成：法半夏15 g，生牡蠣15 g，醋三棱10 g，醋莪術(shù)10 g，山慈菇10 g，半枝蓮10 g，白僵蠶10 g，土鱉蟲5 g，云茯苓10 g，炙甘草5 g。參照2009年3月26日中華中醫(yī)藥學會發(fā)布的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[5]標準對患者的體質(zhì)進行辨識，并對中藥處方做相應(yīng)化裁：氣虛質(zhì)加炙黃芪15 g、生白術(shù)10 g；血虛質(zhì)加熟地黃10 g、全當歸10 g；陰虛質(zhì)加天花粉10 g、北玄參10 g；陽虛質(zhì)加肉桂5 g、鹽杜仲10 g；濕熱質(zhì)加淡黃芩10 g、虎杖10 g；氣郁質(zhì)加春柴胡10 g、廣郁金10 g；特稟質(zhì)加防風10 g；平和質(zhì)不進行加味。中藥湯劑水煎，每日1劑，分早晚餐后1 h溫服。

化療周期為21 d，如骨髓抑制或感染持續(xù)時間較長，適當推遲下一療程治療。所有患者均以完成1個化療周期為1個療程，均規(guī)律完成3～4個周期化療，治療組患者同期連續(xù)服用中藥湯劑。

2.3 觀察指標

2.3.1 近期臨床療效 2組患者均于規(guī)律完成3～4個周期化療后評價療效，近期臨床療效評價標準參照Cheson2014淋巴瘤療效評估標準[6]。完全緩解（CR）：淋巴結(jié)腫大以及肝、脾、骨髓等所有病灶證據(jù)均消失；部分緩解（PR）：淋巴結(jié)縮小，6個最大病灶或淋巴結(jié)腫塊最長徑和與之垂直的最長徑乘積之和（SPD）縮小≥50%，所有病灶SPD縮小≥50%，如果治療前沒有新病灶，沒有其他淋巴結(jié)增大，肝脾沒有增大，陽性不做判斷；穩(wěn)定（SD）：達不到CR或PR，治療前氟-18標記的葡萄糖攝取（FDG）高親和性或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）陽性，治療后原病灶仍為PET陽性，CT或PET顯示沒有新病灶；進展（PD）：任何新增加的病灶，出現(xiàn)最大徑＞1.5 cm新病灶，病灶SPD增大≥50%或病灶直徑增大≥50%或多個病灶SPD增大≥50%?？傆行剩?）=[（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

2.3.2 化療不良反應(yīng) 按美國國立癌癥研究所（NCI）發(fā)布的“抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標準”[7]統(tǒng)計2組患者化療期間出現(xiàn)的3～4級不良反應(yīng)，并做組間比較。

2.3.3 生存分析 治療后2組患者均每3個月隨訪1次，隨訪截止日期為2023年5月31日。比較2組患者平均生存時間，做生存率曲線并進行組間統(tǒng)計學比較。隨訪截止日期前確認死亡的患者生存時間定義為從治療開始到發(fā)生死亡的時間；隨訪時失聯(lián)的患者生存時間定義為從治療開始到末次隨訪時的時間；隨訪截止時未死亡的患者生存時間定義為從治療開始到隨訪截止時的時間。

2.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用例數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料采用均值±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用曼-惠特尼秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。生存曲線使用Kaplan-Meier繪制，應(yīng)用Log-Rank檢驗分析組間差異。

2.5 結(jié)果

2.5.1 2組患者近期療效比較 2組完成3～4個周期化療后，治療組總有效率為86.08%，明顯高于對照組的72.97%（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者近期臨床療效比較

2.5.2 2組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者化療期間3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況見表5。治療組惡心嘔吐、便秘、口腔潰瘍發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

表5 治療組與對照組患者3～4級化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.5.3 2組患者生存情況分析 截至最終隨訪時間，治療組死亡21例，對照組死亡24例，治療組的平均生存時間為50.535個月，對照組的平均生存時間為26.482個月，組間比較χ2=1.168，P=0.284。2組患者生存曲線見圖1，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 治療組與對照組患者生存曲線

3 討論

目前中醫(yī)對淋巴瘤的演變規(guī)律、臨床核心病機尚未形成明確共識，不僅為辨病治療造成困擾，而且有礙相關(guān)中醫(yī)藥理論的發(fā)展。證素辨證能提高辨證的準確性、規(guī)范性和可重復(fù)性，從而提高臨床診療水平[8]。自從2004年朱文鋒教授提出創(chuàng)立證素辨證體系以來[9]，證素研究被應(yīng)用于各科疾病的診療研究，但目前主要集中于對疾病證素挖掘和分析的理論研究階段，尚缺乏以證素研究結(jié)果為導(dǎo)向的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。有學者通過梳理文獻，針對目前中醫(yī)證候診斷規(guī)范研制的現(xiàn)狀進行分析認為，在文獻分析、臨床調(diào)查、專家問卷的基礎(chǔ)上形成的證候診斷標準，需要在臨床實踐中進行驗證，才能最終建立符合臨床實際的證候診斷標準，也是進行中醫(yī)證候規(guī)范化研制的可行之路[10]。臨床驗證是判斷建立的標準是否有臨床應(yīng)用價值的關(guān)鍵，是推廣應(yīng)用的前提[11]。

為了探索淋巴瘤的辨病治療之路，本研究首先運用證素分析的方法，對淋巴瘤相關(guān)的現(xiàn)代臨床文獻進行分析，揭示了淋巴瘤病位證素及病性證素的分布規(guī)律。結(jié)果顯示，最常見的病位證素是脾、腎、肝，最常見的病性證素是痰濕、血瘀、毒邪、氣虛、陰虛和血虛，這一研究結(jié)果與林波的臨床調(diào)查結(jié)果基本一致[12]。

為驗證淋巴瘤證素研究的價值，并探索淋巴瘤的專病專方，課題組基于證素研究結(jié)果進行組方用藥，并進一步于初診淋巴瘤患者的臨床辨病治療中評價其療效。初診淋巴瘤患者多僅僅表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大或局部占位，包括正虛在內(nèi)的其他證候不明顯，出現(xiàn)無證/癥可辨或有證/癥難辨的情況。證素分析顯示，痰濕、瘀血、毒邪為淋巴瘤患者主要的病理因素，是淋巴瘤疾病過程中所形成的病理產(chǎn)物，滯留體內(nèi)而不去，又可成為新的致病因素，作用于機體，引起各種新的病理變化，導(dǎo)致疾病纏綿難愈，而這些病理產(chǎn)物的形成主要責之于腎失氣化、脾失健運、肝失疏泄等臟腑功能異常。因此，燥濕化痰、活血化瘀、解毒散結(jié)在淋巴瘤的中醫(yī)治療中至關(guān)重要，而補腎、健脾、疏肝是杜絕疾病的根本。課題組根據(jù)證素分析結(jié)果，結(jié)合自身長期臨床經(jīng)驗，同時借鑒消瘰丸、小金丹等經(jīng)典方劑精小而專一的組方特點，擬方半夏牡蠣湯，用于淋巴瘤的辨病治療。方中法半夏、生牡蠣為君，辛開散結(jié)，咸以軟堅，為治痰核之主藥。其中半夏入脾、胃經(jīng)，《藥性論》云其能“消痰涎，開胃，健脾……氣虛而有痰氣加而用之”[13]；牡蠣，味咸，性平，化痰軟堅，善“消疝瘕積塊，癭疾結(jié)核”[14]，且入足少陰腎經(jīng)，《海藥本草》謂其“主男子遺精，虛勞乏損，補腎正氣……能補養(yǎng)，安神……久服輕身”[15]。山慈菇（古籍文獻中也稱山茨菰），味甘、微辛，性涼，可解毒散結(jié)消腫，兼具化痰之功，《本草新編》言“此物玉樞丹中為君，可治怪病。大約怪病多起于痰，山茨菰正消痰之圣藥，治痰，而怪病自可除也?；蛞缮酱妮苑窍抵?，乃散毒之藥也。不知毒之未成者為痰，而痰之已結(jié)者為毒，是痰與毒，正未可二視之也”[16]。半枝蓮，味辛，性平，《泉州本草》謂其善“清熱解毒、祛風、散血行氣、利水通絡(luò)、破瘀止痛”[17]，目前廣泛用于癥瘕痞塊、瘰疬癭瘤。醋莪術(shù)、醋三棱相須為用，前者為肝經(jīng)氣分藥，后者為肝經(jīng)血分藥，既為化瘀血之要藥，善開至堅之結(jié)，又開胃健脾，使脾胃強壯，自能運化藥力，以達病所。上四味為臣藥，與君藥協(xié)同，能治一切凝結(jié)停滯有形之堅積，瘰疬自易消散也。佐以白僵蠶、土鱉蟲，化痰逐瘀，入里入絡(luò)，松透病根；又佐以云茯苓健脾滲濕，健脾以杜生痰之源，滲濕以助化痰之力，且恐脾胃弱者，久服有礙，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》告誡后人：“蓋積聚癥癖，必由元氣不足，不能運化流行致之。欲其消也，必借脾胃氣旺，能漸漸消磨開散，以收平復(fù)之功。如只一味專用克削，則脾胃之氣愈弱，后天之氣益虧，將見故者不去，新者復(fù)至矣。戒之哉！”[18]炙甘草調(diào)和諸藥為使，使全方合力祛邪，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》又言：“老癖癥瘕積聚結(jié)塊，未有不由血瘀、氣結(jié)、食停所致，苦能泄而辛能散，甘能和而入脾，血屬陰而有形，此所以能治一切凝結(jié)停滯有形之堅積也?！盵18]全方具備化痰散結(jié)、祛瘀解毒功效，著眼于痰、瘀、毒三端，切中痰核本質(zhì)，與國醫(yī)大師朱良春治療淋巴瘤的理念不謀而合[19]。

體質(zhì)是先天和后天長期共同作用下形成的身體內(nèi)環(huán)境，體質(zhì)的“偏態(tài)”會增加患同質(zhì)疾病的傾向，即中醫(yī)所言之“質(zhì)化”“從化”理論[20]。正虛邪實是公認的淋巴瘤病機總特征，正虛被認為是淋巴瘤發(fā)病的始發(fā)因素，但正虛的內(nèi)涵比較豐富、廣泛。同時文獻分析寒凝、火熱、風燥、血燥也是少數(shù)淋巴瘤的病理因素，雖然初診淋巴瘤患者無證/癥可辨或有證/癥難辨，但我們推測疾病進展到一定程度必定表現(xiàn)出典型的四診證候，而體質(zhì)可能是重要影響因素。因此我們在臨床實踐中以半夏牡蠣湯為基本方聯(lián)合辨體質(zhì)化裁。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用上述中醫(yī)治療方案治療初診淋巴瘤可以提高近期臨床總有效率，顯著降低化療相關(guān)消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時顯示出延長患者平均生存時間的趨勢，但得出有統(tǒng)計學差異的數(shù)據(jù)可能尚需要延長隨訪時間或增加樣本量。

隨著各種先進檢測手段的應(yīng)用，越來越多的淋巴瘤在未出現(xiàn)癥狀或體征時已被確診，臨床經(jīng)常遇到無證/癥可辨或有證/癥難辨的情況，“辨證論治”的局限性逐漸顯現(xiàn)，尤其是缺乏病種特異性與針對性而降低治療的可操作性，也不能滿足現(xiàn)代醫(yī)學療效評價體系的要求[21]。證素辨證是對其他原有各種辨證方法的高度概括和總結(jié)，有利于對臨床進行規(guī)范和統(tǒng)一[3]，但缺乏臨床驗證。本研究首先采用證素分析方法對淋巴瘤的相關(guān)文獻進行分析，總結(jié)出淋巴瘤的病位、病性證素，據(jù)此擬定了半夏牡蠣湯，并結(jié)合患者體質(zhì)進行加減，最后通過真實世界的臨床對照研究驗證了該辨病治療方案的確切有效性和安全性。該研究的設(shè)計思路是對中醫(yī)辨病治療思路的初步實踐，首次通過臨床實踐證實了證素辨證的實用性和科學性，為淋巴瘤特異性治法和方藥研究提供了有益探索。但本研究納入的文獻數(shù)量過少，且未對不同病理類型的淋巴瘤進行分類，臨床觀察病例數(shù)量也有限。后續(xù)將納入大規(guī)模真實世界的淋巴瘤患者證素數(shù)據(jù)，并進一步完善半夏牡蠣湯組方，推廣其臨床應(yīng)用，以豐富淋巴瘤的臨床辨治體系。